李晶晶，孫文軍

作者單位：北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院腦病科，北京100020

血管性癡呆（VaD）是由于多種腦血管病變?cè)斐赡X實(shí)質(zhì)損傷，進(jìn)而引起以學(xué)習(xí)、計(jì)算、記憶、執(zhí)行、定向等認(rèn)知功能減退為特征的臨床綜合征［1-3］。其血管危險(xiǎn)因素包括衰老、高血壓、糖尿病、吸煙、心房顫動(dòng)和中風(fēng)等［4］。隨著中國(guó)經(jīng)濟(jì)穩(wěn)步增長(zhǎng)，VaD的患病率呈緩慢上升趨勢(shì)，預(yù)計(jì)到2030年癡呆總?cè)藬?shù)將超過(guò)1 600萬(wàn)人［5-6］，成為繼阿爾茨海默病后第二常見的癡呆類型［7］，嚴(yán)重危害中老年人的身心健康，給家庭和社會(huì)帶來(lái)巨大的經(jīng)濟(jì)和精神負(fù)擔(dān)［8］。目前，西醫(yī)多選用膽堿酯酶抑制劑、谷氨酸受體拮抗劑等治療，一定程度上可改善認(rèn)知功能［9-10］，但存有藥物效果有限、服藥周期長(zhǎng)等問(wèn)題。而中藥通過(guò)抑制中樞膽堿酯酶、降低Aβ 水平、抗炎、神經(jīng)保護(hù)等方面，可有效改善認(rèn)知缺陷，具有多組分、多靶點(diǎn)、多途徑的特點(diǎn)［11-12］，且具有毒副作用小、接受度高、價(jià)格廉價(jià)等優(yōu)勢(shì)。本研究通過(guò)收集整理國(guó)內(nèi)外主要數(shù)據(jù)庫(kù)中防治VaD臨床方劑，采取數(shù)據(jù)挖掘方法，探析VaD的處方配伍規(guī)律，為臨床用藥提供一定的參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源及檢索策略文獻(xiàn)來(lái)源于中國(guó)知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed、Embase、Web of Science 和The Cochrane Library 數(shù)據(jù)庫(kù)。依據(jù)循證醫(yī)學(xué)PICOS 原則［13］，兩位研究者以“血管性癡呆、癡呆、健忘、中醫(yī)藥、中藥、隨機(jī)、臨床、療效觀察”為中文檢索式，以“Vascular dementia、VaD、traditional Chinese medicine、Chinese herbal drug、randomized controlled trial、RCT、clinical trial”為英文檢索式，并以建庫(kù)日至2022 年3 月1 日為檢索時(shí)間，模糊檢索中醫(yī)藥或中西醫(yī)結(jié)合治療VaD的期刊文獻(xiàn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究對(duì)象符合VaD 的診斷要點(diǎn)［14］；②研究類型為中醫(yī)藥或中西醫(yī)結(jié)合治療VaD的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)或臨床對(duì)照研究；③處方中藥物組成及劑量完整，且給藥途徑為口服的文獻(xiàn)；④中藥診療效果明確，且實(shí)驗(yàn)組病例數(shù)≥10 例，實(shí)驗(yàn)組總有效率高于對(duì)照組；⑤同一作者或研究團(tuán)隊(duì)發(fā)表的多篇文獻(xiàn)，只納入一篇文獻(xiàn)；⑥文獻(xiàn)中若有辯證加減藥物，只納入基本方劑。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；②中醫(yī)藥診治VaD 并發(fā)癥為主的文獻(xiàn)；③觀察組配合使用針灸、推拿、穴位貼敷、艾灸、耳穴壓丸等非口服中醫(yī)治療的文獻(xiàn)；④動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、細(xì)胞研究類文章；⑤臨床體會(huì)、理論探討中的個(gè)案處方；⑥文獻(xiàn)中方藥組成不完整，或僅描述治法未提供方藥。

1.3 數(shù)據(jù)錄入及核對(duì)兩位研究者將文獻(xiàn)中的基本信息，包括文獻(xiàn)標(biāo)題、第一作者、發(fā)表年份、研究對(duì)象、研究方法、方劑名稱、中藥組成、中藥劑量、服用方法以及臨床療效標(biāo)準(zhǔn)，錄入到SPSS 20.0 軟件，建立關(guān)于VaD 的方劑數(shù)據(jù)庫(kù)。若錄入過(guò)程中產(chǎn)生分歧，需要第三方進(jìn)行核對(duì)。

1.4 中藥數(shù)據(jù)規(guī)范參照《中華人民共和國(guó)藥典（2020 年版）》［15］，規(guī)范中藥名稱。具體如下：①中藥方劑中出現(xiàn)的藥物別稱、俗名，均以藥典名稱錄入。如：“北芪”“黃耆”均統(tǒng)一為“黃芪”；②不同產(chǎn)地的相同中藥，應(yīng)以無(wú)產(chǎn)地前綴的藥名錄入。如：“川牛膝”“懷牛膝”統(tǒng)一為“牛膝”；③同一味中藥，因炮制方法的不同，在藥典中分屬為不同藥材，若功效大致相同，應(yīng)以無(wú)炮制前綴的藥名錄入。如：“姜半夏”“法半夏”“清半夏”統(tǒng)一為“半夏”；④同一味中藥，經(jīng)過(guò)不同炮制方法后，若其性味、功效均不同，應(yīng)分開錄入。如：“熟地黃”與“生地黃”分開錄入。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法選取SPSS 20.0 軟件對(duì)納入處方中的中藥進(jìn)行頻次統(tǒng)計(jì)分析，得到高頻中藥，并進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析。選取IBM SPSS Modeler 18.0 軟件進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析；選用Gephi 0.9.2 軟件繪制高頻中藥網(wǎng)絡(luò)視圖。

2 結(jié)果

2.1 頻次、使用劑量分析本研究初步檢索得到文獻(xiàn)4 257篇，根據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)，最終納入302篇文獻(xiàn)，獲得中藥方劑334 首，涉及中藥185 味，總使用頻次為3 577 次。選用頻次≥40 的中藥進(jìn)行頻次統(tǒng)計(jì)分析（見表1），其中頻次≥100 的中藥依次為：石菖蒲、川芎、遠(yuǎn)志、黃芪、熟地黃、丹參、茯苓、何首烏、人參、當(dāng)歸、山萸肉。

表1 防治血管性癡呆中藥方劑中高頻藥物頻數(shù)及使用劑量統(tǒng)計(jì)

2.2 系統(tǒng)聚類分析選用SPSS 20.0 軟件對(duì)高頻中藥進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析，得到樹狀圖（見圖1），在Pearson 相關(guān)性為23 的位置進(jìn)行分組，可得到4 組藥物組合［16］（見表2）。

圖1 防治血管性癡呆中藥方劑中高頻藥物聚類分析樹狀圖

表2 中藥防治血管性癡呆的系統(tǒng)聚類分析結(jié)果

2.3 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析基于Apriori 算法，選取IBM SPSS Modeler 18.0 軟件對(duì)高頻中藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，并設(shè)置支持度百分比≥10%，置信度百分比≥50%，提升度≥1.0，按照置信度百分比進(jìn)行排名，得出關(guān)聯(lián)規(guī)則表格［17-18］（見表3）。

表3 防治血管性癡呆中藥方劑中的高頻藥物關(guān)聯(lián)分析結(jié)果

2.4 可視化分析選用Gephi 0.9.2 軟件進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)可視化分析，并設(shè)置布局為Fruchterman Reingold，重力為10.0，速度為1.0，可得到高頻中藥治療VaD的網(wǎng)絡(luò)圖（見圖2），其節(jié)點(diǎn)數(shù)目為29，邊數(shù)目為406。節(jié)點(diǎn)代表單味中藥，節(jié)點(diǎn)面積越大，顏色越紅，意味著該味中藥在方劑中出現(xiàn)頻次越多，邊則代表中藥之間的聯(lián)系，邊的顏色越紅，權(quán)重值越大，意味著兩味中藥之間的聯(lián)系越緊密［19-20］。形成以石菖蒲、川芎、遠(yuǎn)志、熟地黃、黃芪為核心的中藥群。

圖2 防治血管性癡呆中藥方劑中高頻藥物網(wǎng)絡(luò)圖

3 討論

3.1 血管性癡呆的病因病機(jī)及治療用藥VaD 根據(jù)臨床特點(diǎn)，與呆病、癡呆、健忘、文癡等相關(guān)，應(yīng)歸屬于“中風(fēng)后癡呆”范疇?！鹅`樞·本藏》中云：“腎精不足，則志氣衰，不能上通于心，故迷惑善忘也”；《醫(yī)林改錯(cuò)》亦提出：“高年無(wú)記性者，腦髓漸空”，指出腎精不足、腦髓空虛為VaD 的基本病機(jī)?！鹅`樞·口問(wèn)》中謂：“上氣不足，腦為之不滿”，提示氣血虧虛、腦竅失養(yǎng)亦為VaD 的重要病機(jī)。此病與中風(fēng)密切相關(guān)，誠(chéng)如《臨床指南醫(yī)案》言：“中風(fēng)初起，神呆遺尿”。中醫(yī)認(rèn)為，中風(fēng)之后，氣血失調(diào)，痰瘀內(nèi)生，阻滯腦絡(luò)，神機(jī)失用，發(fā)為VaD。痰濁、死血內(nèi)停日久，可生毒、化熱，損傷腦髓，致神機(jī)失常，可出現(xiàn)神情呆滯、反應(yīng)遲鈍等癥狀?！把焕麆t為水”，血瘀可生水，水瘀互結(jié)，停聚腦府，靈機(jī)失用，亦可發(fā)為VaD?；诖耍叼鲎杞j(luò)、神機(jī)失常亦是VaD 的核心病機(jī)。總之，中醫(yī)認(rèn)為VaD 的病位在腦，與精血相關(guān)，總的病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，本虛涉及腎精虧虛、氣血不足，標(biāo)實(shí)則為痰濁、瘀血。

頻次統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果顯示，在頻次≥40 的中藥中，熟地黃、何首烏可補(bǔ)腎填精；人參、黃芪可健脾益氣；石菖蒲、膽南星可滌痰醒神；郁金、竹茹可清熱化痰；川芎、丹參可活血通絡(luò)，地龍、水蛭可逐瘀解毒。以上用藥謹(jǐn)遵VaD 病機(jī)，提示中醫(yī)治療VaD 多從虛實(shí)兩個(gè)方面入手，先明確主癥與兼證，虛證為主者治以補(bǔ)腎益智、填精生髓、補(bǔ)氣養(yǎng)血，實(shí)證為主者治以清熱化痰、豁痰開竅、化濁祛瘀、逐瘀解毒。

3.2 治療血管性癡呆的藥物組合聚類分析得到四組藥物組合。組1 為桃仁、紅花、赤芍、地龍、川芎、黃芪、當(dāng)歸、郁金，為補(bǔ)陽(yáng)還五湯加味方。方中黃芪為君藥，可大補(bǔ)元?dú)?、益氣固表，?dāng)歸為臣藥，善活血補(bǔ)血，紅花、赤芍、桃仁、川芎、地龍均為佐藥，可活血化瘀，另加郁金，行氣化瘀、疏肝解郁、豁痰醒神。諸藥合用，標(biāo)本兼治，起到補(bǔ)氣活血、醒神益智之功，多用于氣虛血瘀型VaD病人［21-22］。組2為天麻、黃精、丹參、何首烏、枸杞子、益智仁、水蛭。方中益智仁可溫脾止瀉、暖腎固精，黃精、枸杞子、何首烏可補(bǔ)腎生精、填髓益智，另加丹參、水蛭活血通經(jīng)。諸藥合用，起到補(bǔ)腎活血、開竅益智之功，多用于腎虛血瘀型VaD 病人。組3 為人參、白術(shù)、半夏、陳皮、天南星、甘草，為滌痰湯加減方。方中天南星可燥濕祛痰、祛風(fēng)定驚，尤善清化頑痰，使得腦中之痰濁去除，半夏可燥濕化痰，尤善治臟腑寒痰、濕痰，陳皮入脾經(jīng)，可理氣消痰，人參、白術(shù)可健脾益氣，另加甘草為使藥，可補(bǔ)脾以杜生痰之源，調(diào)和諸藥，起到健脾祛痰、化濁開竅之功，多用于痰濁阻竅型VaD病人［23-24］。組4為石菖蒲、遠(yuǎn)志、熟地黃、山萸肉、山藥、肉蓯蓉、牛膝、茯苓，為地黃飲子加減方。地黃飲子出自《宣明論方》，可“滋腎陰，補(bǔ)腎陽(yáng)，化痰開竅”。方中熟地黃、山萸肉、山藥可滋陰養(yǎng)血，肉蓯蓉可溫補(bǔ)腎陽(yáng)，牛膝可補(bǔ)益肝腎、逐瘀通經(jīng)，茯苓可健脾寧心，與石菖蒲、遠(yuǎn)志合用，具有祛痰開竅、醒神益智的功效。諸藥合用，起到填精生髓、安神益智之功，多用于腎虛髓虧型VaD病人［25-26］。

3.3 治療血管性癡呆的常用藥對(duì)

3.3.1補(bǔ)腎填精為重 若先天不足，或后天失養(yǎng)，腎元虧虛，或重病久病，耗傷精血，或年邁體弱，腎精竭乏，則清竅失養(yǎng)，發(fā)為VaD。結(jié)合關(guān)聯(lián)分析結(jié)果，臨床多選用石菖蒲-山萸肉、石菖蒲-枸杞子、熟地黃-肉蓯蓉、遠(yuǎn)志-山藥四組藥對(duì)。

石菖蒲-山萸肉藥對(duì)可見于地黃飲子、還少丹等古代名方。其中，還少丹出自《楊氏家藏方》，具有“溫腎補(bǔ)脾”的功效。石菖蒲性溫，味苦，可祛痰通竅、益智醒神［27］，《神龍本草經(jīng)》言其“開心孔，補(bǔ)五臟，通九竅，明耳目，出音聲”。山萸肉味酸，擅滋補(bǔ)肝腎，可助壬癸蟄藏。二藥合用，一補(bǔ)一祛，具有補(bǔ)益肝腎、祛痰開竅的功效。石菖蒲可開竅豁痰。枸杞子善滋養(yǎng)腎陰、益精固髓，《藥鑒》言其“滋陰不致陽(yáng)衰”。二藥合用，使得腎精充足，腦髓充盈，腦神得養(yǎng)。熟地黃可滋陰生血、益精填髓，《本草從新》言其“滋腎水，封填骨髓，利血脈，補(bǔ)益真陰，聰耳明目，黑發(fā)烏須”。肉蓯蓉，又名“沙漠人參”，具有補(bǔ)腎陽(yáng)、益精血之功［28］。二藥均為腎經(jīng)之藥，可滋陰補(bǔ)腎、填精生髓，合用可增強(qiáng)補(bǔ)腎之功，多用于腎精不足型VaD病人。遠(yuǎn)志為心經(jīng)之藥，善交通心腎，《神農(nóng)本草經(jīng)》論其“補(bǔ)不足，除邪氣，利九竅，益智慧，耳目聰明，不忘，強(qiáng)志倍力”。山藥具有健脾、補(bǔ)肺、固腎的功效，《本草新編》謂其“治諸虛百損，益氣力，開心竅，益智慧”。二藥合用，具有健脾化濕、安神定志功效，此二味藥可作為朝醫(yī)清心山藥湯的重要組成中藥，可提高顱內(nèi)動(dòng)脈血流速度，改善VaD 病人的癡呆癥狀［29］。以上藥對(duì)具有補(bǔ)腎的作用，提示腎虛髓空為VaD的重要病機(jī)，治療應(yīng)以補(bǔ)腎填精為重。

3.3.2益氣補(bǔ)血為輔 若思慮過(guò)度，或飲食不節(jié)，或勞倦失度，損傷脾胃，氣血生化乏源，難以上養(yǎng)清竅，神機(jī)失用，發(fā)為VaD。臨證上多選用石菖蒲-人參、黃芪-當(dāng)歸兩組藥對(duì)。

石菖蒲能治善忘，能開心竅、祛痰濁。人參為補(bǔ)氣之圣藥，《神農(nóng)本草經(jīng)》論其“主補(bǔ)五臟，安精神，止驚悸，除邪氣，明目，開心益智”。二藥合用，相輔相成，一化一補(bǔ)，起到益心安神、祛痰開竅［30］。動(dòng)物研究得到，石菖蒲-人參藥對(duì)既可改善小鼠的睡眠，又可提高其清醒時(shí)的學(xué)習(xí)能力［31］。黃芪-當(dāng)歸取自《內(nèi)外傷辨惑論》當(dāng)歸補(bǔ)血湯，具有補(bǔ)氣生血的功效。結(jié)合現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)歸補(bǔ)血湯加味可保護(hù)VaD大鼠海馬神經(jīng)元，提高VaD大鼠的認(rèn)知、學(xué)習(xí)以及記憶功能［32］。以上藥對(duì)具有益氣安神、補(bǔ)氣生血的作用，提示氣血虧虛也是VaD 的重要病機(jī)，治療應(yīng)以益氣補(bǔ)血為輔。

3.3.3注重活血祛痰 若病人高齡，臟腑虛損，脾虛則內(nèi)生痰濕，阻滯中焦，氣機(jī)不暢，血行瘀滯，或吸煙、飲酒、飲食失宜，內(nèi)生痰瘀，阻滯腦絡(luò)，靈機(jī)失用，發(fā)為VaD。臨證上多選用石菖蒲-天南星、石菖蒲-郁金、川芎-地龍三組藥對(duì)。

石菖蒲可豁痰開竅。天南星為開滌風(fēng)痰之專藥，善能化痰散結(jié)、息風(fēng)定驚，二者配伍，以增強(qiáng)滌痰開竅之力，適用于痰蒙神竅型VaD病人。石菖蒲-郁金藥對(duì)可見于菖蒲郁金湯?！杜R床辨證施治備要》云：“菖蒲郁金湯，主治痰濁蒙蔽心包、昏迷”。方中郁金氣寒，具有疏肝理氣、清氣化痰的功效。石菖蒲可祛痰開竅。二藥合用，一寒一溫，一清一開，起到豁痰開竅，化濕清熱之效。川芎具有活血化瘀，祛風(fēng)通絡(luò)的功效，《神農(nóng)本草經(jīng)》中言其“主中風(fēng)入腦”，其性善走而不守，可上行至頭竅；另外地龍性寒，為蟲類藥，善逐瘀活絡(luò)，偏行于下，二者合用，一上一下，一溫一寒，共奏通經(jīng)活絡(luò)、行氣散瘀之功。以上藥對(duì)具有豁痰開竅、活血通絡(luò)的作用，提示痰蒙神竅、瘀血阻絡(luò)也是VaD 的重要病機(jī)，治療應(yīng)注重活血祛痰。

4 結(jié)論

本研究基于國(guó)內(nèi)外主要數(shù)據(jù)庫(kù)中的期刊文獻(xiàn)，借助數(shù)據(jù)挖掘方法，探析中藥治療VaD 的組方配伍規(guī)律。得出中醫(yī)治療VaD 應(yīng)標(biāo)本兼顧，虛證為主者注重滋腎填精、補(bǔ)益精髓、安神益智、補(bǔ)氣生血?；蛱搶?shí)夾雜，多因虛致實(shí)，補(bǔ)虛的同時(shí)配伍清熱化痰、豁痰開竅、化濁祛瘀、逐瘀解毒等方法。并總結(jié)了高頻藥物組合四組。得到常用藥對(duì)為石菖蒲-山萸肉、石菖蒲-枸杞子、熟地黃-肉蓯蓉、遠(yuǎn)志-山藥、石菖蒲-人參、黃芪-當(dāng)歸、石菖蒲-天南星、石菖蒲-郁金、川芎-地龍。期望為VaD的臨床用藥提供參考。（本文圖2見插圖6-1）