張乃金，崔淮星，曾仙月，孫 璇，王泓午

(天津中醫(yī)藥大學 公共衛(wèi)生與健康科學學院，天津 301617)

糖尿病足（diabetic foot，DF）是糖尿病的一種常見并發(fā)癥，患者多因周圍神經(jīng)與外周血管病變而產(chǎn)生足部感染與組織破壞。有研究表明，19% ～ 34%的糖尿病患者具有并發(fā)糖尿病足潰瘍的風險[1]。DF 屬中醫(yī)“脫疽”“消渴脫疽”范疇，發(fā)于消渴之上，具有“本虛標實、毒浸迅速、腐肉難去、新肌難生”的特點[2]。外洗法、藥敷法等中藥外治法在防治糖尿病足方面應用廣泛，在臨床中具有療效突出、針對性強、方便經(jīng)濟等優(yōu)勢[3-4]。中國國家知識產(chǎn)權局專利庫作為專利數(shù)據(jù)查詢的權威平臺，收錄了大量治療DF 的中藥外治專利復方。本研究基于數(shù)據(jù)挖掘技術，通過對中國國家知識產(chǎn)權局專利檢索與分析系統(tǒng)進行檢索，分析總結治療糖尿病足的中藥外治專利復方的用藥規(guī)律，以期為后續(xù)相關研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源與檢索策略

選取中國國家知識產(chǎn)權局專利檢索與分析系統(tǒng)，以“發(fā)明名稱= ((糖尿病足 OR 脫疽 OR 消渴壞疽) AND (中藥 OR 中草藥 OR 中成藥 OR 中醫(yī) OR 復方 OR 組方 OR 方劑))”為檢索式進行高級檢索，檢索時限為建庫至2022 年9 月。

1.2 納入與排除標準

納入標準：治療DF 的中藥外治專利復方。排除標準：①僅為內(nèi)治法方藥；②藥物組成不明方藥；③民族醫(yī)藥處方；④與西藥聯(lián)用專利；⑤治療疾病為DF 合并其他疾病的方藥。

1.3 資料提取與數(shù)據(jù)規(guī)范

由兩位研究者獨立對專利信息進行初篩并交叉核對，按照預先設定的標準確定是否納入該專利。若有分歧，則由第三位研究者協(xié)助判斷。藥物組成相同的專利，僅保留一方。將最終納入專利信息錄入Excel 表中，錄入信息包括中藥名稱、性味歸經(jīng)、功效應用、出現(xiàn)頻次等。錄入信息按照2020 年版《中國藥典》[5]進行規(guī)范，以《中華本草》[6]和《中藥學》[7]進行補充。

1.4 統(tǒng)計學方法

運用Excel 軟件對提取與規(guī)范的數(shù)據(jù)進行中藥頻次統(tǒng)計、四氣五味及歸經(jīng)頻數(shù)分析；采用SPSS Modeler 18.0 軟件對錄入數(shù)據(jù)進行高頻藥物關聯(lián)規(guī)則分析，并繪制核心藥物網(wǎng)絡圖；采用SPSS statistics 26.0 軟件對高頻藥物進行聚類分析，聚類結果以樹狀圖形式呈現(xiàn)。

2 結果

共檢索出專利244 項，經(jīng)過逐層篩選，最終共納入治療DF 的中藥外治專利127 項，共涉及外治復方128 個，中藥429 味，用藥總頻次為1 519，復方平均用藥12 味。

2.1 中藥頻次分析

128 個外治復方共涉及429 味中藥，出現(xiàn)頻次≥10 的中藥共30 味，排名前3 位的分別為當歸、紅花、乳香。其中清熱藥（10 味）、活血化瘀藥（7 味）、止血藥（4 味）為出現(xiàn)頻次最多的藥物類別，見表1。

表1 糖尿病足外治專利用藥頻次≥10 的中藥Tab.1 Traditional Chinese medicine with patent frequency ≥ 10 for external treatment of diabetes foot

2.2 中藥屬性分析

分別統(tǒng)計429 味中藥的四氣五味及歸經(jīng)見圖1，四氣以寒（141 次）、溫（128 次）、平（109 次）為主；五味以苦（233 次）、辛（169 次）、甘（168 次）為主；歸經(jīng)以肝（209 次）、肺（145 次）、腎（113 次）、脾（113次）經(jīng)居多。

圖1 四氣五味及歸經(jīng)雷達圖Fig.1 Radar map of four natures and five flavors of drugs and meridian tropism distribution

2.3 中藥關聯(lián)規(guī)則分析

關聯(lián)規(guī)則挖掘可找出藥物之間的強規(guī)則，設置參數(shù)中支持度是包含前項的記錄與總記錄的比值；置信度是包含前項同時包含后項的記錄數(shù)與所有含前項記錄數(shù)的比值，本研究選擇以最小支持度0.10、最小置信度0.65 進行關聯(lián)規(guī)則分析[8]。共得到關聯(lián)規(guī)則共19 個，詳見表2。藥對以沒藥、黃柏-乳香；沒藥、紅花-乳香；沒藥、當歸-乳香；丹參、川芎-黃芪多見。核心藥物關聯(lián)結果見圖2。

圖2 糖尿病足外治專利前30 味核心藥物網(wǎng)絡圖Fig.2 Network diagram of top 30 core drugs for external treatment of diabetes foot

表2 糖尿病足外治專利用藥關聯(lián)規(guī)則Tab.2 Association rules of patent drugs for external treatment of diabetes foot

2.4 中藥聚類分析

采用系統(tǒng)聚類法對用藥頻次前30 的中藥進行聚類分析[9]，根據(jù)樹狀圖結果選擇度量間距為20 時，可得到7 類藥物組成和2 個單味藥，見圖3。第1 類：乳香、沒藥、紅花、地榆、威靈仙、白及；第2 類：當歸、甘草；第3 類：血竭、白芷、紫草、蜂蠟、冰片；第4 類：桂枝、雞血藤、赤芍、地黃、丹參、川芎、黃芪；第5 類：金銀花、蒲公英、延胡索；第6 類：三七、黃芩；第7 類：黃柏、大黃、黃連。兩個單味藥分別為連翹、苦參。

圖3 糖尿病足外治專利前30 味中藥聚類分析樹狀圖Fig.3 Cluster analysis tree diagram of top 30 drugs for external treatment of diabetes foot

3 討論

中醫(yī)藥治療DF 具有悠久的歷史，早在《內(nèi)經(jīng)》中就有關于“脫癰”的記載。歷代醫(yī)家認為脫疽多屬正虛邪實，病因主要為飲食不節(jié)、腎水虧虛、情志不暢及外傷等[10]。現(xiàn)代醫(yī)家趙永昌認為，DF 為本虛標實、虛實夾雜之證，多因久病耗傷氣陰導致血瘀，復感外邪而致潰爛，故提出“補消法”治療DF[11]。郭勇英以脈絡學說為指導，提出“脈絡-血管系統(tǒng)病”的概念，從治療性血管新生、側支循環(huán)建立及微環(huán)境改善方面進行防治[12]。

外治復方中高頻藥物前五分別為當歸、紅花、乳香、黃柏、黃芪。當歸為補血之圣藥，可用于癰疽瘡瘍、跌撲損傷。有研究發(fā)現(xiàn)當歸具有抗氧化、抗炎作用，亦可營養(yǎng)與修復神經(jīng)[13-14]。紅花善于通利血脈、散瘀止痛，現(xiàn)代研究認為紅花可保護血管內(nèi)皮細胞，抑制氧化應激損傷，促進血管新生[15]。乳香活血定痛、消腫生肌，其含有的萜類化合物成分，可保護血管內(nèi)皮，改善血管重構[16]。黃柏清熱燥濕、解毒療瘡，有研究表明，黃柏可提高TGF-β1 水平，降低基質(zhì)金屬蛋白酶9 活性，促進DF 患者患足潰瘍愈合[17]。黃芪可補氣升陽、托毒排膿、斂瘡生肌，其可促進DF 潰瘍處成纖維細胞功能的恢復，有益于側支循環(huán)建立而改善患肢血供[18]。排名前五的高頻藥物共有2類補虛藥、2 類活血化瘀藥和1 類清熱藥，辨證后合理使用，針對DF 患者的本虛可補其損耗之氣陰、調(diào)和其氣血；對于實邪可清熱燥濕、活血化瘀。

性味歸經(jīng)方面，外治復方中四氣以寒、溫為主，五味以苦、辛、甘為主。苦寒者清熱燥濕，可清除濕濁痰熱；辛溫者行氣行血，可活血化瘀、化腐生??；甘溫者補益和中，可補血生血、緩急止痛。歸經(jīng)以肝、肺、腎、脾經(jīng)居多?，F(xiàn)代醫(yī)家奚九一首創(chuàng)“筋疽”一詞，認為筋屬肝，應從肝論治[19]；陳淑長認為氣血與肺關系密切，當從肺論治[20]；呂培文認為DF 病位在腎、脾，當調(diào)和氣血，注重氣血同治[21]。

用藥關聯(lián)規(guī)則中，藥對以沒藥、黃柏-乳香；沒藥、紅花-乳香；沒藥、當歸-乳香；丹參、川芎-黃芪等多見，前后項藥物多為活血化瘀藥與補虛藥、清熱藥搭配。聚類分析中，共7 類核心藥物組合，臨床中患者脾虛生濕，久則化熱，濕熱纏綿屬氣分，久病則加重血分之瘀滯，組合1 中的乳香、沒藥、紅花、地榆、威靈仙、白及和組合7 中的黃柏、大黃、黃連，功效多為活血化瘀、清熱燥濕，可治療濕熱壅盛型DF；若肝腎虧虛，氣血不足無力推動血脈運行，組合2 中的當歸、甘草和組合4 中的桂枝、雞血藤、赤芍、地黃、丹參、川芎、黃芪，功效多為活血化瘀、補氣補血，可治療氣虛血瘀型DF 和氣陰兩虛型DF；若火熱毒邪壅于血分，搏血為瘀，相合為患而瘀阻經(jīng)脈，組合3 中的血竭、白芷、紫草、蜂蠟、冰片，組合5 中的金銀花、蒲公英、延胡索和組合6中的三七、黃芩，功效多為活血化瘀、清熱解毒，可治療熱瘀互結型DF?？梢娫贒F 治療中，活血化瘀法貫穿始終。根據(jù)DF 辨證的不同，可選擇不同的核心藥物組成進行配伍。

4 結論

中藥外治專利復方治療DF 以苦寒、辛溫及甘溫類藥物為主，多從肝、肺、腎、脾論治。用藥多為活血化瘀藥與補虛藥、清熱藥搭配，選用不同核心藥物進行配伍可對濕熱壅盛型、氣虛血瘀型、氣陰兩虛型及熱瘀互結型DF 進行治療。本研究基于數(shù)據(jù)挖掘技術，探討治療DF 中藥外治專利復方的核心用藥規(guī)律和藥物配伍關系，為糖尿病足的臨床用藥及外治法新藥開發(fā)提供借鑒。但本研究未對用藥劑量進行分析，尚存在一定局限性。