徐小港，徐義峰，王 鈺，章德林*

（1.江西中醫(yī)藥大學(xué) 中醫(yī)學(xué)院，江西 南昌 330004；2.江西中醫(yī)藥大學(xué) 研究生院，江西 南昌 330004）

前列腺炎是指前列腺受到微生物等病原體感染或其他因素所引發(fā)的炎癥反應(yīng)，以排尿不適、尿道異常分泌物及盆腔部位疼痛為主要表現(xiàn)，易引起男性不育、性功能障礙等多種并發(fā)癥，影響患者身心健康?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為本病的發(fā)生與不良生活習(xí)慣、特殊職業(yè)、精神壓力、季節(jié)變化及文化程度等因素有關(guān)，其發(fā)病機(jī)理尚未完全闡明[1]。目前，臨床治療前列腺炎多以口服藥物為主，但由于前列腺特殊的解剖位置和薄膜屏障結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致藥物難以進(jìn)入腺體組織內(nèi)發(fā)揮療效，因此病程纏綿，遷延難愈[2]。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為前列腺炎的發(fā)生發(fā)展是一個(gè)動(dòng)態(tài)演變的過程，初起多由濕、熱、瘀等邪毒所致，病久則易表現(xiàn)為以虛為主的虛實(shí)夾雜證，治療上多從腎虛、濕熱、瘀滯三個(gè)角度遣方用藥[3]。研究表明中醫(yī)藥治療前列腺炎方法多樣、療效肯定，在改善患者臨床癥狀及提高生活質(zhì)量方面均可發(fā)揮重要作用[4]。鑒于傳統(tǒng)中醫(yī)藥對(duì)前列腺炎治療的優(yōu)勢(shì)，本研究基于數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)構(gòu)建國(guó)家專利中藥治療前列腺炎方劑數(shù)據(jù)庫，對(duì)高頻藥物進(jìn)行頻數(shù)統(tǒng)計(jì)、關(guān)聯(lián)規(guī)則、聚類分析及因子分析，研究前列腺炎證治的用藥規(guī)律，以期為現(xiàn)代男性相關(guān)臨床疾病的診療提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源

登錄“國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局”主辦的國(guó)家專利數(shù)據(jù)庫（http://epub.sipo.gov.cn/），采用高級(jí)檢索功能，其中專利類型選擇“發(fā)明公布”與“發(fā)明授權(quán)”，檢索時(shí)間（公布公告日）選擇“2011 年1 月1 日”至“2021年1 月1 日”，“文本-名稱”中依次填入“中藥and前列腺炎”“草藥and 前列腺炎”“中成藥and 前列腺炎”“中醫(yī)藥and 前列腺炎”進(jìn)行專利查詢，最終合并數(shù)據(jù)結(jié)果，檢索日期為2022 年1 月3 日。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①納入國(guó)家專利數(shù)據(jù)庫中治療前列腺炎的全部中藥復(fù)方；②納入國(guó)家專利數(shù)據(jù)庫中治療前列腺炎的含中藥提取物專利；③專利項(xiàng)目的中藥組成具體；④中藥復(fù)方專利中藥物組成相同者僅記錄一次。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①排除灌腸、中藥坐墊、熱敷、坐浴、液體噴劑類的中藥復(fù)方專利；②排除飲品類、保健品類的中藥復(fù)方專利；③排除中藥復(fù)方專利中含有2020 年版《中國(guó)藥典》[5]、《中藥大辭典》[6]及《中藥學(xué)》[7]均不收錄的藥物。

1.3 數(shù)據(jù)規(guī)范化與數(shù)據(jù)庫構(gòu)建

通過高級(jí)檢索功能共檢索到中藥復(fù)方專利433首，根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，最終錄入312 首復(fù)方，由雙人獨(dú)立錄入，采取抽樣比對(duì)，減少誤差。根據(jù)2020 版《中國(guó)藥典》，對(duì)中藥名進(jìn)行規(guī)范，并以其性味、歸經(jīng)為主要參考，《中藥大辭典》作為補(bǔ)充，如：“白寇仁”規(guī)范為“白豆蔻”，“草河車”規(guī)范為“重樓”，“川穹”規(guī)范為“川芎”等。參照《中藥學(xué)》的分類標(biāo)準(zhǔn)錄入功效，將中藥提取物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的中藥。為使數(shù)據(jù)更加規(guī)范，將微苦、微溫等統(tǒng)一為苦、溫，證型名稱規(guī)范依據(jù)《中醫(yī)外科學(xué)》精濁篇，最終建立中藥復(fù)方專利治療前列腺炎的數(shù)據(jù)庫。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

將規(guī)范后的藥物運(yùn)用Excel 2016 的數(shù)據(jù)透視表進(jìn)行中藥頻次、分類、性味、歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)，采用IBM SPSS Modeler 18.0 中apriori 算法及“網(wǎng)絡(luò)圖”功能，對(duì)19 味高頻藥物（使用頻次≥40）進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析及可視化，設(shè)置最小支持度為10%，最小置信度為55%，得到核心藥物組合。運(yùn)用SPSS Statistics 26.0 對(duì)19 味高頻藥物（使用頻次≥40）提取公因子及進(jìn)行因子分析、采用組間聯(lián)接的方法進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析。

2 結(jié)果

2.1 專利結(jié)果公布

經(jīng)篩選，共納入312 項(xiàng)可治療前列腺炎的中藥復(fù)方專利，專利公布時(shí)間為“2011 年1 月1 日”至“2021年1 月1 日”，專利公布時(shí)間及數(shù)量見圖1。

圖1 國(guó)家專利數(shù)據(jù)庫治療前列腺炎中藥復(fù)方專利公布時(shí)間及數(shù)量分布Fig.1 The time and quantity distribution of patent publication of Chinese medicine compound prescriptions for treating prostatitis in the national patent database

2.2 主治證型

將312 項(xiàng)中藥復(fù)方專利參照《中醫(yī)外科學(xué)》精濁篇，將證型分為濕熱蘊(yùn)結(jié)證、氣滯血瘀證、腎陽虛損證、陰虛火旺證4 種，具體分布見表1。

表1 國(guó)家專利數(shù)據(jù)庫治療前列腺炎中藥復(fù)方專利主治證型Tab.1 National patent database for the treatment of prostatitis compound patent indication types

2.3 單味藥頻次統(tǒng)計(jì)

對(duì)312 首中藥復(fù)方專利進(jìn)行“頻次統(tǒng)計(jì)”，共涉及藥物606 味，總頻次3 745 次，頻次≥30 的藥物共31 味，頻次最高的藥物為車前子（105 次），其次為黃柏（95 次），具體分布見表2。

表2 國(guó)家專利數(shù)據(jù)庫治療前列腺炎中藥復(fù)方專利單味藥（頻次≥30）Tab.2 National patent database for the treatment of prostatitis Chinese medicine compound patent single medicine（frequency ≥ 30）

2.4 藥物功效分類統(tǒng)計(jì)

對(duì)頻次≥5 的150 味藥物（累計(jì)頻次3 062 次，占總頻次81.76%）進(jìn)行藥物功效分類，并統(tǒng)計(jì)其頻次，其中排名前三的為清熱藥（693 次，22.63%）＞補(bǔ)虛藥（622 次，20.31%）＞利水滲濕藥（561 次，18.32%），詳見圖2。

圖2 國(guó)家專利數(shù)據(jù)庫治療前列腺炎中藥復(fù)方專利功效分類（頻次≥5）Fig.2 Classification of patent efficacy of Chinese medicine compound prescriptions for treating prostatitis in the national patent database（frequency ≥ 5）

2.5 藥物性味及歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)

對(duì)頻次≥5 的150 味藥物進(jìn)行性味及歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)，藥性以寒（1 451 次，48.30%）、溫（793 次，26.40%）、平（627 次，20.87%）為主，見圖3A；藥味以甘（1 528次，31.32%）、辛（894 次，18.26%）、苦（876 次，18.11%）為主，見圖3B；歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)前三的依次為膽經(jīng)（1 135 次，13.61%）、肝經(jīng)（1 065 次，12.77%）、胃經(jīng)（1 010 次，12.11%），見圖4。

圖3 國(guó)家專利數(shù)據(jù)庫治療前列腺炎中藥復(fù)方專利性味分布Fig.3 The distribution of patented properties and flavors of traditional Chinese medicine compound prescriptions for treating prostatitis in the national patent database

圖4 國(guó)家專利數(shù)據(jù)庫治療前列腺炎中藥復(fù)方專利歸經(jīng)分布Fig.4 The distribution of patents of traditional Chinese medicine compound prescriptions for treating prostatitis in the national patent database

2.6 核心藥物組合

運(yùn)用SPSS Modeler 18.0 統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)使用頻次≥40 的19 味高頻藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，建立“數(shù)據(jù)源（EXCEL）→類型→網(wǎng)絡(luò)”的關(guān)聯(lián)規(guī)則數(shù)據(jù)流，得到關(guān)聯(lián)規(guī)則可視化“網(wǎng)絡(luò)圖”，見圖5。使用Apriori構(gòu)建數(shù)據(jù)模型，設(shè)置最小支持度為10%，最小置信度為55%，最大前項(xiàng)數(shù)為3 等條件進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，共得到核心藥物組合7 種。所得藥物組合提升度均大于1，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并按支持度降序排列，結(jié)果見表3。

表3 高頻藥物之間的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析Tab.3 Association rule analysis among high-frequency drugs

2.7 高頻藥物因子分析

運(yùn)用SPSS Statistics 26.0 統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)19 味高頻藥物(使用頻數(shù)≥40)進(jìn)行因子分析，首先進(jìn)行KMO與Bartlett 的球形度檢驗(yàn)，結(jié)果得出KMO 值為0.664，Bartlett 的球形度檢驗(yàn)的χ2值為747.895（自由度為171），P= 0.000，數(shù)據(jù)具有較好的線性關(guān)系，故本數(shù)據(jù)可以進(jìn)行因子分析。分析時(shí)選取最大方差法旋轉(zhuǎn)，提取得到6 個(gè)公因子，累積方差貢獻(xiàn)率52.992%，并將藥物歸入其貢獻(xiàn)值最高的公因子內(nèi)，公因子信息見表4，因子分析成分見圖6。

圖6 高頻藥物之間因子分析成分圖Fig.6 Factor analysis component diagram among high-frequency drugs

表4 公因子信息表Tab.4 Common factor information table

2.8 高頻藥物聚類分析

運(yùn)用SPSS Statistics 26.0 統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)19 味高頻藥物（使用頻數(shù)≥40）進(jìn)行聚類分析，采用組間聯(lián)接的聚類方法，選擇皮爾遜相關(guān)性，得到4 類多味藥物聚類組合：類1：萹蓄、生地黃、當(dāng)歸；類2：桃仁、紅花、丹參、赤芍、敗醬草；類3：王不留行、蒲公英；類4：茯苓、山藥、澤瀉、牡丹皮；聚類分析見圖7、表5。

圖7 高頻藥物聚類樹狀圖Fig.7 High-frequency drug clustering dendrogram

表5 高頻藥物聚類分析樹狀圖藥組提取Tab.5 High-frequency drug cluster analysis dendrogram drug group extraction

3 討論

本研究通過數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)對(duì)治療前列腺炎的312項(xiàng)國(guó)家中藥復(fù)方專利進(jìn)行配伍規(guī)律分析。統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，國(guó)家中藥復(fù)方專利治療前列腺炎以車前子、黃柏、丹參、當(dāng)歸、茯苓等使用較多。從用藥功效分類而言，主要為清熱藥、補(bǔ)虛藥、利水滲濕藥，而清熱藥中以清熱利濕藥為主，藥味集中在甘、辛、苦，藥性多為寒、溫、平，可見“補(bǔ)泄并用（補(bǔ)虛藥-清熱藥、利水滲濕藥），陰陽同調(diào)（寒-溫）”是本病的主要用藥思路。在歸經(jīng)方面，多入膽、肝經(jīng)，肝與膽互為表里，?；椴∫颍舾问栊?、氣機(jī)不暢，則易致膽郁化熱[8]。

關(guān)聯(lián)規(guī)則得到核心藥物組合7 種，其中，黃柏-敗醬草配伍使用，體現(xiàn)了清熱化濕、祛瘀止痛的治則，現(xiàn)代藥理學(xué)證實(shí)，黃柏的有效活性成分鹽酸巴馬汀具有抗病毒、抗真菌感染的作用[9]，黃連堿和甲基黃連堿具有抗炎抗氧化的作用[10]；車前子-萹蓄則是八正散的主要藥物組合，車前子，善降泄，能別清濁、去濕熱，萹蓄有清熱利尿之功，二藥相伍，能起到利尿通淋、清熱瀉火的作用，研究亦表明八正散可通過AGE-RAGE、IL-17、Th17 信號(hào)通路治療慢性前列腺炎[11]。山藥與茯苓配伍，一陰一陽，一補(bǔ)一瀉，有“利水不傷正，補(bǔ)益不助邪”之功，研究發(fā)現(xiàn)，茯苓主要成分中的三萜類化合物，具有利尿的作用[12]，可有效減輕本病排尿異常的癥狀，對(duì)于急、慢性前列腺炎的治療均適用[13]；“茯苓-澤瀉-車前子”寓取茯苓澤瀉湯之意，體現(xiàn)了助脾運(yùn)、利水濕、清濕熱的用藥思路。

聚類分析與因子分析結(jié)果較為相似，故合并論述。聚類分析可分為4 組，因子分析共提取到6 個(gè)公因子，其中類1 與F3 組成皆為萹蓄、生地黃、當(dāng)歸，寓有龍膽瀉肝湯之意，具有清熱利濕、養(yǎng)血滋陰的功效。萹蓄，歸膀胱經(jīng)，可用于濕熱下注之證，配以生地黃、當(dāng)歸，使得瀉中有補(bǔ)、利中有滋，臨證加減尤其適用于濕熱蘊(yùn)結(jié)、津血虧虛的老年慢性前列腺炎患者。類2 與F1 相關(guān)，類2 中桃仁、紅花、丹參、赤芍、敗醬草加上王不留行便形成F1 組合，而類2 此5 味藥，便是現(xiàn)代制劑前列平膠囊的重要組成部分，具有清熱利濕、化瘀止痛之功，適用于濕熱瘀阻所致的前列腺炎患者；類3 為王不留行、蒲公英，前者活血通經(jīng)，后者清熱解毒、利尿通淋，兩者均歸肝經(jīng)，臨證靈活配伍，適用于瘀血阻滯，熱毒壅盛型前列腺炎患者；類4 與F2 組相似，類4 中茯苓、山藥、澤瀉、牡丹皮，為六味地黃丸組成部分，因無熟地黃、山茱萸，此4 味配伍體現(xiàn)以瀉為主，以補(bǔ)為輔的思路，可行清熱滲濕、補(bǔ)益脾陰之功，適用于陰虛火旺兼有濕邪的前列腺炎患者，而去牡丹皮加黃柏則是F2 組合，從清虛火轉(zhuǎn)為清實(shí)火，適用于濕熱內(nèi)蘊(yùn)的前列腺炎患者；F4、F5 及F6 組合則是黃芪（補(bǔ)虛藥）-牛膝（補(bǔ)虛藥）、蒲公英（清熱藥）-菟絲子（補(bǔ)虛藥）-車前子（利水滲濕藥）、牡丹皮（清熱藥），注重“濕熱”“體虛”等證候要素。因子分析與聚類分析相互印證從而驗(yàn)證數(shù)據(jù)的可靠性。

4 結(jié)論

前列腺炎以清熱利濕解毒為主要治則，輔以疏肝解郁、活血化瘀、補(bǔ)腎填精，標(biāo)本兼治，內(nèi)外同調(diào)，達(dá)到祛邪不傷正、扶正不留邪的效果，本研究可為前列腺炎的臨床診療提供理論依據(jù)。