王 莉,李俊強(qiáng),馬多娜,許鑫玥,楊 鴻,胡輝權(quán)

(1.成都市第三人民醫(yī)院婦科,四川 成都 610031;2.四川錦欣婦女兒童醫(yī)院婦科,四川 成都 610011;3.四川省南充市中心醫(yī)院婦科,四川 南充 637000)

子宮頸癌(cervix carcinoma,CC)是發(fā)病率最高的女性生殖道腫瘤,嚴(yán)重威脅女性健康[1]。而CC的發(fā)生與持續(xù)性高危型人乳頭瘤病毒(high-risk human papillomavirus,HR-HPV)感染密切相關(guān)[2～4]。干擾素是治療HR-HPV感染的常用藥物,單用干擾素,HR-HPV的清除率在65%～78%[5]。尋找有效的聯(lián)合治療方式,提高HR-HPV清除率一直是婦產(chǎn)科臨床研究的熱點(diǎn)。研究證實(shí)良好的陰道微生態(tài)是維持生殖道健康的重要前提,陰道微生態(tài)失衡將影響HR-HPV的清除率,而陰道微生態(tài)平穩(wěn)的維持主要依賴于乳桿菌的數(shù)目及功能[6～9]。絕經(jīng)后雌激素水平下降,陰道上皮及乳桿菌增殖減慢,陰道酸性環(huán)境被破壞,防御能力下降,更易感染HPV,或感染后清除較慢易形成持續(xù)感染[10～12]。因此,糾正絕經(jīng)后女性的陰道微生態(tài)失衡對(duì)于提高HR-HPV清除率具有重要意義,但目前研究的治療方案主要為局部使用雌激素聯(lián)合干擾素,而無局部補(bǔ)充雌激素聯(lián)合乳桿菌活菌配伍干擾素治療絕經(jīng)后宮頸HR-HPV感染的報(bào)道[13,14]。本研究選取絕經(jīng)后宮頸HR-HPV感染,液基細(xì)胞學(xué)正常的患者,同時(shí)使用干擾素泡騰片、雌三醇乳膏與乳桿菌活菌聯(lián)合治療,分析其治療效果及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取成都市第三人民醫(yī)院、四川錦欣婦女兒童醫(yī)院及南充市中心醫(yī)院2021年6月至2022年6月就診的240例絕經(jīng)后宮頸HR-HPV感染患者。納入標(biāo)準(zhǔn):①已絕經(jīng);②HPV分型檢測(cè)至少感染一種HR-HPV;③同時(shí)期進(jìn)行宮頸液基細(xì)胞學(xué)檢查,結(jié)果為正常;④依從性好,能配合完成臨床實(shí)驗(yàn)。排除標(biāo)準(zhǔn):①存在如血栓等使用雌激素禁忌;②對(duì)干擾素和(或)雌三醇乳膏者;③存在精神疾病不能配合者;④存在生殖道腫瘤;⑤合并嚴(yán)重糖尿病、高血壓。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和研究組各120例,其中對(duì)照組失訪1例。兩組年齡、絕經(jīng)時(shí)間、BMI及感染HR-HPV亞型數(shù)量所占比例比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表1。研究經(jīng)成都市第三人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)(編號(hào):倫-2021-012),患者及家屬知情同意并簽署同意書。

表1 兩組一般資料比較

1.2 方法對(duì)照組:人干擾素α-2b陰道泡騰片(生產(chǎn)廠家:北京凱因科技股份有限公司,國藥準(zhǔn)字S20120019)。睡前清洗外陰及雙手,使用投藥器將藥片推入陰道后穹隆,qod,每次1片,每月使用20天為一療程;雌三醇乳膏(生產(chǎn)廠家:Organon (Ireland) Ltd,國藥準(zhǔn)字H20090091)0.5 g/次,biw。研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上,再經(jīng)陰道給予乳桿菌活菌膠囊(生產(chǎn)廠家:內(nèi)蒙古雙奇藥業(yè)有限公司,國藥準(zhǔn)字S20030005)0.25 g/次,qod,用藥與干擾素間隔,每月使用20天為一療程。兩組使用干擾素泡騰片療程均為三個(gè)月。干擾素泡騰片治療結(jié)束后,對(duì)照組繼續(xù)使用雌三醇乳膏(0.5 g/次,biw);研究組繼續(xù)使用陰道用乳桿菌活菌膠囊(0.25 g/次,qd,每月10天)及雌三醇乳膏(0.5 g/次,biw),使用三個(gè)月,總共療程6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1臨床療效判定[15]分為治愈:治療前感染的HR-HPV全部轉(zhuǎn)陰;有效:治療前感染的HR-HPV部分轉(zhuǎn)陰;無效:治療前感染的HR-HPV未轉(zhuǎn)陰或增加感染其他HR-HPV亞型?？傆行?治愈率+有效率。

1.3.2陰道微生態(tài)指標(biāo)[16]①菌群密集度正常比例:以單個(gè)視野內(nèi)細(xì)菌數(shù)判定,Ⅰ 級(jí)為1～10個(gè),Ⅱ 級(jí)為10～100個(gè),Ⅲ 級(jí)為100～1000個(gè),Ⅳ 級(jí)為>1000個(gè),其中以Ⅱ～Ⅲ級(jí)為正常,計(jì)算菌群密集度正常的患者占各組總例數(shù)的比例。②菌群多樣性正常比例:以單個(gè)視野內(nèi)細(xì)菌種類數(shù)量判定,Ⅰ級(jí)為1～3種,Ⅱ 級(jí)為4～6種,Ⅲ 級(jí)為7～9種,Ⅳ 級(jí)為≥10種,Ⅱ～Ⅲ級(jí)為正常,計(jì)算菌群多樣性為Ⅱ～Ⅲ級(jí)的患者占各組總例數(shù)的比例。③乳桿菌數(shù)目≥3+所占比例:以單個(gè)視野內(nèi)乳桿菌數(shù)目判定,+為1～10個(gè),2+為10～100個(gè),3+為100～1000個(gè),4+為>1000個(gè),計(jì)算乳桿菌數(shù)≥3+患者占各組總例數(shù)的比例。④陰道pH值正常比例:采用精密酸堿度試紙測(cè)得,pH值為3.8～4.5視為正常,計(jì)算pH值在正常范圍內(nèi)患者占各組總例數(shù)的比例。⑤過氧化氫、白細(xì)胞酯酶陰性比例:檢測(cè)陰道分泌物中此兩項(xiàng)指標(biāo)是否為陰性,并計(jì)算結(jié)果為陰性的患者占各組總例數(shù)的比例。

1.3.3子宮內(nèi)膜厚度 治療前后分別采用陰道婦科超聲測(cè)量子宮內(nèi)膜厚度,子宮內(nèi)膜厚度小于5 mm為正常。

1.3.4不良反應(yīng) 包括但不限于外陰陰道紅腫、局部灼燒感、分泌物增多、陰道出血、外陰瘙癢、陰道刺痛等,計(jì)算發(fā)生不良反應(yīng)患者占各組總例數(shù)的比例。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料以百分比(%)表示,比較采用χ2檢驗(yàn);計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差,當(dāng)方差齊時(shí)采用t檢驗(yàn),方差不齊時(shí)采用校正t檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較研究組治愈率、總有效率均高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組臨床療效比較 [n(%)]

2.2 治療前后兩組陰道微生態(tài)指標(biāo)比較治療前,兩組的陰道微生態(tài)指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P>0.05);治療后,兩組陰道微生態(tài)指標(biāo)正常比例均較治療前增加(P<0.05),且研究組陰道微生態(tài)指標(biāo)正常比例明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表3 治療前后兩組陰道微生態(tài)指標(biāo)比較 [n(%)]

2.3 治療前后兩組子宮內(nèi)膜厚度比較兩組治療前后子宮內(nèi)膜厚度比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組治療前后子宮內(nèi)膜厚度比較 (mm)

2.4 兩組不良反應(yīng)比較研究組共12例(10.00%)發(fā)生不良反應(yīng),分別為外陰紅腫3例,局部灼燒感3例,分泌物增多4例,陰道出血1例,外陰瘙癢1例;對(duì)照組共10例(8.40%)發(fā)生不良反應(yīng),分別為外陰紅腫4例,局部灼燒感2例,分泌物增多2例,外陰瘙癢1例,陰道刺痛1例。兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

研究表明陰道微生態(tài)失衡與HPV感染存在相關(guān)性,其中乳桿菌數(shù)目的減少,厭氧菌過度生長(zhǎng)將會(huì)增加HPV感染及宮頸病變的發(fā)生[17,18]。乳桿菌可通過代謝,產(chǎn)生乳酸,維持陰道酸性環(huán)境,抑制其他微生物生長(zhǎng)[19];還可通過產(chǎn)生具有廣譜殺菌性質(zhì)的過氧化氫及羥基自由基,誘發(fā)微生物的蛋白質(zhì)及膜脂質(zhì)氧化和DNA裂解,發(fā)揮抑菌作用[20];還能分泌細(xì)菌素,作用于微生物細(xì)胞膜,抑制氨基酸、離子等小分子物質(zhì)的運(yùn)輸與釋放[21]。而對(duì)于HPV,乳桿菌產(chǎn)生的酸性環(huán)境可直接抑制HPV的生長(zhǎng),刺激T細(xì)胞增殖和分化,促進(jìn)有益免疫應(yīng)答,同時(shí)增加B淋巴細(xì)胞增殖,提高HPV的清除率[17]。因此,維持乳桿菌作為陰道微生態(tài)的優(yōu)勢(shì)菌群,對(duì)恢復(fù)陰道微生態(tài)平衡、清除HPV感染具有重要意義。

絕經(jīng)后卵巢功能退化,雌激素分泌降低,細(xì)胞糖原含量減少,陰道微生物群分布及成分發(fā)生變化,厭氧菌數(shù)量增加,乳桿菌數(shù)量顯著減少[22]。局部抵抗力減弱,病原體易在陰道內(nèi)定植,陰道炎癥及HPV感染發(fā)生率增加。局部補(bǔ)充雌激素有利于恢復(fù)陰道內(nèi)乳桿菌水平,對(duì)恢復(fù)陰道微生態(tài)具有一定意義[20]。在一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中,劉華等[23]納入98例絕經(jīng)后HPV感染患者,各組49例,觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上經(jīng)陰道給予普羅雌烯膠囊(1粒/天),給藥3個(gè)月,發(fā)現(xiàn)觀察組HPV清除率明顯高于對(duì)照組。Palma等[24]研究結(jié)果表明,陰道用乳桿菌活菌聯(lián)合干擾素具有良好的協(xié)同作用,HPV清除效果更好。本研究中,研究組將干擾素泡騰片、雌三醇乳膏與乳桿菌活菌聯(lián)合應(yīng)用,研究組的治愈率、總有效率更高,陰道微生態(tài)指標(biāo)正常比例更高,說明干擾素泡騰片、雌三醇乳膏與乳桿菌活菌具有協(xié)同作用,治療絕經(jīng)后宮頸HR-HPV感染更為有效,并能改善絕經(jīng)后陰道微生態(tài)狀況。

文獻(xiàn)報(bào)道局部應(yīng)用雌激素不會(huì)產(chǎn)生全身效應(yīng),雖然雌激素在陰道給藥后會(huì)被少量吸收,但根據(jù)其藥物代謝動(dòng)力學(xué)特性,血清中雌激素濃度所產(chǎn)生的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)可忽略不計(jì),雌三醇乳膏有效成分為天然雌激素,也含具有抗菌消毒作用的苯甲酸,其乳劑狀態(tài)可緩解陰道局部灼熱感[25]。局部應(yīng)用雌三醇乳膏的不良反應(yīng)限于局部瘙癢、灼燒感、陰道出血、分泌物增多,這些不良反應(yīng)持續(xù)時(shí)間較短,發(fā)生率與用量過高相關(guān)[26]。干擾素不良反應(yīng)與其誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-1等有關(guān),也與使用劑量及給藥途徑相關(guān),常見的有發(fā)熱、肌肉酸痛等流感樣癥狀,腹瀉、嘔吐等胃腸道癥狀,在停藥后自行恢復(fù),臨床上治療HPV以局部陰道用藥為主,全身不良反應(yīng)少見[5]。目前暫無陰道用乳桿菌活菌不良反應(yīng)的報(bào)道。本研究中,兩組治療前后子宮內(nèi)膜厚度及不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示研究組治療方案具有良好的安全性。

綜上,干擾素泡騰片、雌三醇乳膏與乳桿菌活菌聯(lián)合應(yīng)用,在治療絕經(jīng)后宮頸HR-HPV感染中療效確切,提高HPV清除率,顯著改善絕經(jīng)后陰道微生態(tài)狀況,安全性良好。