曲 陽(yáng)，馬玄靜，李清華，李和林，趙曉晨，孫興華，張 淼，陳 宏

9735例舒血寧注射液安全性醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)研究

曲 陽(yáng)1，馬玄靜2，李清華3，李和林4，趙曉晨5，孫興華1，張 淼1，陳 宏6*

1. 黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院 臨床研究部，黑龍江 哈爾濱 150001 2. 石家莊高新區(qū)太行社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心 全科醫(yī)療科，河北 石家莊 050000 3. 河北省承德市隆化縣中醫(yī)醫(yī)院 心血管內(nèi)科，河北 承德 067000 4. 中國(guó)中藥協(xié)會(huì) 中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)研究課題組，北京 100101 5. 北京康派星醫(yī)藥科技開(kāi)發(fā)有限公司 項(xiàng)目部，北京 100000 6. 黑龍江省中醫(yī)藥科學(xué)院（黑龍江省中醫(yī)醫(yī)院）中醫(yī)臨床研究所，黑龍江 哈爾濱 150036

通過(guò)安全性醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)研究，探索舒血寧注射液在真實(shí)世界使用過(guò)程中可能存在的不良反應(yīng)及其影響因素，并發(fā)現(xiàn)未知或罕見(jiàn)的不良反應(yīng)。采用藥品安全性醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)方法，觀(guān)察2016年8月—2020年10月注冊(cè)登記的39家醫(yī)療機(jī)構(gòu)所有使用舒血寧注射液9735例患者，用藥期間不良事件/反應(yīng)發(fā)生情況，采用單因素和多因素方法分析舒血寧注射液藥物不良反應(yīng)發(fā)生率及其影響因素。9735例患者在使用舒血寧注射液過(guò)程中共有256例發(fā)生不良事件，不良事件發(fā)生率為2.63%，其中23例患者發(fā)生的36例次不良反應(yīng)經(jīng)三級(jí)專(zhuān)家判定與舒血寧注射液有關(guān)，舒血寧注射液藥物不良反應(yīng)發(fā)生率0.236%，總體不良反應(yīng)發(fā)生率屬于偶見(jiàn)范圍。所有不良反應(yīng)均為一般不良反應(yīng)，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)及非預(yù)期不良反應(yīng)發(fā)生。36例次不良反應(yīng)按照系統(tǒng)分類(lèi)依次為全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)8例次、胃腸系統(tǒng)損傷7例次、各類(lèi)神經(jīng)系統(tǒng)損害6例次、心血管系統(tǒng)疾病6例次、皮膚及皮下組織類(lèi)疾病5例次，咳嗽、咳痰、肢體疼痛、靜脈炎各1例次。單因素及多因素Logistic回歸分析，用藥3～5 d和6 d及以上發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)分別較用藥3 d以下降低86%、99.6%；合并高同型半胱氨酸血癥、首次使用舒血寧注射液、用藥時(shí)長(zhǎng)、單次注射持續(xù)時(shí)間及合并使用川芎嗪類(lèi)、氨茶堿類(lèi)注射液對(duì)不良反應(yīng)發(fā)生的影響均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05），提示為危險(xiǎn)因素。舒血寧注射液在臨床使用中不良反應(yīng)發(fā)生率低，安全性良好，并提示合并高同型半胱氨酸血癥、首次使用舒血寧注射液、用藥時(shí)長(zhǎng)、單次注射持續(xù)時(shí)間及合并使用川芎嗪類(lèi)、氨茶堿類(lèi)注射劑時(shí)應(yīng)特別注意安全風(fēng)險(xiǎn)。

舒血寧注射液；中藥注射劑；醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)；不良反應(yīng)；安全風(fēng)險(xiǎn)

中藥注射劑是在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，應(yīng)用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)和方法，從中藥、天然藥物的單方或復(fù)方中提取的有效物質(zhì)制成的可供注入人體內(nèi)的滅菌制劑，以及供臨用前配制成溶液的無(wú)菌粉末或濃溶液[1-2]。中藥注射劑是我國(guó)特有的藥品劑型，生物利用度高、起效快、作用強(qiáng)，在心腦血管、惡性腫瘤等疾病的臨床治療中表現(xiàn)出一定的療效優(yōu)勢(shì)[3-4]。特別是在發(fā)生新型冠狀病毒感染疫情以來(lái)，多種中藥注射劑被收入國(guó)家《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》，中藥注射劑對(duì)新冠病毒感染的治療價(jià)值得到認(rèn)可。近年來(lái)，隨著我國(guó)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)技術(shù)和監(jiān)測(cè)體系的發(fā)展與完善，藥品不良事件的報(bào)告數(shù)量明顯增加，行業(yè)內(nèi)、患者和公眾對(duì)中藥注射劑安全性問(wèn)題的關(guān)注成為近年來(lái)的熱點(diǎn)之一[5-6]。從2001年11月—2020年6月，國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心發(fā)布的77期《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》中有29種中成藥被通報(bào)，其中中藥注射劑就有15種[7]。國(guó)家藥品監(jiān)督管理局報(bào)告指出，2020年全國(guó)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)收到《藥品不良反應(yīng)/事件報(bào)告表》167.6萬(wàn)份，其中化學(xué)藥和生物制品占84.1%、中藥占13.4%?；瘜W(xué)藥不良反應(yīng)中注射劑占88.1%，中藥中注射劑占7.8%[8]。針對(duì)中藥注射劑的安全性進(jìn)行監(jiān)測(cè)和評(píng)價(jià)，獲得藥品“真實(shí)世界”應(yīng)用情況下的安全性信息，將有助于進(jìn)一步指導(dǎo)臨床合理用藥，有利于理性看待中藥注射劑臨床應(yīng)用和不良反應(yīng)事件，便于制藥企業(yè)采取風(fēng)險(xiǎn)控制措施，使用藥風(fēng)險(xiǎn)最小化。

舒血寧注射液是由石藥銀湖制藥有限公司生產(chǎn)的銀杏葉提取物的滅菌水溶液，主要成分為總黃酮醇苷、銀杏內(nèi)酯，功能主治為擴(kuò)張血管、改善微循環(huán)，主要用于缺血性心腦血管疾病、腦血管痙攣等[9-12]。一些研究團(tuán)隊(duì)對(duì)舒血寧注射液有效性進(jìn)行研究[13-16]，并探討了其作用機(jī)制[17-19]，但舒血寧注射液上市后在廣泛應(yīng)用下的安全性尚缺乏研究數(shù)據(jù)支撐。為集中監(jiān)測(cè)舒血寧注射液上市后臨床大規(guī)模人群使用時(shí)的不良反應(yīng)發(fā)生率及不良反應(yīng)表現(xiàn)特征，綜合評(píng)價(jià)其安全性，本研究收集了39家醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用舒血寧注射液9735例患者的臨床資料，通過(guò)巢式病例對(duì)照研究，探索舒血寧注射液不良反應(yīng)的發(fā)生特征，分析其臨床使用安全性的影響因素，進(jìn)而指導(dǎo)臨床合理用藥，為進(jìn)一步研究舒血寧注射液的安全性提供參考依據(jù)，為其臨床合理處方提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 監(jiān)測(cè)方法

采用多中心、大樣本、醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)的方式。

1.2 監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)

全國(guó)共設(shè)39家監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)，其中黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院為組長(zhǎng)單位，承德市隆化縣中醫(yī)院、哈爾濱市道里區(qū)太平人民醫(yī)院、臨沂市費(fèi)縣人民醫(yī)院、昆明仁華醫(yī)院、保定市蘭池區(qū)蘭園社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)站、哈爾濱市道外區(qū)巨源衛(wèi)生院、哈爾濱市道外區(qū)民主鄉(xiāng)衛(wèi)生院、蘭西縣平山鎮(zhèn)中心衛(wèi)生院等機(jī)構(gòu)共同參與本次安全性醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)。

1.3 監(jiān)測(cè)對(duì)象

監(jiān)測(cè)對(duì)象為2016年8月—2020年10月在39家監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)使用舒血寧注射液的所有患者。

1.4 樣本量

根據(jù)國(guó)際通用“三例原則”[20]分步實(shí)施，本次監(jiān)測(cè)樣本量為10 000例。

1.5 監(jiān)測(cè)周期

監(jiān)測(cè)每例患者從開(kāi)始用藥至用藥結(jié)束的全過(guò)程，即用藥期間全程觀(guān)察。

1.6 監(jiān)測(cè)形式和內(nèi)容

本研究監(jiān)測(cè)的形式分為2種，一是由臨床醫(yī)師觀(guān)察并由臨床醫(yī)師填寫(xiě)監(jiān)測(cè)表；二是由臨床醫(yī)師觀(guān)察，繼而將觀(guān)察結(jié)果上報(bào)藥師，由藥師填寫(xiě)監(jiān)測(cè)表。監(jiān)測(cè)表分為A、B表。A表包括一般信息、診斷信息、用藥信息、聯(lián)合用藥信息，每個(gè)病例均需填寫(xiě)；B表是不良事件相關(guān)信息，由發(fā)生不良事件的患者填寫(xiě)。A、B表具體內(nèi)容包括①一般信息：性別、年齡、生命體征、個(gè)人過(guò)敏史、家族過(guò)敏史等；②診斷信息：西醫(yī)診斷、中醫(yī)診斷、合并疾??；③用藥信息：舒血寧注射液的使用方式、用藥天數(shù)、藥物劑量、溶媒、溶媒用量、注射室溫、配液放置時(shí)間、注射持續(xù)時(shí)間、滴速：④聯(lián)合用藥信息：合并用藥名稱(chēng)，注射前、注射期間及注射后使用的注射劑名稱(chēng)，注射前后是否沖管及更換輸液器：⑤不良反應(yīng)/ 事件信息：不良反應(yīng)/事件名稱(chēng)、發(fā)生時(shí)間、癥狀/體征、臨床檢驗(yàn)，不良反應(yīng)/事件結(jié)果、轉(zhuǎn)歸、預(yù)后，懷疑藥品、溶媒、輸液器、合并用藥品的名稱(chēng)及其批準(zhǔn)文號(hào)、通用名、生產(chǎn)廠(chǎng)家、批號(hào)、用法用量、室溫等，關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)結(jié)果等。

1.7 質(zhì)量控制

質(zhì)量控制主要從以下7個(gè)方面實(shí)施：監(jiān)測(cè)中心、監(jiān)測(cè)人員、監(jiān)測(cè)進(jìn)度、原始文件、電子數(shù)據(jù)、檔案管理、質(zhì)量管理。其中，原始文件和電子數(shù)據(jù)是質(zhì)量控制的重要內(nèi)容。原始文件方面，主要是防止漏報(bào)病例及監(jiān)測(cè)表的填寫(xiě)質(zhì)量檢查。通過(guò)調(diào)取醫(yī)院信息系統(tǒng)數(shù)據(jù)中研究時(shí)間范圍內(nèi)使用舒血寧的病例數(shù)，與實(shí)際登記例數(shù)進(jìn)行對(duì)照，檢查是否有漏報(bào)情況。原始文件質(zhì)量方面，通過(guò)與原始病歷進(jìn)行溯源檢查，要求具備規(guī)范性、及時(shí)性、準(zhǔn)確性、真實(shí)性。電子數(shù)據(jù)要求與紙質(zhì)監(jiān)測(cè)表內(nèi)容一致。

1.8 數(shù)據(jù)管理

本研究的數(shù)據(jù)采集工具是監(jiān)測(cè)表，并建立專(zhuān)有網(wǎng)絡(luò)平臺(tái)數(shù)據(jù)庫(kù)。采用獨(dú)立雙人雙份數(shù)據(jù)錄入的形式，并由計(jì)算機(jī)執(zhí)行差異校驗(yàn)功能，解決錄入間的不一致。數(shù)據(jù)的現(xiàn)場(chǎng)核查主要指核對(duì)源數(shù)據(jù)（住院病歷）與監(jiān)測(cè)表或電子數(shù)據(jù)的一致性。在收集數(shù)據(jù)結(jié)束之后，對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行整體核查與清理，包括清除重復(fù)數(shù)據(jù)、修改錯(cuò)誤數(shù)據(jù)和疾病或藥物名稱(chēng)不標(biāo)準(zhǔn)的數(shù)據(jù)，繼而鎖定數(shù)據(jù)庫(kù)，用于統(tǒng)計(jì)分析。

1.9 不良反應(yīng)因果關(guān)系判定

按照國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心2011年公布的《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》（衛(wèi)生部第81號(hào)令），不良事件的判定采用三級(jí)判定方式：一級(jí)判定由主管醫(yī)生判斷；二級(jí)判定在一級(jí)判定結(jié)果存在異議時(shí)，由監(jiān)測(cè)單位專(zhuān)家委員會(huì)對(duì)一級(jí)判定的結(jié)果進(jìn)行復(fù)核；三級(jí)判定除一級(jí)判定結(jié)果和二級(jí)判定結(jié)果為“可能無(wú)關(guān)”的不良事件外，其余不良事件由課題組不良反應(yīng)判定專(zhuān)家委員會(huì)進(jìn)行判定。采用6級(jí)不良事件關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)對(duì)不良事件與舒血寧注射液的關(guān)聯(lián)性進(jìn)行評(píng)價(jià)，包括肯定、很可能、可能、可能無(wú)關(guān)、待評(píng)價(jià)、無(wú)法評(píng)價(jià)。

1.10 數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化

參照西醫(yī)ICD-10疾病分類(lèi)對(duì)西醫(yī)診斷進(jìn)行規(guī)范化；參照《中華人民共和國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)—中醫(yī)病證分類(lèi)與代碼》（GB/T15657-1995）[4]對(duì)中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)化；采用ATC編碼對(duì)藥品名稱(chēng)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化；采用MedDAR（24.0版本）對(duì)不良反應(yīng)/事件名稱(chēng)及所屬系統(tǒng)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化。

1.11 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析方法

2 結(jié)果

2.1 監(jiān)測(cè)完成情況及患者人口學(xué)特征

39家醫(yī)療機(jī)構(gòu)共監(jiān)測(cè)使用舒血寧注射液的患者9735例，其中男性4346例，占比44.64%，女性5389例，占比55.36%?；颊咂骄挲g（63.72±10.88）歲。

2.2 舒血寧注射液使用情況

監(jiān)測(cè)的9735例首次使用舒血寧注射液患者比例和非首次使用的基本相當(dāng)，分別為49.92%和50.08%，平均用藥時(shí)間（7.02±3.19）d。從用法用量來(lái)看，基本上都是每天連續(xù)給藥，選擇的溶媒主要是5%葡萄糖（69.46%）或0.9%生理鹽水（29.58%）。單次給藥劑量絕大多數(shù)在15或20 mL（89.73%），其次是10 mL（7.64%），其他單次給藥劑量很少。每次靜滴時(shí)間平均（1.18±0.44）h。見(jiàn)表1。

表1 被監(jiān)測(cè)患者治療期間舒血寧注射液的使用情況

2.3 不良事件和不良反應(yīng)發(fā)生率

本次監(jiān)測(cè)的9735例患者中，共有256例發(fā)生不良事件，不良事件發(fā)生率為2.63%。其中23例共36例次不良事件與舒血寧注射液使用有關(guān)，舒血寧注射液藥物不良反應(yīng)發(fā)生率為0.236%。所有不良反應(yīng)均為已知的一般不良反應(yīng)，未發(fā)現(xiàn)新的或嚴(yán)重不良反應(yīng)。721例單獨(dú)使用舒血寧注射液的患者中，發(fā)生不良事件的患者24例，不良事件發(fā)生率為3.33%，未見(jiàn)相關(guān)不良反應(yīng)。

2.4 不良反應(yīng)表現(xiàn)及系統(tǒng)分類(lèi)

23例患者共發(fā)生36例次不良反應(yīng)，不良反應(yīng)表現(xiàn)涉及心血管、神經(jīng)、肌肉骨骼及結(jié)締組織、損傷、中毒及操作并發(fā)癥、呼吸、皮膚及皮下組織、全身性反應(yīng)及給藥部位、胃腸系統(tǒng)等。不良反應(yīng)表現(xiàn)及分類(lèi)見(jiàn)表2。

2.5 不良反應(yīng)類(lèi)型、發(fā)生時(shí)間及轉(zhuǎn)歸

根據(jù)不良反應(yīng)分型，36例次不良反應(yīng)中屬于A(yíng)型反應(yīng)9例次（包括頭暈、皮膚潮紅各2例次，靜脈炎、皮疹、惡心、胸部不適、嘔吐各1例次），B型反應(yīng)17例次（包括瘙癢癥、皮疹、心悸、頭暈各2例次，胸部不適、腹脹、咳痰、咳嗽、肢體疼痛、頭痛、腫脹、惡心、嘔吐各1例次），C型反應(yīng)10例次（包括心悸3例次、胸部不適2例次，惡心、干嘔、寒戰(zhàn)、頭暈、心悸、血壓升高各1例次）。其中判定為肯定有關(guān)3例次，很可能有關(guān)17例次，可能有關(guān)15例次，無(wú)法判定1例次。36例次不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間均在24 h內(nèi)，其中主要在使用舒血寧注射液0.5～24 h發(fā)生（表3）。所有患者不良反應(yīng)均痊愈和好轉(zhuǎn)，未出現(xiàn)后遺癥和死亡。

2.6 不良反應(yīng)人群特點(diǎn)及用藥特征

2.6.1 年齡和性別 23例不良反應(yīng)患者中，男性10例，女性13例；平均年齡63.14歲，60歲以上患者15例，60歲以下患者8例。

2.6.2 西醫(yī)診斷和合并疾病 23例不良反應(yīng)患者用藥適應(yīng)證主要是心腦血管疾病，包括腦血管病后遺癥（3例）、腦梗死（1例）、腦血管痙攣（5例）、隱匿性冠心?。?例）、心律失常冠心?。?例）、心絞痛（4例）及腦神經(jīng)衰弱、腦萎縮、頸椎病可能、3級(jí)極高危高血壓、頭顱多發(fā)性腦梗死、腦供血不足（各1例）。有18例患者合并有除第一疾病診斷以外的其他疾病診斷，主要是高血壓、冠心病和糖尿病。

2.6.3 中醫(yī)診斷 不良反應(yīng)患者中9例患者有中醫(yī)診斷，分別是胸痹4例、中風(fēng)2例、頭暈頭痛3例。2.6.4 既往不良反應(yīng)史 23例不良反應(yīng)患者中，僅3例患者有既往不良反應(yīng)史，包括皮疹2例，瘙癢1例。

2.6.5 舒血寧注射液用藥特征及合并用藥 23例不良反應(yīng)患者使用舒血寧注射液均采用靜脈滴注的方式，其中21例為首次使用；單次給藥劑量以20 mL為主（14例），15 mL 6例，25 mL 2例，5 mL 1例；溶媒方面，18例使用5%葡萄糖，5例使用0.5%生理鹽水；配液后放置時(shí)間在10 min以?xún)?nèi)11例，10～30 min 3例，30 min以上9例。23例不良反應(yīng)患者均合并使用其他注射液，其中有3例同時(shí)注射，合并使用其他注射劑情況見(jiàn)表4。

表2 不良反應(yīng)系統(tǒng)分類(lèi)及表現(xiàn)

表3 不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間分布

2.6.6 出現(xiàn)不良反應(yīng)距離最近一次用藥時(shí)間 23例不良反應(yīng)中，11例發(fā)生在舒血寧注射液靜脈點(diǎn)滴過(guò)程中，11例發(fā)生在舒血寧注射液靜滴結(jié)束后使用其他注射液靜滴過(guò)程中，1例無(wú)法確定和舒血寧注射液使用時(shí)間的關(guān)系。

表4 不良反應(yīng)患者合并使用其他注射劑情況

2.6.7 不良反應(yīng)轉(zhuǎn)歸處理 36例次不良反應(yīng)中，原劑量繼續(xù)使用的有7例次（19.44%），完全停用的有29例次（80.56%）。采取對(duì)癥處理的21例次（58.33%），不良反應(yīng)最終轉(zhuǎn)歸痊愈的19例次（52.78%），好轉(zhuǎn)17例次（47.22%），未出現(xiàn)后遺癥和死亡。所有不良反應(yīng)對(duì)原患疾病的影響均不明顯。

2.7 舒血寧注射液不良反應(yīng)影響因素分析

對(duì)患者的基本信息包括性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、就診醫(yī)院信息、既往病史、既往過(guò)敏信息、合并疾病等信息進(jìn)行單因素分析，最終得出≤0.20的影響因素有（1）人口學(xué)信息：體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)分級(jí)、既往是否有不良反應(yīng)、既往不良反應(yīng)表現(xiàn)為皮疹或瘙癢；（2）本次使用舒血寧注射液原因：西醫(yī)診斷腦栓塞、中醫(yī)診斷眩暈；（3）合并疾?。侯i椎病、支氣管炎、腦血管供血不足、高原性心臟病、高同型半胱氨酸血癥；（4）舒血寧注射液的使用情況：首次使用舒血寧注射液、用藥天數(shù)、單次注射持續(xù)時(shí)間、配液間隔時(shí)間、單次給藥劑量、是否推薦劑量、是否推薦溶媒劑量、給藥濃度；（5）是否有順序合并使用其他注射液：合并其他注射液；（6）順序合并使用注射液類(lèi)型：合并活血祛瘀劑；（7）合并使用藥物：天麻素注射劑、血塞通注射劑、川芎嗪注射劑、氨茶堿注射劑。為探索影響舒血寧注射液藥物不良反應(yīng)的影響因素，選擇患者人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征、既往不良反應(yīng)表現(xiàn)、適應(yīng)證、合并疾病、舒血寧注射液使用情況、合并使用注射液等相關(guān)變量為自變量，以患者是否發(fā)生不良反應(yīng)為因變量建立Logistic逐步回歸模型（模型自變量進(jìn)入水準(zhǔn)0.1，剔除水準(zhǔn)0.2），模型變量及其編碼見(jiàn)表5。逐步回歸多因素分析結(jié)果顯示，合并高同型半胱氨酸血癥、首次使用舒血寧注射液、用藥時(shí)間、單次注射持續(xù)時(shí)間及使用舒血寧注射液時(shí)合并使用川芎嗪類(lèi)注射液、氨茶堿類(lèi)注射液對(duì)不良反應(yīng)發(fā)生的影響均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示為危險(xiǎn)因素?；貧w結(jié)果見(jiàn)表6。

表5 Logistic回歸納入變量及其編碼

表6 Logistic回歸分析結(jié)果

*模型擬合信息：赤池信息準(zhǔn)則（AIC）＝195.275、2＝88.683 1，＜0.000 1

*model fitting information: akaike information criterion (AIC) = 195.275,2= 88.683 1,< 0.000 1

3 討論

近年來(lái)，中藥注射劑不良反應(yīng)的相關(guān)報(bào)道引起社會(huì)的廣泛關(guān)注，其適應(yīng)證相對(duì)寬泛，臨床應(yīng)用常把控不嚴(yán)，對(duì)于辨證還是辨病給藥，臨床存在較大爭(zhēng)議，且伴隨中藥注射劑臨床使用率的提高，其不良反應(yīng)發(fā)生率也明顯升高，其安全性遭到社會(huì)質(zhì)疑[21-22]。因此，中藥注射劑臨床合理應(yīng)用的監(jiān)管尤為重要，提高臨床用藥合理性、保障患者安全、完善中藥注射劑用藥安全性監(jiān)測(cè)體系、提高臨床中藥注射劑的規(guī)范使用率是當(dāng)今需要考慮的臨床實(shí)際問(wèn)題[23-24]。

本次監(jiān)測(cè)的9735例患者中，共256例患者發(fā)生不良事件，不良事件發(fā)生率為2.63%；共23例患者發(fā)生不良反應(yīng)36例次，均為已知的一般不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率為0.236%，屬于偶見(jiàn)不良反應(yīng)，且均發(fā)生在合并順序使用其他注射液的人群中，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)及非預(yù)期不良反應(yīng)發(fā)生，說(shuō)明舒血寧注射液的安全性良好。與吳婷婷[25]研究結(jié)果不同，其研究中嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率為2.4%，但由于其納入患者較少（208例），考慮主要受到個(gè)體因素影響，仍需進(jìn)一步論證。監(jiān)測(cè)中涉及最多的系統(tǒng)為全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)發(fā)生8例次，包括胸部不適、皮膚潮紅、腫脹、寒戰(zhàn)；其次，胃腸系統(tǒng)損傷7例次，包括惡心、腹脹、嘔吐、干嘔；各類(lèi)神經(jīng)系統(tǒng)損害6例次，包括頭痛、頭暈；心血管系統(tǒng)6例次，分別為心悸、血壓升高；皮膚及皮下組織類(lèi)疾病5例次，包括皮疹、瘙癢癥；另外，咳嗽、咳痰、肢體疼痛、靜脈炎各1例次。主要在使用舒血寧注射液0.5～24 h發(fā)生。這與姜俊杰等[26]研究結(jié)果有一定差異，其研究報(bào)道中使用舒血寧注射液2 h時(shí)不良反應(yīng)發(fā)生率較高，時(shí)間范圍更小，考慮可能與本研究不良反應(yīng)時(shí)間取值范圍有關(guān)，仍待后續(xù)研究進(jìn)一步論證。本研究提示舒血寧注射液誘發(fā)的不良反應(yīng)出現(xiàn)時(shí)間較快，臨床使用時(shí)需要醫(yī)護(hù)人員做好用藥30 min至24 h的觀(guān)察。本次監(jiān)測(cè)中發(fā)現(xiàn)，皮膚及皮下組織類(lèi)損傷均發(fā)生于舒血寧注射液靜注過(guò)程，多持續(xù)0.5～1 h；全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)多發(fā)生于注射結(jié)束后的2 h內(nèi)；胃腸系統(tǒng)損傷多發(fā)生在舒血寧注射液靜注結(jié)束后的2～3 h。所有不良反應(yīng)對(duì)原患疾病的影響均不明顯，且轉(zhuǎn)歸為痊愈和好轉(zhuǎn)。說(shuō)明書(shū)提示需著重關(guān)注出血風(fēng)險(xiǎn)及加強(qiáng)肝功能監(jiān)測(cè)，但本次監(jiān)測(cè)中未收集到相關(guān)的不良反應(yīng)，可能與樣本量較少有關(guān)。

通過(guò)單因素及多因素Logistic回歸提示，用藥3～5 d和6 d及以上發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)分別較用藥3 d以下降低86%、99.6%；考慮在23例不良反應(yīng)患者中，11例（45.8%）只接受1 d治療，3例（12.5%）接受2 d治療，4例（16.6%）接受4 d治療，1例（4.1%）接受6 d治療。用藥時(shí)長(zhǎng)越長(zhǎng)發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)越低，可能與治療過(guò)程中部分受試者因出現(xiàn)不良反應(yīng)而停止接受治療有關(guān)。本研究無(wú)法獲得用藥時(shí)長(zhǎng)的相關(guān)結(jié)論。根據(jù)結(jié)果中多因素分析提示，合并高同型半胱氨酸血癥、首次使用舒血寧注射液、用藥時(shí)長(zhǎng)、單次注射持續(xù)時(shí)間及使用舒血寧時(shí)合并使用川芎嗪類(lèi)注射液、氨茶堿類(lèi)注射液為不良反應(yīng)發(fā)生的危險(xiǎn)因素?？赡芘c合并高同型半胱氨酸血癥的患者發(fā)生心腦血管和神經(jīng)系統(tǒng)疾病、糖尿病、慢性腎臟疾病、骨質(zhì)疏松癥、不良妊娠的概率更高有關(guān)，尤其對(duì)于老年人群來(lái)說(shuō)，其身體對(duì)于疾病耐受力更低，合并糖尿病、腎病等基礎(chǔ)疾病會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[27-28]；既往使用過(guò)舒血寧注射液的患者若發(fā)生不良反應(yīng)，可能不會(huì)二次使用，這也是為何首次使用舒血寧注射液可能不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高的原因，首次用藥更應(yīng)嚴(yán)格控制輸注速度和用藥指征，加強(qiáng)監(jiān)護(hù)[29]；單次注射持續(xù)時(shí)間越短，顯示安全性風(fēng)險(xiǎn)越高，但既往研究中未見(jiàn)相關(guān)報(bào)道，其作用機(jī)制尚不明確，有待后續(xù)進(jìn)一步證實(shí)；合并使用川芎嗪類(lèi)、氨茶堿類(lèi)注射液不排除藥物間相互作用產(chǎn)生的不良反應(yīng)，既往研究中也曾提出舒血寧注射液與氨茶堿類(lèi)藥物存在配伍禁忌[30]，但合并川芎嗪類(lèi)、氨茶堿類(lèi)注射液不良反應(yīng)發(fā)生的作用機(jī)制并不明確?？傮w分析結(jié)果與舒血寧注射液說(shuō)明書(shū)注意事項(xiàng)一致，但本研究不良反應(yīng)數(shù)量較少，仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。

根據(jù)上述分析結(jié)果制定相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)管理措施，如加強(qiáng)對(duì)臨床醫(yī)護(hù)合理用藥方面的培訓(xùn)，規(guī)范記錄患者合并疾病信息，對(duì)合并糖尿病、腎病等基礎(chǔ)疾病人群進(jìn)行限定，使用藥風(fēng)險(xiǎn)降到最小，保證臨床用藥安全。

本研究按照多階段抽樣選擇樣本醫(yī)療機(jī)構(gòu)，采用全院監(jiān)測(cè)方法，樣本人群有很好的代表性，且隨訪(fǎng)周期足以觀(guān)察不良反應(yīng)的全部轉(zhuǎn)歸過(guò)程，對(duì)風(fēng)險(xiǎn)管控措施的完善具有指導(dǎo)意義。對(duì)舒血寧注射液不良反應(yīng)的相關(guān)危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析，進(jìn)一步明確使用風(fēng)險(xiǎn)，指導(dǎo)臨床應(yīng)用。但由于各種原因，本研究存在一定局限性：首先真實(shí)世界數(shù)據(jù)質(zhì)量控制較難，可能存在患者不良反應(yīng)漏報(bào)情況，或由于研究者水平有限，影響結(jié)果準(zhǔn)確性，故臨床診療規(guī)范性記錄尤為重要；其次，一級(jí)醫(yī)院納入患者比例較高或住院患者比例較高，都可能導(dǎo)致研究結(jié)果的偏倚；最后，由于安全性較好，未觀(guān)察到嚴(yán)重不良反應(yīng)，沒(méi)有進(jìn)行巢式病例-對(duì)照研究，后續(xù)可以開(kāi)展更大樣本量研究。

通過(guò)本次集中監(jiān)測(cè)證實(shí)舒血寧注射液在臨床使用中不良反應(yīng)少，不良反應(yīng)發(fā)生率低，安全性良好，并提示合并高同型半胱氨酸血癥、首次使用舒血寧注射液、用藥時(shí)長(zhǎng)、單次注射持續(xù)時(shí)間及合并使用川芎嗪類(lèi)、氨茶堿類(lèi)注射液時(shí)應(yīng)特別注意使用風(fēng)險(xiǎn)。

參研中心：黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院、保定市蘭池區(qū)蘭園社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)站、保定市淶源縣白石山鎮(zhèn)衛(wèi)生院、保定市淶源縣南馬莊衛(wèi)生院、保定市淶源縣南屯鄉(xiāng)衛(wèi)生院、承德市隆化縣中醫(yī)院、哈爾濱市道里區(qū)太平人民醫(yī)院、哈爾濱市道里區(qū)新農(nóng)鎮(zhèn)衛(wèi)生院、哈爾濱市道外區(qū)巨源衛(wèi)生院、哈爾濱市道外區(qū)民主鄉(xiāng)衛(wèi)生院、哈爾濱市道外區(qū)團(tuán)結(jié)鎮(zhèn)衛(wèi)生院、哈爾濱市木蘭鎮(zhèn)衛(wèi)生院、哈爾濱市南崗區(qū)紅旗滿(mǎn)族鄉(xiāng)衛(wèi)生院、哈爾濱市南崗區(qū)王崗鎮(zhèn)衛(wèi)生院、哈爾濱市松北區(qū)萬(wàn)寶鎮(zhèn)衛(wèi)生院、河津市城區(qū)社區(qū)服務(wù)中心、河津小梁鄉(xiāng)衛(wèi)生院、槐中路社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)站、昆明仁華醫(yī)院、蘭西縣平山鎮(zhèn)中心衛(wèi)生院、臨沂市費(fèi)縣人民醫(yī)院、石家莊高新區(qū)宋營(yíng)鎮(zhèn)衛(wèi)生院、石家莊市長(zhǎng)安區(qū)桃園社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心、辛集市王口鎮(zhèn)衛(wèi)生院、新絳縣店頭鄉(xiāng)衛(wèi)生院、新絳縣橫橋鎮(zhèn)衛(wèi)生院、新絳縣柳泉鄉(xiāng)衛(wèi)生院、宣威云峰醫(yī)院、云南省開(kāi)遠(yuǎn)工人醫(yī)院、運(yùn)城市鹽湖區(qū)大渠衛(wèi)生服務(wù)院、運(yùn)城市鹽湖區(qū)南城社區(qū)服務(wù)中心內(nèi)西姚分中心、運(yùn)城市鹽湖區(qū)西城辦事處社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心、運(yùn)城市鹽湖區(qū)席張鄉(xiāng)衛(wèi)生院、運(yùn)城市鹽湖區(qū)泓芝驛衛(wèi)生院、運(yùn)城市稷山縣蔡村鄉(xiāng)衛(wèi)生院、棗莊市永安鎮(zhèn)衛(wèi)生院、淶源縣王安鎮(zhèn)中心衛(wèi)生院、滕州市西崗中心衛(wèi)生院、稷山縣太陽(yáng)鄉(xiāng)衛(wèi)生院、稷山縣稷峰鎮(zhèn)衛(wèi)生院管村分院。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Intensive hospital monitoring study on safety of 9735 cases of Shuxuening Injection

QU Yang1, MA Xuan-jing2, LI Qing-hua3, LI He-lin4, ZHAO Xiao-chen5, SUN Xing-hua1, ZHANG Miao1, CHEN Hong6

1. Department of Clinical Research, the Second Affiliated Hospital of Heilongjiang Traditional Chinese Medicine University, Harbin 150001, China 2. Department of General Practice, Taihang Community Health Service Center, High-tech Zone, Shijiazhuang 050000, China 3. Department of Cardiovascular Medicine, Chengde Longhua Hospital of Traditional Chinese Medicine, Chengde 067000, China 4. Research Group of Chinese Medicine Injection Safety Reevaluation of China Association of Chinese Materia Medica, Beijing 100101, China 5. Project Department, Beijing Kangpaixing Pharmaceutical Technology Development Co., Ltd., Beijing 100000, China 6. Institute of Clinical Chinese Medicine, Heilongjiang Academy of Traditional Chinese Medicine (Heilongjiang Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine, Harbin 150036, China

To explore the possible adverse reactions and influencing factors of Shuxuening Injection (舒血寧注射液) in the real world, and to find unknown or rare adverse reactions through safety hospital centralized monitoring study.From August 2016 to October 2020, 9735 patients who used Shuxuening Injection in 39 medical institutions were registered by hospital centralized monitoring method of drug safety. Adverse events/reactions during medication were observed and recorded. Univariate and multivariate methods were used to analyze the incidence and influencing factors of adverse drug reactions in Shuxuening Injection.A total of 256 adverse events occurred in 9735 patients during the use of Shuxuening Injection, and the incidence of adverse events was 2.63%. Among them, 36 adverse events occurred in 23 patients were judged to be related to Shuxuening Injection by third-level experts, and the incidence of adverse drug reactions of Shuxuening Injection was 0.236%. The overall incidence of adverse reactions was in the occasional range. All ADRs were general adverse reactions, and no serious adverse reactions and unexpected adverse reactions occurred. According to the systematic analysis, the 36 adverse reactions were systemic diseases and various reactions at the administration site (eight cases), gastrointestinal system injury (seven cases), nervous system damage (six cases), cardiovascular system diseases (six cases), skin and subcutaneous tissue diseases (five cases), cough, expectoration, limb pain, and phlebitis (one case each). Univariate and multivariate logistic regression analysis showed that the risk of adverse reactions for 3—5 d and more than 6 d were reduced by 86% and 99.6%, respectively, compared with those for less than 3 d. The effects of combined hyperhomocysteinemia, first use of Shuxuening Injection, duration of medication, duration of single injection, combined use of Ligustrazine and Aminophylline injections on the occurrence of adverse reactions were statistically significant (< 0.05), suggesting that they were risk factors.Shuxuening Injection has few adverse reactions, low incidence of adverse reactions and good safety in clinical use. It is suggested that special attention should be paid to the risk of combined hyperhomocysteinemia, first use of Shuxuening Injection, duration of medication, duration of single injection, combined use of Ligustrazine and Aminophylline injections.

Shuxuening Injection; traditional Chinese medicine injection; hospital centralized monitoring; adverse reaction; safety risk

R285.64

A

0253 - 2670(2023)10 - 3253 - 08

10.7501/j.issn.0253-2670.2023.10.022

2022-11-23

科技部科技重大專(zhuān)項(xiàng)—示范性新藥臨床評(píng)價(jià)技術(shù)平臺(tái)建設(shè)（2018ZX09734-002-004）；黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)中藥臨床療效與安全性評(píng)價(jià)工程中心資助項(xiàng)目（2017SEC01）

曲 陽(yáng)，碩士，主治醫(yī)師，研究方向?yàn)橹嗅t(yī)藥治療心腦血管疾病的臨床與基礎(chǔ)研究。E-mail: 328681236@qq.com

陳 宏，博士，主任醫(yī)師，從事中醫(yī)臨床與中藥臨床藥理學(xué)研究。E-mail: zyykxych@163.com

[責(zé)任編輯 潘明佳]