何柏堅(jiān),鄺蘇慧,翟鋒,梁樹立

結(jié)節(jié)性硬化癥(tuberous sclerosis complex, TSC)是一種累及多器官的常染色體顯性遺傳神經(jīng)皮膚綜合征。其致病基因是TSC-1 和TSC-2 ,TSC-1基因位于9q34 染色體,編碼錯(cuò)構(gòu)瘤蛋白;TSC-2 基因位于 16p13.3,編碼結(jié)節(jié)蛋白。全世界TSC的患病率約為1/13520～1/6760[1],我國TSC患者約有140 000人。TSC患者腦部的主要病變包括室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤(subepend-ymal giant-cell astrocytoma, SEGA)、室管膜下鈣化灶及皮質(zhì)結(jié)節(jié)。TSC的神經(jīng)系統(tǒng)臨床表現(xiàn)主要包括癇性發(fā)作、精神異常及智力低下等,癇性發(fā)作多屬于耐藥性的[2-3]。頻繁的癲癇發(fā)作使患者的生活質(zhì)量降低,認(rèn)知功能顯著減退[4-5]。TSC-1/TSC-2 基因異常引起 TSC-1/TSC-2復(fù)合體功能缺失,使其對哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)去抑制[6]。鑒于mTOR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的功能眾多,TSC患者癲癇發(fā)病的機(jī)制目前仍不明確。

2021年國際TSC共識小組提出的TSC診斷標(biāo)準(zhǔn)包括11項(xiàng)主要指標(biāo)和6項(xiàng)次要指標(biāo)[7](表1)。TSC確診至少需要2項(xiàng)主要指標(biāo)或1項(xiàng)主要指標(biāo)+2項(xiàng)次要指標(biāo);懷疑診斷需1項(xiàng)主要指標(biāo)或2項(xiàng)次要指標(biāo);致病性TSC基因突變(已報(bào)道致病突變或證實(shí)影響TSC-1/TSC-2復(fù)合體功能的突變)可作為獨(dú)立診斷標(biāo)準(zhǔn)。TSC相關(guān)癲癇的藥物治療以氨己烯酸應(yīng)用最廣,特別是作為嬰兒痙攣癥患兒的首選。根據(jù)mTOR抑制劑的作用機(jī)制,依維莫斯可用于TSC相關(guān)癲癇和SEGA的治療[8]。在患者正規(guī)服用兩種或兩種以上合理且能耐受的抗癲癇發(fā)作藥物后仍無法控制發(fā)作時(shí),可以行術(shù)前評估及手術(shù)治療。

1 手術(shù)治療TSC相關(guān)癲癇的歷史和適應(yīng)證

1958年國際上首次報(bào)道了手術(shù)治療TSC相關(guān)癲癇[9]?；颊呓邮芰擞覀?cè)尾狀核的鈣化結(jié)節(jié)毀損治療,術(shù)后2年無癲癇發(fā)作。Maccagnani等[10]和Gastaut[11]等報(bào)道了另外2例均接受了室管膜下鈣化結(jié)節(jié)切除的患者,第1例患者發(fā)作終止,第2例患者發(fā)作無改善。隨著對TSC相關(guān)癲癇致癇結(jié)節(jié)的逐漸認(rèn)識及各種檢查手段的完善,越來越多的癲癇中心開展了TSC相關(guān)癲癇的外科手術(shù)。

2018年歐洲專家小組推薦TSC癲癇手術(shù)共識[12]:2種抗癲癇發(fā)作藥物治療失敗應(yīng)盡早行術(shù)前評估;多灶及雙側(cè)病變可以進(jìn)行術(shù)前評估及手術(shù)治療;結(jié)節(jié)擴(kuò)大切除可能會有更好的療效;早期手術(shù)可明顯提高術(shù)后無發(fā)作率;TSC相關(guān)癲癇的手術(shù)治療目前仍未廣泛開展。2019年中國抗癲癇協(xié)會發(fā)表了《TSC相關(guān)癲癇外科治療中國專家共識》,優(yōu)先考慮手術(shù)的TSC相關(guān)癲癇包括耐藥性TSC均為癲癇外科手術(shù)適應(yīng)證,對于起病年齡晚(超過1歲)、無嬰兒痙攣病史、智商≥70分、病程短(<10年)、頭皮腦電圖(electroencephalography, EEG)提示單側(cè)或1～2個(gè)癲癇灶、合并SEGA需要手術(shù)者、合并巨大且明確鈣化的皮層結(jié)節(jié)者及EEG/MRI結(jié)果一致者應(yīng)優(yōu)先考慮切除性手術(shù)。TSC相關(guān)癲癇患者多數(shù)發(fā)作頻繁、起病早,并表現(xiàn)為發(fā)育性癲癇性腦病,嚴(yán)重影響兒童的腦發(fā)育,因此耐藥性癲癇患者應(yīng)盡早進(jìn)行術(shù)前評估及手術(shù)治療,減少不可逆的腦損害。對于大型SEGA或巨大且明確鈣化的皮層結(jié)節(jié)者,同時(shí)有腦積水、占位效應(yīng)或反復(fù)癲癇發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn),應(yīng)考慮盡早手術(shù)切除[6,13-14]。

表1 TSC診斷標(biāo)準(zhǔn)中的指標(biāo)

2 TSC相關(guān)癲癇外科治療的術(shù)前評估

2.1 無創(chuàng)評估

2.1.1 核磁共振(magnetic resonance imaging, MRI)

過去30年MRI的應(yīng)用大大促進(jìn)了癲癇手術(shù)的發(fā)展,目前的術(shù)前評估中均應(yīng)行MRI檢查[15],但在MRI上區(qū)分致癇與非致癇結(jié)節(jié)仍較困難。有研究提出了“顯著結(jié)節(jié)”的概念,定義為“體積顯著大于其它結(jié)節(jié)、有鈣化或囊變且邊界清楚的結(jié)節(jié)”[16-17]。MRI可見到結(jié)節(jié)周邊特異性的皮質(zhì)增厚和腦回異常,被認(rèn)為比典型結(jié)節(jié)征象可更敏感和特異地定位致癇區(qū)[18]。Sun等[19]的研究報(bào)道了13例應(yīng)用7T-MRI檢查的TSC患者,可以更好地評估結(jié)節(jié)的邊界和結(jié)節(jié)周圍的細(xì)微病變,但并未發(fā)現(xiàn)致癇與非致癇結(jié)節(jié)的顯著影像學(xué)差異。

2.1.2 頭皮EEG

EEG與MRI的一致性是TSC相關(guān)癲癇術(shù)后無發(fā)作的主要影響因素[20]。TSC相關(guān)癲癇局灶性發(fā)作的發(fā)作期EEG為局灶的棘波和多棘波起始,繼而是全面不規(guī)則的一過性慢波以及背景突然和彌漫的去同步化。Ochi等[21]的研究對23例TSC相關(guān)癲癇患者進(jìn)行了EEG分析,發(fā)現(xiàn)22例快速眼動期的發(fā)作間期EEG可以定側(cè)癲癇灶;15例發(fā)作期EEG可以定側(cè)癲癇灶,其中14例發(fā)作期EEG與快速眼動期的發(fā)作間期EEG定側(cè)吻合,遠(yuǎn)高于其它時(shí)間發(fā)作間期EEG及發(fā)作癥狀學(xué);13例行手術(shù)治療(100%為快速眼動期EEG定位側(cè)),其中9例術(shù)后無發(fā)作。Liu等[16]的研究報(bào)道了364例TSC相關(guān)癲癇手術(shù)患者,發(fā)作間期EEG局灶性放電7例、半球放電37例、多灶放電114例、全面性放電141例;發(fā)作期局灶性放電126例、半球放電48例、多灶放電143例、全面性放電47例。發(fā)作間期與發(fā)作期放電定位明顯不同。發(fā)作間期的EEG更多表現(xiàn)為全面性和多灶性,而發(fā)作期EEG的定位作用更明顯。

2.1.3 源定位檢查

無論是腦磁圖(magnetoencephalography,MEG)還是高分辨率腦電圖(high-resolution EEG, HR-EEG),電磁源成像已被應(yīng)用于TSC相關(guān)癲癇患者的術(shù)前評估[22]。在Arya等[23]研究的37例患者中,有20例行MEG檢查,其中13例MEG偶極子與腦電發(fā)作區(qū)一致。Kargiotis等[24]的研究報(bào)道了6例手術(shù)患者發(fā)作間期的HR-EEG結(jié)果,其中4例定位準(zhǔn)確的患者獲得了更好的預(yù)后(Engel Ⅰ級)。Amano等的研究[25]報(bào)道了1例9歲TSC患兒,發(fā)作期HR-EEG幫助定位了癲癇灶,最后行右額結(jié)節(jié)切除(同時(shí)切除了SEGA),術(shù)后隨訪7年無發(fā)作。

2.1.4 正電子發(fā)射斷層掃描(positron emission tomography, PET)

PET聯(lián)合MRI已成為癲癇灶定位的重要手段,特別是在局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良(FCD)[26]、TSC、顳葉癲癇及影像學(xué)陰性癲癇患者的癲癇灶定位中發(fā)揮了重要作用。[18F]-FDG-PET通常會發(fā)現(xiàn)TSC相關(guān)癲癇的多個(gè)低代謝區(qū)域?qū)?yīng)多個(gè)結(jié)節(jié)或結(jié)節(jié)簇,一部分最初無法手術(shù)的患者在使用PET/MRI聯(lián)合定位癲癇灶后可行局灶性切除。目前認(rèn)為雖然多結(jié)節(jié)對應(yīng)多發(fā)低代謝區(qū),但致癇結(jié)節(jié)低代謝區(qū)的范圍比結(jié)節(jié)范圍要大,而非致癇結(jié)節(jié)低代謝區(qū)的范圍與結(jié)節(jié)大小無明顯差別[27]。1998年有研究報(bào)道了第1例使用[11C]α-甲基-色氨酸(AMT-PET)進(jìn)行檢測的TSC病例,隨后比較了TSC患者的[18F]-FDG-PET和AMT-PET并得出結(jié)論,與[18F]-FDG-PET代謝低相比,兒童AMT定位的局部皮質(zhì)區(qū)域?qū)χ掳B區(qū)而言敏感性較低,但特異性更高。近年有研究通過AMT-PET評估m(xù)icroRNAs在這些結(jié)節(jié)相關(guān)癲癇發(fā)生中的作用,選取了5個(gè)microRNAs (miR-142-3p、142-5p、223-3p、200b-3p及32-5p),與非起始/AMT-冷結(jié)節(jié)組及起始/AMT-冷結(jié)節(jié)組比較,起始/AMT-熱結(jié)節(jié)組的microRNA顯著上調(diào)表達(dá)與AMT-PET攝取最顯著相關(guān)[28]。

2.2 有創(chuàng)評估

局灶性起源TSC相關(guān)癲癇患者在無創(chuàng)檢查后仍無法精確定位致癇結(jié)節(jié)時(shí),需進(jìn)行顱內(nèi)電極植入,通過監(jiān)測顱內(nèi)皮層或者應(yīng)用立體腦電圖(stereo-electroencephalography, SEEG)來制定手術(shù)方案。顱內(nèi)電極植入分為開顱及立體定向電極植入。早期開顱主要應(yīng)用條狀及柵狀電極進(jìn)行監(jiān)測,近年應(yīng)用SEEG監(jiān)測的報(bào)道逐漸增加[29]。SEEG植入的創(chuàng)傷小,尤其對島葉、額底及扣帶回等深部及中線部位病變更有優(yōu)勢[30],加上機(jī)器人的輔助,越來越多的中心把SEEG作為首選。通過SEEG既可明確致癇結(jié)節(jié)及其傳導(dǎo)通路,也可進(jìn)一步探索結(jié)節(jié)周邊皮層是否為癲癇灶。電極植入的目的不是提高癲癇無發(fā)作率,而是幫助一些不能直接依靠無創(chuàng)檢查定位的患者定位致癇結(jié)節(jié),進(jìn)而實(shí)施手術(shù)治療。

隨著SEEG的成熟,更多的指標(biāo)被用來評估癲癇灶。有研究表明,顱內(nèi)記錄的高頻振蕩(high frequency oscillation, HFO)可能是致癇區(qū)特定的生物標(biāo)志物[31]。Okanishi等[13]的研究回顧分析了10例TSC相關(guān)癲癇患者顱內(nèi)監(jiān)測發(fā)作間期HFO的發(fā)生率,分析了發(fā)作間期HFO的切除率(切除的發(fā)作間期HFO通道數(shù)/發(fā)作間期HFO通道總數(shù))、漣波(ripples)或快速漣波(fast ripples, FR)及癲癇發(fā)作的關(guān)系等。Wang等[32]的研究通過隨診17例經(jīng)過SEEG電極植入的TSC相關(guān)癲癇患者發(fā)現(xiàn),完全切除致癇結(jié)節(jié)和完全切除高FR發(fā)生率結(jié)節(jié)/觸點(diǎn)與術(shù)后無發(fā)作關(guān)系密切。Yu 等[33]的研究報(bào)道了11例完成SEEG檢查及切除性手術(shù)的TSC相關(guān)癲癇患者,探索了皮層-皮層間誘發(fā)電位(cortico-cortical evoked potentials, CCEP)與致癇結(jié)節(jié)之間的關(guān)系,證明致癇結(jié)節(jié)與其它結(jié)節(jié)及結(jié)節(jié)周邊皮層有廣泛的聯(lián)系,提示利用CCEP網(wǎng)絡(luò)可以幫助定位致癇結(jié)節(jié)。

3 TSC相關(guān)癲癇的手術(shù)方式與療效

TSC相關(guān)癲癇的手術(shù)方式主要包括切除性手術(shù)、神經(jīng)調(diào)控手術(shù)、立體定向熱凝毀損術(shù)及激光間質(zhì)熱凝術(shù)等,其中切除性手術(shù)是最有效的治療方法。

3.1 切除性手術(shù)

TSC雖然是一種全身多器官受累的遺傳性疾病,且顱內(nèi)有多發(fā)皮質(zhì)結(jié)節(jié),但TSC相關(guān)癲癇可以進(jìn)行切除性手術(shù)已成為共識[6,20,34]。手術(shù)的目的是治療TSC相關(guān)癲癇,并不是TSC疾病本身,而TSC相關(guān)癲癇是影響患者生活質(zhì)量和生命安全的最重要原因之一[4,35]。常用的切除性方法有單純致癇結(jié)節(jié)切除、結(jié)節(jié)擴(kuò)大切除、多致癇結(jié)節(jié)切除、單腦葉切除及多腦葉切除等。手術(shù)的原則是在保護(hù)功能和安全的前提下,盡可能切除全部致癇結(jié)節(jié)。致癇結(jié)節(jié)與癲癇發(fā)作密切相關(guān),但對于是皮層結(jié)節(jié)本身引起癲癇發(fā)作還是聯(lián)合結(jié)節(jié)周圍異常皮質(zhì)引起癲癇發(fā)作還存在不同的認(rèn)識,因此應(yīng)單純切除結(jié)節(jié)還是同時(shí)切除周邊一定區(qū)域的皮層還有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

Liu等[16]的研究回顧性分析了中國多中心364例經(jīng)過切除性手術(shù)治療的TSC相關(guān)癲癇患者,隨診時(shí)間分別在1、4年和10年及以上,無發(fā)作率分別為71%、60%及51%,其中術(shù)后4年無發(fā)作的相關(guān)因素為存在顯著結(jié)節(jié)和致癇結(jié)節(jié)全切除,而術(shù)后10年無發(fā)作的唯一影響因素為存在顯著結(jié)節(jié)。Qi等[36]的研究回顧分析了81例經(jīng)切除性手術(shù)治療的TSC相關(guān)癲癇患者,隨診時(shí)間最長達(dá)10年以上,癲癇無發(fā)作率為59.3%。致癇結(jié)節(jié)完整切除是影響術(shù)后療效的最主要因素,其它相關(guān)因素包括:發(fā)病年齡、間期放電區(qū)域及是否為顳葉癲癇灶切除。Vannicola等[37]的研究報(bào)道了意大利7個(gè)中心35例經(jīng)切除性手術(shù)的TSC相關(guān)癲癇患者,在最后1次隨訪中(隨訪時(shí)間1～21年,平均7.5年),癲癇無發(fā)作率為51%;與近10年內(nèi)接受手術(shù)的患者術(shù)后Engel Ⅰ級發(fā)生率(65.4%)比較,隨訪時(shí)間更長的患者(≥10年)術(shù)后Engel Ⅰ級的比例更低(11.1%);術(shù)后癲癇發(fā)作不能完全緩解的因素包括:≥5個(gè)皮層結(jié)節(jié)、室管膜下結(jié)節(jié)、1歲前發(fā)病及發(fā)作間期EEG多灶放電等?？傮w而言目前對于術(shù)后無發(fā)作的影響因素,各組隊(duì)列研究結(jié)果并不一致。

另外,切除性手術(shù)的方法也存在差異,主要是相關(guān)研究顯示關(guān)于致癇結(jié)節(jié)與致癇灶之間的關(guān)系存在不同的認(rèn)識。如果致癇結(jié)節(jié)是內(nèi)起源,則切除致癇結(jié)節(jié)是最好的選擇;如起源于致癇結(jié)節(jié)及臨近皮質(zhì),則擴(kuò)大的致癇結(jié)節(jié)切除更為合理[30,38]。Liu等[16]的研究發(fā)現(xiàn)致癇結(jié)節(jié)擴(kuò)大切除及腦葉切除后患者的癲癇控制效果優(yōu)于致癇結(jié)節(jié)切除,而致癇結(jié)節(jié)擴(kuò)大切除術(shù)后患者的神經(jīng)心理及智商等功能的改善優(yōu)于致癇結(jié)節(jié)切除和腦葉切除,顯示致癇結(jié)節(jié)擴(kuò)大切除是最優(yōu)化的治療方案。

TSC相關(guān)癲癇有時(shí)伴有海馬硬化、海綿狀血管瘤及低級別腫瘤等疾病,因此一定要明確癲癇的病因是TSC還是其它腦疾病。Liu等[39]的研究報(bào)道了3例TSC相關(guān)癲癇伴有海馬硬化的患者,經(jīng)過詳細(xì)的術(shù)前評估(2例行SEEG),證明癲癇灶是海馬硬化而非結(jié)節(jié),手術(shù)切除顳前葉及海馬,術(shù)后發(fā)作消失。

3.2 神經(jīng)調(diào)控手術(shù)

TSC相關(guān)癲癇的神經(jīng)調(diào)控術(shù)包括迷走神經(jīng)刺激術(shù)(vagus nerve stimulation, VNS)、丘腦前核電刺激術(shù)(anterior thalamic nucleu-deep brain stimulation, ANT-DBS)及反應(yīng)性電刺激術(shù),VNS最為常用。有研究對11例TSC相關(guān)癲癇患者進(jìn)行了VNS手術(shù)并隨訪1年以上,其中1例癲癇發(fā)作減少>80%,7例減少50%～79%,3例減少<50%。Tong等[40]的研究報(bào)道了17例行VNS治療的TSC相關(guān)癲癇患者,70.6%的患者發(fā)作減少50%以上,3例發(fā)作完全消失。VNS治療TSC相關(guān)癲癇各組病例量差別較大,癲癇無發(fā)作率差別也較大。雖然VNS治療TSC相關(guān)癲癇無發(fā)作率并不高,但VNS治療對患者的認(rèn)知水平及生活質(zhì)量的改善得到了大多數(shù)研究的肯定,特別是在兒童期植入VNS,改善更為明顯。DBS治療TSC相關(guān)癲癇的報(bào)道較少,He等[41]的研究報(bào)道了1例應(yīng)用ANT-DBS治療TSC相關(guān)癲癇的患者,隨診15個(gè)月療效滿意。Mcdermott等[42]的研究回顧分析了5例TSC相關(guān)癲癇患者,均經(jīng)SEEG定位了癲癇灶,然后放置直接腦反應(yīng)性刺激器治療,所有患者發(fā)作頻率均減少>50%。

3.3 立體定向熱凝毀損(radiofrequency thermocoagulation, RFTC)

行SEEG術(shù)前評估的患者,如果致癇結(jié)節(jié)體積小、位置較深或處于重要功能區(qū),可基于SEEG電極進(jìn)行RFTC治療[43]。RFTC的優(yōu)點(diǎn)在于可先通過SEEG明確致癇結(jié)節(jié),再行毀損治療。若無創(chuàng)檢查出有高度懷疑的致癇結(jié)節(jié),可有針對性地加密放置電極,以利于下一步毀損治療,但對于2 cm及以上的結(jié)節(jié)可能毀損不全。Luo等[44]的研究中9例TSC相關(guān)癲癇患兒經(jīng)歷了1次RFTC,其中4例患兒給予加密電極后再次行RFTC。半年隨訪中8例患兒術(shù)后無發(fā)作;術(shù)后時(shí)間超過1年的7例患兒中,6例無發(fā)作;所有患兒均無嚴(yán)重或長期的神經(jīng)功能損害。

3.4 激光間質(zhì)熱凝術(shù)(laser interstitial thermotherapy, LITT)

LITT于1983年由Bown首次報(bào)道,1990年由Sugiyama首次用于治療腦部病變。LITT的優(yōu)勢在于毀損范圍更大(直徑2 cm及以上)及對溫度的實(shí)時(shí)監(jiān)控。Stellon等[45]的研究中3例TSC患兒經(jīng)SEEG定位了癲癇結(jié)節(jié),共8個(gè)致癇結(jié)節(jié)給予LITT治療,其中2例患兒隨診18個(gè)月無發(fā)作,所有患兒無明顯并發(fā)癥發(fā)生。皮層結(jié)節(jié)熱凝能量及體積與療效呈正相關(guān),排除鈣化結(jié)節(jié),相關(guān)性更明顯。熱凝1 cm2的皮層結(jié)節(jié)大約需要能量1 263.6焦耳(鈣化結(jié)節(jié))和1 089.5焦耳(非鈣化結(jié)節(jié))。Hooten等[46]的研究中1例6月齡的TSC相關(guān)癲癇患兒應(yīng)用一種無框架立體定向的新方法,聯(lián)合MRg-LITT進(jìn)行治療,為無法安裝立體定向頭架的兒童患者提供了新的選擇。Alexander等[47]的研究發(fā)現(xiàn)空間遠(yuǎn)處SEEG中β /低γ和高γ頻段的協(xié)調(diào)高頻活動定義了TSC的發(fā)作期。這一觀察結(jié)果具有外科意義,由于有更高的機(jī)率破壞癲癇網(wǎng)絡(luò),故針對多個(gè)結(jié)節(jié)有更高的機(jī)率控制發(fā)作。LITT能夠以微創(chuàng)的方式靶向多個(gè)不同位置的結(jié)節(jié),并獲得良好的發(fā)作控制效果。

3.5 其他類型手術(shù)

除了上面介紹的4類手術(shù)方式,某些特殊的TSC相關(guān)癲癇病例也可以采取胼胝體切開、多軟膜下橫切、腦淺表皮層電凝熱灼及立體定向放射等方法治療。

4 TSC相關(guān)癲癇的術(shù)后藥物治療與隨訪

TSC相關(guān)癲癇患者術(shù)后服用的抗癲癇發(fā)作藥物與常規(guī)癲癇外科使用的無明顯差異,術(shù)后1～2 d應(yīng)用靜脈抗癲癇藥物,24 h內(nèi)開始口服抗癲癇藥?？紤]到患者顱內(nèi)多發(fā)病灶,一般術(shù)后至少無發(fā)作5年以上,且頭皮EEG無明確癇樣放電才可逐步減停藥物[6]。

癲癇發(fā)作控制情況一般采用ILAE分類法。TSC相關(guān)癲癇患者術(shù)后常規(guī)隨訪血液化驗(yàn)、EEG、智商與生活質(zhì)量等。所有患者25歲前每1～3年行頭部MRI觀察SEGA。每1～3年行腹部MRI檢查觀察血管平滑肌脂肪瘤及腎囊腫等的進(jìn)展。成人女性在絕經(jīng)前每5～7年行胸部CT觀察肺淋巴管肌瘤的情況。無癥狀的心臟橫紋肌瘤患者在發(fā)現(xiàn)腫瘤縮小之前,每1～3年行心臟超聲檢查。并定期進(jìn)行精神心理評估,如果出現(xiàn)相關(guān)的精神障礙問題需行多學(xué)科評估并早期進(jìn)行必要的聯(lián)合干預(yù)。