張彥偉，陳明遠(yuǎn)，趙俊康

1.山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院，山西 030001；2.山西醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院；3.山西白求恩醫(yī)院(山西醫(yī)學(xué)科學(xué)院同濟(jì)山西醫(yī)院)，山西醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院

隨著老年人口及超重人數(shù)占比的不斷增長，高血壓患病數(shù)將達(dá)到全世界人口的1/3[1]。在我國，高血壓防治任務(wù)非常嚴(yán)峻，我國約有1.3 億人對(duì)已患高血壓病不自知，其中約有3 000 萬人自知患病而未選擇降壓治療，已接受降壓治療的病人中有3/4 病人血壓未達(dá)理想水平[2]。此外，降壓藥物療效及不良反應(yīng)發(fā)生是個(gè)體差異所致，也是臨床治療中亟待解決的問題[3]。藥物基因組學(xué)研究可指導(dǎo)降壓藥物個(gè)體化用藥。降壓藥物相關(guān)基因有 CYP2D6、CYP2C9、ADRB1、AGTR1和ACE 等，且其頻率分布存在地區(qū)差異[4]。本研究以山西省高血壓病人為研究對(duì)象，對(duì)3 類降壓藥物β 受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑的5 個(gè)基因多態(tài)性位點(diǎn)分布情況進(jìn)行分析，為高血壓病人的個(gè)體化藥物治療提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2019 年1 月—2022 年5 月在山西省某體檢中心和某醫(yī)院進(jìn)行降壓藥物基因檢測(cè)的高血壓病人作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18 歲，具有獨(dú)立行為能力；②《中國高血壓防治指南2018 修訂版》在未使用降壓藥物的前提下，非同天3 次測(cè)量血壓，收縮壓≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和（或）舒張壓≥90 mmHg 或有高血壓病史，目前正在服用降壓藥的病人。排除標(biāo)準(zhǔn)：①近半年內(nèi)有急性心腦血管病事件；②合并嚴(yán)重肝、腎功能不全者；③繼發(fā)性高血壓病人[3]。

1.2 基因檢測(cè) 抽取高血壓病人外周靜脈血2～3 mL，針對(duì)本研究的3 類降壓藥物相關(guān)基因檢測(cè)位點(diǎn)進(jìn)行檢測(cè)。①β 受體拮抗劑基因位點(diǎn)，CYP2D6*10、ADRB1（1165G＞C）；②血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑基因位點(diǎn)，CYP2C9*3、AGTR1（1166A＞C）；③血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑基因位點(diǎn)，ACE（I/D）。采用全自動(dòng)實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）儀器進(jìn)行基因檢測(cè)分析。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 24.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。年齡用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示；各位點(diǎn)基因型用例數(shù)和百分比（%）表示，不同性別、地區(qū)高血壓病人基因頻率比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。采用Hardy-Weinberg 平衡吻合度檢驗(yàn)評(píng)估各基因型的分布是否平衡。雙側(cè)P＜0.05 為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 基因位點(diǎn)頻率分布 2019 年1 月—2022 年5 月在山西省某體檢中心和某醫(yī)院進(jìn)行降壓藥物基因檢測(cè)的高血壓病人共452 例，最終納入428 例病人，其中男280例，女148例；年齡18～80 (52.49±1.48)歲。對(duì)428例研究對(duì)象檢測(cè)3 類降壓藥物相關(guān)5 個(gè)基因多態(tài)性位點(diǎn)，結(jié)果顯示，CYP2D6*10、ADRB1（1165G＞C）、CYP2C9*3、AGTR1（1166A＞C）、ACE（I/D）基因突變頻率分別為48.95%、74.65%、3.62%、7.36%和35.75%。具體見表1。分析結(jié)果顯示，各基因型的頻率分布符合Hardy-Weinberg 平衡定律。

表1 高血壓病人抗高血壓藥物5 個(gè)基因多態(tài)性位點(diǎn)分布頻率（n=428）

2.2 不同性別病人基因多態(tài)性分布比較 將428 例高血壓病人按性別分別計(jì)算5 個(gè)基因多態(tài)性位點(diǎn)的基因型分布頻率及基因頻率在不同性別間的差異，結(jié)果提示，5 個(gè)基因位點(diǎn)的突變率在不同性別間均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。由此可見，山西省不同性別高血壓病人對(duì)β 受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑3 類藥物的敏感性無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。具體見表2 和表3。

表2 不同性別高血壓病人基因型分布 單位：例（%）

表3 不同性別高血壓病人基因頻率比較 單位：%

2.3 不同地區(qū)高血壓病人基因多態(tài)性分布比較 結(jié)果顯示，高血壓病人等位基因CYP2D6*10、CYP2C9*3、AGTR1(1165G＞C）、ACE(I/D) 在不同地區(qū)間的頻率分布無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)；僅有ADRB1(1165G＞C）等位基因頻率在不同地區(qū)間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.001)，進(jìn)一步做不同地區(qū)間的兩兩比較顯示，山西省的ADRB1(1165G＞C）等位基因頻率明顯高于安徽省，但與其他地區(qū)比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。

表4 不同地區(qū)高血壓病人各位點(diǎn)頻率比較 單位：%

3 討論

近年來，研究發(fā)現(xiàn)降壓藥的臨床療效因人而異，20%～50%的血壓不能得到較好控制，這可能是由于遺傳因素造成的個(gè)體化差異[9-10]。目前，大多數(shù)降壓藥物的藥物基因組學(xué)研究均是利用候選基因方法來研究與生理性血壓調(diào)節(jié)有關(guān)的受體、酶和肽[11]。本研究主要圍繞β 受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑3 類降壓藥物的主要相關(guān)代謝酶及靶點(diǎn)基因檢測(cè)。

研究結(jié)果表明，428 例高血壓病人的降壓藥物相關(guān)基因CYP2D6*10、ADRB1(1165G＞C)、CYP2C9*3、AGTR1(1166A＞C)、ACE(I/D)基因突變頻率分別為48.95%、74.65%、3.62%、7.36%和35.75%；山西省高血壓病人對(duì)β 受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑的敏感性在不同性別間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)；血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑兩類藥物基因檢測(cè)位點(diǎn)與其他地區(qū)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而ADRB1（1165G＞C）等位基因頻率明顯高于安徽地區(qū)；428 例高血壓病人中有58 例（13.55%）存在經(jīng)驗(yàn)選藥與基因檢測(cè)指導(dǎo)選藥不一致的情況，需要醫(yī)生結(jié)合基因檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行個(gè)體化用藥調(diào)整。通過基因檢測(cè)調(diào)整給藥方案后，血壓均得到較好控制。如研究對(duì)象中，某病人既往服用鈣離子通道阻滯劑（CCB）類和利尿劑控制血壓，但血壓一直未得到很好的控制，根據(jù)檢測(cè)結(jié)果提示血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑類藥物相關(guān)受體敏感性正常、代謝相關(guān)的細(xì)胞色素酶活性正常，結(jié)合病人沒有血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑類藥物的禁忌證，故調(diào)整選用血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑類藥物，后繼隨訪未發(fā)現(xiàn)藥物相關(guān)不良反應(yīng)且血壓得到良好的控制。

4 小結(jié)

2017 年《高血壓合理用藥指南（第2 版）》[12]明確指出，高血壓用藥應(yīng)考慮藥物基因多態(tài)性的影響。因此，高血壓治療應(yīng)逐步進(jìn)行基于基因組學(xué)分析而實(shí)現(xiàn)個(gè)體化給藥。藥物基因組學(xué)研究指導(dǎo)用藥中仍有一些問題需要解決：①與降壓藥物療效密切相關(guān)的基因多態(tài)性和突變尚未確定；②大多數(shù)從藥物遺傳學(xué)/藥物基因組學(xué)研究中獲得的結(jié)果尚未在其他研究中得到驗(yàn)證或復(fù)制；③高血壓的治療目前主要根據(jù)經(jīng)驗(yàn)或并發(fā)癥選用降壓藥物，效果不佳再更換藥物，并未實(shí)現(xiàn)真正的個(gè)性化,降壓治療。因此，進(jìn)行抗高血壓藥物基因檢測(cè)可為高血壓的個(gè)體化用藥提供科學(xué)依據(jù)，提高降壓療效。