王珊珊，馬喜興，李艷玲，劉永紅

1.河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院口腔內(nèi)科，河北 石家莊（050000）；2.河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院皮膚科，河北 石家莊（050000）

化療性口腔黏膜炎（chemotherapy-induced oral mucositis，CIOM）是由化療藥物引起的以口腔黏膜糜爛、潰瘍?yōu)橹鞯目谇患甭該p傷，是使用化療藥物后常見(jiàn)的口腔并發(fā)癥［1］?；熜钥谇火つぱ椎幕颊咄ǔＴ谑褂没熕幬锖?～5 d 出現(xiàn)口腔黏膜的充血水腫，患者自覺(jué)口腔黏膜灼熱和刺痛感；在使用化療藥物后7～10 d，患者口腔黏膜逐漸出現(xiàn)糜爛、潰瘍并有假膜覆蓋，患者疼痛癥狀加劇甚至影響進(jìn)食［2］；如病損未發(fā)生繼發(fā)感染，口腔黏膜炎的黏膜損害可在停用化療藥物3 周后逐漸自行痊愈。病損常累及非角化黏膜，如軟腭、頰部、舌腹，而角化黏膜，如牙齦、硬腭一般不受累及［3］?；颊叱Ｒ蚩谇惶弁?、吞咽困難、味覺(jué)改變、攝入量減少、消化不良以及全身感染等不良反應(yīng)而延遲、中斷甚至停止治療，這不僅影響患者的生活質(zhì)量，甚至可能因?yàn)橹委熡?jì)劃的改變而影響患者的生存時(shí)間［2］。世界衛(wèi)生組織（world health organization，WHO）按照口腔黏膜的損傷程度將是否有紅斑、潰瘍的體征、是否有疼痛的癥狀以及是否影響正常進(jìn)食作為評(píng)價(jià)細(xì)則，將化療性口腔黏膜炎分為0～Ⅳ級(jí)5 個(gè)級(jí)別，其中，Ⅲ～Ⅳ級(jí)常需要臨床干預(yù)治療［4］。臨床上一些化療藥物的應(yīng)用，如甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺、西羅莫司等，可增加化療性口腔黏膜炎的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［3-4］。通常臨床上低劑量使用甲氨蝶呤相對(duì)安全，較少出現(xiàn)嚴(yán)重的化療性口腔黏膜炎和骨髓抑制［5］。本文在獲得患者知情同意后，就1 例口服低劑量甲氨蝶呤治療尋常性銀屑病后導(dǎo)致重度化療性口腔黏膜炎的病例進(jìn)行報(bào)道。

1 臨床資料

1.1 病史及檢查

患者，男性，66 歲，因周身出現(xiàn)紅斑、丘疹及鱗屑6 年，雙腿皮膚破潰伴重度口唇潰瘍7 d，2022 年3 月2 日于筆者所在醫(yī)院皮膚科就診。

病史：患者6 年前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)皮膚紅斑、丘疹伴鱗屑，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為“尋常性銀屑病”，未進(jìn)行系統(tǒng)治療，自行間斷口服中藥，效果欠佳，病情反復(fù)發(fā)作，遷延不愈。2022 年2 月4 日患者因皮疹加重，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，給予口服甲氨蝶呤片2.5 mg、每?jī)商? 次治療，2 周后患者自覺(jué)全身皮疹好轉(zhuǎn)。2 月18 日至2 月20 日連續(xù)3 d 患者自行每天服用甲氨蝶呤片2.5 mg/d，隨后出現(xiàn)口唇潰瘍及雙小腿皮疹處疼痛，2 月22 日至2 月24 日患者又連續(xù)3 d 每天服用甲氨蝶呤片2.5 mg/d，1 周內(nèi)累積劑量為15 mg，2 月26 日、2 月28 日患者每?jī)商扉g隔服用1 次甲氨蝶呤片2.5 mg，自2 月24 日后患者雙小腿原銀屑病皮疹處逐漸出現(xiàn)大片暗紅斑、瘀斑及小面積糜爛，并伴發(fā)重度口唇潰瘍、糜爛、疼痛，進(jìn)食困難。3 月2 日于筆者所在醫(yī)院皮膚科門(mén)診就診，以“尋常性銀屑病，甲氨蝶呤毒性反應(yīng)”收入院?；颊甙l(fā)病前除甲氨蝶呤外未曾服用過(guò)其他新的藥物，也未曾接觸過(guò)新環(huán)境?；颊甙l(fā)病以來(lái)精神、飲食、睡眠差，大小便正常。既往糖尿病史8 年，口服“鹽酸二甲雙胍片、格列吡嗪片”，血糖控制欠佳；高血壓病史7 年，間斷服用“硝苯地平緩釋片”。否認(rèn)血液系統(tǒng)疾病、冠心病等疾病史。否認(rèn)肝炎、結(jié)核等傳染病史。否認(rèn)家族遺傳病史。否認(rèn)藥物過(guò)敏史。

入院查體：體溫37.8 ℃，心率96 次/min，血壓136 mmHg/83 mmHg，患者神志清，精神欠佳，痛苦面容；淺表淋巴結(jié)無(wú)腫大；雙肺呼吸音粗；腹部平軟，肝脾無(wú)腫大；四肢活動(dòng)可，雙下肢輕度指凹性水腫。

臨床檢查皮膚情況：軀干四肢泛發(fā)大小不等暗紅斑、瘀斑及丘疹伴黑痂；雙小腿可見(jiàn)大片暗紅斑疹、斑塊，局部融合成片，上覆白色鱗屑，部分斑塊糜爛及潰瘍，可見(jiàn)血性厚痂，皮損邊界清楚；頭皮及軀干可見(jiàn)大小不等灰褐色色素沉著斑（圖1a）。

口腔專(zhuān)科檢查：唇紅部糜爛，表面以淡黃色痂皮覆蓋；下唇黏膜廣泛充血，間雜大小不等糜爛面，部分融合成片。雙側(cè)頰黏膜可見(jiàn)大片糜爛，邊緣整齊，表面覆蓋一層較厚微突出黏膜表面的灰白色假膜，致密而光滑，周邊黏膜充血水腫。咽部充血，雙側(cè)扁桃體無(wú)腫大。尼氏征陰性。口腔內(nèi)唾液增多，疼痛明顯，有炎性口臭。余留牙為11、12、15、21、22，均I 度松動(dòng)，牙周溢膿（圖1b～1d）。

圖1 銀屑病患者使用低劑量甲氨蝶呤1 個(gè)月后（1 周內(nèi)最高累積用藥量為15 mg）出現(xiàn)重度化療性口腔黏膜炎和皮膚損害Figure 1 A patient with psoriasis developed severe chemotherapy-induced oral mucositis and skin lesions after using low-dose methotrexate for 1 month(the maximum cumulative dose within 1 week was 15 mg)

患者入院時(shí)的血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)4.05×109/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)2.1×109/L，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)3×109/L，平均紅細(xì)胞血紅蛋白104 g/L，血小板計(jì)數(shù)34×109/L，嗜酸粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)0.18×109/L，血糖8.97g/L，甲氨蝶呤＜0.1 μg/L；糖化血紅蛋白12.3%（參考值3.60%～6.00%）；超敏C 反應(yīng)蛋白76.2 mg/L（參考值0.00～6.00 mg/L）；葉酸6.09 ng/mL（＞3.38 ng/mL）；肝功能：總蛋白56.6 g/L（65.00～85.00 g/L），白蛋白31.0 g/L（40.00～55.00 g/L），余未見(jiàn)明顯異常；腎功能、心肌酶、凝血常規(guī)、電解質(zhì)分析、血淀粉酶測(cè)定、尿、便常規(guī)等均未見(jiàn)明顯異常。免疫球蛋白、補(bǔ)體檢測(cè)、自身抗體檢測(cè)、病毒系列（巨細(xì)胞病毒、EB 病毒、單純皰疹病毒核酸檢測(cè)）均為陰性?？谇火つふ婢R檢：未見(jiàn)菌絲及孢子；血培養(yǎng)（需氧、厭氧）：未見(jiàn)細(xì)菌生長(zhǎng)。心電圖未見(jiàn)異常。胸部CT平掃（2022 年3 月6 日）示：兩肺散在小氣道炎癥。

初步診斷：化療性口腔黏膜炎；藥源性血小板減少癥；尋常型銀屑??；2型糖尿病；高血壓?、窦?jí)。

1.2 治療

入院當(dāng)日（2022 年3 月2 日），①考慮甲氨蝶呤毒性反應(yīng)，囑患者停用甲氨蝶呤并補(bǔ)充葉酸、維生素C。②血小板減少，給予酚磺乙胺注射液應(yīng)用預(yù)防出血。③2 型糖尿病，監(jiān)測(cè)血糖，據(jù)血糖情況調(diào)整胰島素應(yīng)用。④口腔黏膜損害治療：給予康復(fù)新液漱口、重組牛堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子制劑促進(jìn)潰瘍面愈合；2%利多卡因漱口液減少疼痛；制霉菌素漱口液預(yù)防真菌感染；同時(shí)，對(duì)患者加強(qiáng)口腔護(hù)理，進(jìn)行口腔宣教，保持口腔衛(wèi)生。⑤加強(qiáng)皮疹護(hù)理，外用藥對(duì)癥處理。

入院5 d（2022 年3 月6 日），患者出現(xiàn)發(fā)熱（最高體溫38.8 ℃），血常規(guī)提示全血細(xì)胞進(jìn)行性下降，考慮骨髓抑制，給予重組人粒細(xì)胞集落刺激因子促進(jìn)白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞生成；同時(shí)依據(jù)患者發(fā)熱及胸部CT 結(jié)果，給予抗生素（頭孢曲松鈉每日2 g）抗感染治療。

入院10 d，白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞逐漸恢復(fù)正常，皮膚糜爛面結(jié)痂，下唇部糜爛面明顯好轉(zhuǎn)，兩側(cè)頰黏膜潰瘍面積較前變小。

住院15 d，未見(jiàn)新發(fā)皮疹，皮膚及口腔黏膜大部分病損已愈合，僅雙頰黏膜遺留小片糜爛面，軀干四肢散在大小不等暗紅斑及灰褐色色素沉著斑，咽無(wú)充血，患者總體健康狀況好轉(zhuǎn)出院。

1 周后復(fù)診，雙下肢可見(jiàn)少量紅色丘疹，皮膚及口腔黏膜未見(jiàn)新發(fā)潰瘍（圖2），復(fù)查血常規(guī)等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)未見(jiàn)明顯異常，囑患者待病情穩(wěn)定后應(yīng)用生物制劑治療尋常型銀屑病。

圖2 治療后患者化療性口腔黏膜炎和皮膚損害得到改善Figure 2 After treatment, the chemotherapy-induced oral mucositis and skin lesions of the patient were improved

2 討 論

甲氨蝶呤是一種廣譜抗葉酸類(lèi)化療藥物［5］，大劑量甲氨蝶呤［（100 ～250）mg/m2/w）］主要用于惡性腫瘤的化療［6］，而低劑量甲氨蝶呤［（7.5 ～25）mg/m2/w)］是治療銀屑病和風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的常見(jiàn)藥物［7］。上世紀(jì)50 年代甲氨蝶呤被發(fā)現(xiàn)可用于治療銀屑病，約20 年后被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)作為治療銀屑病的主要藥物［8］。銀屑病患者最常用的給藥方式是溫斯坦（Weinstein）模式（每12 h 服藥1 次，每周連續(xù)服藥3 次）和每周單一劑量模式，通常應(yīng)用劑量控制在15～25 mg/周［8］。甲氨蝶呤的毒性反應(yīng)包括黏膜炎癥（尤其是化療性口腔黏膜炎，通常在早期出現(xiàn)）、骨髓抑制、皮膚損害、腎毒性、肝毒性等［9］。

近年來(lái)多項(xiàng)研究表明，化療性口腔黏膜炎的口腔黏膜損傷主要與化療藥物的促細(xì)胞凋亡作用相關(guān)［10］。據(jù)資料統(tǒng)計(jì)，化療性口腔黏膜炎的發(fā)生率通常因化療藥物劑量不同而有所差異，例如其在接受高劑量化療的造血干細(xì)胞移植的患者中發(fā)生率可達(dá)76%，在接受標(biāo)準(zhǔn)化療劑量的患者中發(fā)生率約為40%［11］。甲氨蝶呤導(dǎo)致化療性口腔黏膜炎的原因尚不清楚，Haustein 等［12］研究認(rèn)為甲氨蝶呤是影響DNA 合成S 期的特異性藥物，因而具有顯著的細(xì)胞毒性作用。另有研究報(bào)道，唾液中可以直接檢測(cè)到甲氨蝶呤的存在，增加了口腔黏膜炎的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［13］，并且甲氨蝶呤毒性反應(yīng)通常與給藥劑量和頻次呈正相關(guān)［14］。藥物的劑量越大、周期數(shù)越長(zhǎng)、藥物毒性越大，化療性口腔黏膜炎發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)及嚴(yán)重程度增加［14］。一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示，大劑量甲氨蝶呤化療后口腔黏膜炎的發(fā)生率高達(dá)20%～25%；而國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)中關(guān)于長(zhǎng)期服用低劑量甲氨蝶呤治療銀屑病引起的化療性口腔黏膜炎的報(bào)導(dǎo)較少［9］。Vanni 等［15］檢索國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)（1955～2020 年），發(fā)現(xiàn)小劑量甲氨蝶呤導(dǎo)致不良反應(yīng)的個(gè)案報(bào)道共計(jì)93 例，其中發(fā)生化療性口腔黏膜炎的有32 例（34.4%）。Troeltzsch 等［16］報(bào)道了兩例接受低劑量甲氨蝶呤治療的患者，其中病例1 因記錯(cuò)用藥方法（每天服用甲氨蝶呤15 mg，連續(xù)10 d），導(dǎo)致甲氨蝶呤過(guò)量應(yīng)用發(fā)生化療性口腔黏膜炎；病例2 因長(zhǎng)期服用甲氨蝶呤（每周服用甲氨蝶呤25 mg，連續(xù)3 年），導(dǎo)致甲氨蝶呤慢性毒性反應(yīng)發(fā)生化療性口腔黏膜炎。短時(shí)間、大劑量使用化療藥物，以及長(zhǎng)時(shí)間、低劑量使用化療藥物均可顯著增加化療性口腔黏膜炎發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)［17］。本例患者口服低劑量甲氨蝶呤，且存在不規(guī)律用藥史（12 d 前曾1 周內(nèi)口服6 d，累積劑量達(dá)15 mg），之后5 d 規(guī)律用藥（每2 日服藥2.5 mg，共服藥2 次）。故類(lèi)似本例患者短時(shí)間內(nèi)服用低劑量甲氨蝶呤致重度化療性口腔黏膜炎和骨髓抑制的報(bào)導(dǎo)更為罕見(jiàn)。

甲氨蝶呤毒性反應(yīng)引起的化療性口腔黏膜炎的危險(xiǎn)因素，除了與化療藥物的劑量、周期數(shù)及藥物間相互作用相關(guān)外，還可與患者自身因素相關(guān)?？谇粻顩r與口腔黏膜炎的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，例如不良口腔衛(wèi)生狀況，口干癥，患者本身存在的急慢性牙體牙髓病、牙周病、黏膜病等，都可能成為應(yīng)用化療藥物患者感染的來(lái)源，導(dǎo)致化療性口腔黏膜炎的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)、嚴(yán)重程度以及持續(xù)時(shí)間增加［17］。其次患者全身狀況，包括年齡、營(yíng)養(yǎng)狀況、肝腎功能、是否合并糖尿病等系統(tǒng)疾病，也與口腔黏膜炎的發(fā)生密切相關(guān)［18］。有研究報(bào)道，營(yíng)養(yǎng)狀況影響患者對(duì)化療藥物的耐受性，肝腎功能影響化療藥物的代謝情況［19］。Meulendijks 等［20］表明一些調(diào)控化療藥物代謝和調(diào)控炎癥反應(yīng)的轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)存在基因多態(tài)性，這可部分解釋化療性口腔黏膜炎的嚴(yán)重程度具有個(gè)體差異性。

有研究報(bào)道，中性粒細(xì)胞減少也是化療性口腔黏膜炎發(fā)展的危險(xiǎn)因素［21］。中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)越低，患化療性口腔黏膜炎的風(fēng)險(xiǎn)越高，且疾病的緩解與粒細(xì)胞的恢復(fù)具有一致性［22］。研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)局部或全身應(yīng)用粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子可以治療和降低化療性口腔黏膜炎的嚴(yán)重程度并縮短口腔黏膜炎的持續(xù)時(shí)間［23］。根據(jù)2020 年多國(guó)癌癥支持護(hù)理協(xié)會(huì)和國(guó)際口腔腫瘤學(xué)會(huì)（Multinational Association of Supportive Care in Cancer and International Society of Oral Oncology，MASCC/ISOO）對(duì)治療口腔黏膜炎的臨床指南,有口腔基礎(chǔ)護(hù)理、冷凍療法、激光療法、營(yíng)養(yǎng)支持、止痛藥物等［24］。另外，Hong 等［25］研究發(fā)現(xiàn)控制口腔菌群失調(diào)，能有效抵抗化療藥物導(dǎo)致的上皮損傷，進(jìn)而降低口腔黏膜炎的發(fā)生，這些新方法的應(yīng)用可能早期干預(yù)，進(jìn)一步降低口腔黏膜炎的發(fā)生。

回顧本病例皮膚、口腔黏膜的表現(xiàn)，發(fā)熱和血清學(xué)檢查，結(jié)合既往甲氨蝶呤治療史，可明確診斷為甲氨蝶呤毒性反應(yīng)，依據(jù)為：①患者發(fā)病迅速，病情進(jìn)展較快，發(fā)病前患者存在甲氨蝶呤不規(guī)律用藥史，除甲氨蝶呤外未曾服用過(guò)其他新的藥物，也未曾接觸過(guò)新環(huán)境；②在停用甲氨蝶呤、補(bǔ)充葉酸并結(jié)合對(duì)癥支持治療后，患者口唇黏膜、皮膚病損逐漸愈合，骨髓抑制解除；③患者早期出現(xiàn)Ⅳ級(jí)口腔黏膜損害（潰瘍?nèi)诤铣善?，疼痛劇烈，影響進(jìn)食），黏膜損害主要累及頰部等非角化黏膜，且患者的用藥周期及發(fā)病周期符合化療性口腔黏膜炎的臨床表現(xiàn)；④患者皮膚病損為發(fā)生在銀屑病皮損處的皮膚糜爛、潰瘍、結(jié)痂，是甲氨蝶呤皮膚毒性反應(yīng)的標(biāo)志性特征；⑤發(fā)生口腔及皮膚毒性反應(yīng)后不久，實(shí)驗(yàn)室檢查示全血細(xì)胞減少，出現(xiàn)骨髓抑制情況，可作為系統(tǒng)毒性反應(yīng)的指征，具有重要的臨床意義；⑥患者存在個(gè)體易感性的危險(xiǎn)因素：如年齡較大、口腔衛(wèi)生差、重度慢性牙周病、甲氨蝶呤不規(guī)律用藥、血糖控制不佳等。此外，甲氨蝶呤中毒反應(yīng)引起的口腔黏膜及皮膚損害在臨床上應(yīng)與藥物引起的超敏反應(yīng)，如重型藥物超敏反應(yīng)、重型多形性紅斑等相鑒別［26］。

本病例患者在低劑量使用甲氨蝶呤治療銀屑病時(shí)出現(xiàn)骨髓抑制、Ⅳ級(jí)口腔黏膜炎等急性中毒反應(yīng)，在臨床上較為罕見(jiàn)。該病例提示臨床醫(yī)師在應(yīng)用化療藥物前要盡可能聯(lián)合口腔醫(yī)師處理相關(guān)口腔疾?。徊⑶壹装钡蚀x存在明顯的個(gè)體差異性，在囑患者服用甲氨蝶呤時(shí)，應(yīng)注意患者的全身狀況及易感因素，規(guī)范給藥頻次和劑量，采取個(gè)性化治療方案，同時(shí)給予患者詳細(xì)的用藥指導(dǎo)，防止用藥錯(cuò)誤導(dǎo)致不良后果的發(fā)生。若出現(xiàn)甲氨蝶呤中毒，應(yīng)及時(shí)停藥，并在24～36 h 內(nèi)注射或口服亞葉酸鈣解毒，同時(shí)補(bǔ)充葉酸［27］，并給予積極對(duì)癥支持治療。當(dāng)化療性口腔黏膜炎伴有中性粒細(xì)胞減少時(shí)可以考慮全身應(yīng)用粒細(xì)胞集落刺激因子。

【Author contributions】Wang SS was responsible for medical data and photos, literature review and article writing.Ma XX, Li YL revised the article.Liu YH determined the topic, performed the critical review of the intellectual content of the article and the article revision.All authors read and approved the final manuscript as submitted.