高顯華，趙子夜，劉連杰，白辰光，顏宏利，張衛(wèi)

1 海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院（上海長(zhǎng)海醫(yī)院）肛腸外科 上海 200433

2 海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院（上海長(zhǎng)海醫(yī)院）遺傳性結(jié)直腸癌篩查防治中心和遺傳性腫瘤家庭阻斷中心 上海 200433

3 海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院（上海長(zhǎng)海醫(yī)院）病理科 上海 200433

4 海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院（上海長(zhǎng)海醫(yī)院）生殖醫(yī)學(xué)中心 上海 200433

1 概述

林奇綜合征（Lynch syndrome，LS）是由于錯(cuò)配修復(fù)（mismatch repair，MMR）基因（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2）和EPCAM基因胚系突變引起的一種高度外顯性的遺傳性癌癥綜合征[1]。LS是一種常染色體顯性遺傳疾病，占所有結(jié)直腸癌（colorec?tal cancer，CRC）的3%～5%，是最常見的遺傳性結(jié)直腸癌綜合征。在2010年之前，臨床曾使用“遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌（hereditary non-polyposis colorectal cancer，HNPCC）”這一名稱命名LS，以區(qū)別于家族性腺瘤性息肉?。╢amilial adenomatous polyposis，F(xiàn)AP）。然而，HNPCC 一詞并不準(zhǔn)確，因?yàn)長(zhǎng)S 患者不僅容易患CRC，還容易患其他多種腫瘤。另外，部分LS 患者也有伴發(fā)結(jié)腸息肉，所以“非息肉病”一詞也不準(zhǔn)確。在2010年之后，國(guó)際上統(tǒng)一不再使用HNPCC這一名稱。LS患者發(fā)生多個(gè)系統(tǒng)腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高[2]，包括消化系統(tǒng)腫瘤（CRC、胃癌、小腸癌和胰腺癌）、生殖系統(tǒng)腫瘤【子宮內(nèi)膜癌（endometrial cancer，EC）和卵巢癌】、泌尿系統(tǒng)腫瘤（腎盂癌、輸尿管癌、膀胱癌和前列腺癌）、神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤和皮膚腫瘤（皮脂腺癌和角化棘皮瘤）等[3]。LS 患者不僅容易發(fā)生多種腫瘤，而且發(fā)病年齡更年輕。不同基因突變引起的LS，其腫瘤風(fēng)險(xiǎn)也不一樣[4]。LS的篩查比較復(fù)雜，涉及多個(gè)步驟和多種方法，LS 的診斷、治療和預(yù)防都有很多獨(dú)特之處。本文將從LS的分子遺傳學(xué)基礎(chǔ)、臨床表現(xiàn)、篩查、診斷、治療、預(yù)后、隨訪監(jiān)測(cè)、預(yù)防和遺傳學(xué)阻斷等各個(gè)方面的最新進(jìn)展作一簡(jiǎn)要綜述。

2 LS的分子遺傳學(xué)基礎(chǔ)

LS 是由于MMR 基因的致病性胚系突變而引起的。MMR基因是一個(gè)參與DNA復(fù)制時(shí)錯(cuò)配修復(fù)的基因家族。與LS 有關(guān)的MMR 基因有MLH1、MSH2、MSH6和PMS2。MLH1、MSH2、MSH6 和PMS2 這四個(gè)蛋白是兩兩配對(duì)發(fā)揮作用，MLH1和PMS2配對(duì)，MSH2和MSH6配對(duì)。只有配對(duì)之后，蛋白才能穩(wěn)定地存在，并發(fā)揮生物學(xué)功能。當(dāng)一個(gè)基因突變時(shí)，不僅可以引起自身蛋白的表達(dá)缺失，還可引起配對(duì)蛋白的表達(dá)缺失。例如，MLH1的突變可以引起MLH1和PMS2 的表達(dá)缺失，MSH2的突變可以引起MSH2 和MSH6 的表達(dá)缺失。但是，MSH6的突變一般只引起MSH6的表達(dá)缺失，PMS2的突變一般只引起PMS2的表達(dá)缺失[5]。MSH2—MSH6（MutSα）形成的復(fù)合物識(shí)別并結(jié)合到單個(gè)錯(cuò)配的核苷酸堿基對(duì)，以及小的插入缺失異常位點(diǎn)，隨后第二個(gè)異二聚體復(fù)合物MLH1—PMS2（MutLα）與MutSα 結(jié)合，并募集核酸外切酶-1，觸發(fā)對(duì)錯(cuò)配DNA附近新合成DNA的長(zhǎng)補(bǔ)丁切除修復(fù)。DNA 修復(fù)蛋白可以從DNA 中快速釋放出來，重新正確地合成所切除的DNA片段。MMR活性的喪失導(dǎo)致基因突變的快速累積和超突變，并最終引起致癌的基因突變[4]。

MLH1和MSH2是引起LS最常見的突變基因，約各占30%。MSH6和PMS2很少，約各占5%。但是，據(jù)統(tǒng)計(jì)MSH6和PMS2基因胚系突變?cè)谄胀ㄈ巳褐械幕疾÷时萂LH1和MSH2基因高。MSH6和PMS2基因突變的外顯率低和腫瘤發(fā)病年齡晚，使得許多MSH6和PMS2突變的家庭成員不符合臨床診斷的標(biāo)準(zhǔn)。一項(xiàng)來自冰島的基于人群的研究發(fā)現(xiàn)，MMR 基因致病性胚系突變的患病率為0.442%，即每225 個(gè)普通人群中就有1 個(gè)人有MMR 基因的致病性突變[6]，MSH6和PMS2的突變占90%以上。來自美國(guó)、加拿大和澳大利亞的其他基于人群的研究顯示，MMR 基因胚系突變中MSH6和PMS2突變的總?cè)巳夯疾÷蕿?/279，遠(yuǎn)高于MLH1和MSH2[7]。

另外，EPCAM基因突變也可引起MSH2啟動(dòng)子甲基化，從而引起MSH2蛋白的表達(dá)缺失，進(jìn)而引起LS。還有10%～30%的LS致病基因不明[1,4]。

3 LS的臨床表現(xiàn)

LS 是由于MMR 基因的致病性胚系突變引起的，此類患者患CRC 和其他多種腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加，包括EC、卵巢癌、胃癌、小腸癌、膽管癌、尿路上皮癌、腦腫瘤及皮脂腫瘤。隨著對(duì)LS疾病譜研究的逐步深入，發(fā)現(xiàn)不同患者的腫瘤發(fā)病年齡差異很大，腫瘤類型也多種多樣[8]。這些差異一方面可能是由于基因型和表型的差異引起的，可能還與外顯率和表現(xiàn)度差異有關(guān)。不同MMR基因突變引起的LS，患者的腫瘤風(fēng)險(xiǎn)存在差異。即使是同一個(gè)基因同一個(gè)位點(diǎn)的變異，不同患者的腫瘤風(fēng)險(xiǎn)也存在較大差異，這可能與種族、地理位置、個(gè)人特征、生活方式和其他遺傳變量的差異有關(guān)。另外，環(huán)境因素、飲食因素和生活習(xí)慣可能也會(huì)改變LS 患者的腫瘤風(fēng)險(xiǎn)[4,9]。目前已確定多種環(huán)境因素可能會(huì)影響LS 患者的CRC 風(fēng)險(xiǎn)，包括體質(zhì)量指數(shù)、吸煙、飲酒、阿司匹林和布洛芬的攝入量、糖尿病、膽固醇升高、飲食和體力活動(dòng)[10-12]。不同MMR 基因突變引起的LS 患者發(fā)生各種腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)和平均發(fā)病年齡詳見表1。由于LS 患者發(fā)生CRC 和EC 的概率較高，而乳腺癌和LS 之間的關(guān)系尚未證實(shí)。下文重點(diǎn)討論這3 類腫瘤。LS 相關(guān)的其他腫瘤發(fā)病率低，臨床意義有限，所以不逐一討論。

表1 不同MMR基因突變引起的LS患者和普通人群80歲之前發(fā)生各種腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)對(duì)比[3]

3.1 CRC

MLH1和MSH2基因突變攜帶者患CRC 的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于MSH6和PMS2基因突變攜帶者。EPCAM基因3’端缺失突變的LS 患者的臨床表現(xiàn)和MSH2突變的LS患者相似。LS相關(guān)CRC的組織學(xué)特征：組織學(xué)分化差、淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)腫瘤、黏液腺癌、印戒細(xì)胞癌或篩孔狀組織學(xué)特征。但是此類CRC 患者的預(yù)后好于散發(fā)性CRC[4]。

3.2 EC

LS 的女性患EC 的終生風(fēng)險(xiǎn)為13%～57%，是LS中第二常見的腫瘤。在患有CRC 和EC 的LS 女性中，約50%首先患有EC。首次發(fā)生CRC的LS女性之后再患EC 的風(fēng)險(xiǎn)，在首次診斷CRC 之后的10年內(nèi)約為26%。LS 約占所有EC 的2%。在LS 相關(guān)的EC中也觀察到了類似于LS相關(guān)CRC的生存優(yōu)勢(shì)[4]。

3.3 乳腺癌

雖然研究發(fā)現(xiàn)女性LS患者的乳腺癌有42%～51%是錯(cuò)配修復(fù)缺陷（deficient mismatch repair，dMMR），且表達(dá)缺失的蛋白與突變的MMR基因相對(duì)應(yīng)[13]，但沒有足夠的數(shù)據(jù)支持女性LS 患者患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加[14-15]。由于一般人群中乳腺癌的發(fā)病率高，散發(fā)性乳腺癌的存在使得乳腺癌與LS的關(guān)聯(lián)分析復(fù)雜化。目前尚不清楚，LS 是否會(huì)導(dǎo)致乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加。因此，乳腺癌沒有被寫入LS的腫瘤風(fēng)險(xiǎn)表中。乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)管理應(yīng)基于其個(gè)人史和家族史[3]。

4 篩查

4.1 基于腫瘤家族史的LS篩查標(biāo)準(zhǔn)

LS 患者容易患多種腫瘤，危害大，而且臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，診斷困難，漏診率高。為了將LS篩選出來，國(guó)內(nèi)外的學(xué)者們先后提出了多個(gè)篩查標(biāo)準(zhǔn)，包括阿姆斯特丹Ⅰ（Amsterdam Ⅰ）標(biāo)準(zhǔn)[16]、阿姆斯特丹Ⅱ標(biāo)準(zhǔn)、貝塞斯達(dá)（Bethesda）標(biāo)準(zhǔn)[17]和修訂版的貝塞斯達(dá)標(biāo)準(zhǔn)[18]。這4 個(gè)標(biāo)準(zhǔn)都不是LS 的診斷標(biāo)準(zhǔn)，只是LS的篩查標(biāo)準(zhǔn)，都是用于篩選哪些CRC患者需行dMMR 或微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（microsatellite in?stability，MSI）檢測(cè)，然后決定是否需要進(jìn)一步行LS 的其他相關(guān)檢測(cè)。其中，阿姆斯特丹Ⅰ標(biāo)準(zhǔn)的敏感性最低，特異性最高；修訂版的貝塞斯達(dá)標(biāo)準(zhǔn)的敏感性最高（72%），特異性最低[1]。

4.2 LS的預(yù)測(cè)模型

由于上述各篩查標(biāo)準(zhǔn)都不夠完美，敏感性和特異性還達(dá)不到理想的要求。于是，又有學(xué)者提出了用數(shù)學(xué)模型來預(yù)測(cè)LS 的風(fēng)險(xiǎn)。目前常用的LS 預(yù)測(cè)模型有以下3 個(gè)：（1）PREMM5 預(yù)測(cè)模型（http://premm.dfci.harvard.edu/）；（2）MMRpredict 預(yù)測(cè)模型（http://hnpccpredict.hgu.mrc.ac.uk/）；（3）MMRpro 預(yù)測(cè)模型（http://www4.utsouthwestern.edu/breasthealth/cagene/）。這3 個(gè)預(yù)測(cè)模型均為網(wǎng)絡(luò)在線版，通過登錄相應(yīng)的網(wǎng)站，按照提示輸入各個(gè)危險(xiǎn)因素，即可得出患LS 的概率。當(dāng)預(yù)測(cè)LS 的風(fēng)險(xiǎn)大于5%時(shí)，則需進(jìn)一步檢查[1]。據(jù)報(bào)道，PREMM5預(yù)測(cè)模型篩查L(zhǎng)S的漏診率為12.5%[19]。預(yù)測(cè)模型應(yīng)用的前提是要準(zhǔn)確地收集各種危險(xiǎn)因素和家族史，而在繁忙的臨床實(shí)踐中往往很難做到[1]。

4.3 通過對(duì)腫瘤行dMMR或者M(jìn)SI檢測(cè)進(jìn)行LS的普查

由于上述4 個(gè)LS 的篩查標(biāo)準(zhǔn)都有較高的漏診率；而預(yù)測(cè)模型雖然漏診率較低，但是要耗費(fèi)臨床醫(yī)師大量的時(shí)間來收集病史，臨床上很難實(shí)施。所以，NCCN 指南從2015年開始推薦通過腫瘤篩查進(jìn)行LS 的普查，即所有初次診斷的CRC 都要行dMMR或者M(jìn)SI 檢測(cè)。目前，多個(gè)權(quán)威國(guó)際組織（NCCN、ASCO 和ACG）建議對(duì)所有初診的CRC 進(jìn)行LS 的普查。由于70 歲以上的CRC 患者dMMR 和高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI-H）的特異性不強(qiáng)，所以又有學(xué)者提出了修正版的普查方案，即只對(duì)≤70 歲的CRC 患者和大于70歲且符合修訂版的貝塞斯達(dá)標(biāo)準(zhǔn)的CRC患者行dMMR和MSI檢測(cè)[1]。

EC作為L(zhǎng)S患者中的第二大腫瘤，目前也推薦常規(guī)對(duì)所有EC 患者行dMMR 或MSI 檢測(cè)來篩查L(zhǎng)S[20-21]。除了CRC 和EC，還有學(xué)者研究了在其他腫瘤中進(jìn)行MSI 檢測(cè)篩查L(zhǎng)S 的可行性。他們分析了超過50 種腫瘤的15 045 例患者，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在16.3%（53/326）、1.9%（13/699）和0.3%（37/14 020）的MSI-H、低度微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI-L）和微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）患者中發(fā)現(xiàn)了LS（P<0.001）。在患有MSI腫瘤的LS 患者中，50%（33/66）患有CRC 和EC 以外的腫瘤。在這些腫瘤患者中，45%（15/33）不符合那些基于個(gè)人史或家族史的LS 篩查標(biāo)準(zhǔn)。因此，除了CRC和EC，其他MSI-H/dMMR的腫瘤也可用于篩查L(zhǎng)S。有學(xué)者建議所有MSI-H/dMMR 腫瘤，無論腫瘤類型或家族腫瘤史如何，都要進(jìn)行LS相關(guān)基因的胚系突變檢測(cè)，以免漏診LS[22-23]。

MSI和dMMR這兩種篩查方法各有優(yōu)缺點(diǎn)，可以相互補(bǔ)充。dMMR 檢測(cè)費(fèi)用低、對(duì)檢測(cè)設(shè)備的要求低，便于在基層醫(yī)院開展，而且可以提示發(fā)生突變的MMR 基因，成為L(zhǎng)S 篩查的首選[5]。但是，免疫組化（IHC）受組織固定、抗體質(zhì)量、染色技術(shù)和免疫組化讀片質(zhì)量的影響很大，應(yīng)予以注意。此外，很多因素還會(huì)干擾IHC 結(jié)果的解讀，這些因素包括腫瘤細(xì)胞的胞漿染色、內(nèi)對(duì)照細(xì)胞染色弱、腫瘤細(xì)胞的異質(zhì)性、特殊的病理形態(tài)表現(xiàn)（如，浸潤(rùn)腫瘤的淋巴細(xì)胞，印戒細(xì)胞癌）、新輔助放化療等。注意避免IHC 結(jié)果解讀的各種陷阱，對(duì)于準(zhǔn)確識(shí)別LS 至關(guān)重要[24]。同時(shí)，由于LS 的各種篩查方案均存在一定的漏診率，所以應(yīng)綜合應(yīng)用篩查標(biāo)準(zhǔn)、dMMR、MSI、BRAF V600E突變、MLH1啟動(dòng)子甲基化和基因的胚系突變檢測(cè)，以便對(duì)LS做出準(zhǔn)確的診斷[24]。

4.4 對(duì)所有CRC 通過MMR 基因的胚系突變檢測(cè)進(jìn)行LS的普查

為了掌握LS的真實(shí)患病率，有學(xué)者進(jìn)行了一項(xiàng)Meta分析，共納入來自18個(gè)國(guó)家51項(xiàng)研究中的49 557例CRC患者，發(fā)現(xiàn)CRC中LS的總患病率為2.2%，而且不同種族、地域和臨床人群的LS 患病率非常相似。對(duì)所有CRC患者進(jìn)行MMR基因的胚系突變檢測(cè)的研究報(bào)告了更高的LS 患病率（5.1%），年輕的和符合LS 篩查標(biāo)準(zhǔn)的CRC 患者的LS 患病率更高。因此，作者推薦對(duì)所有CRC患者進(jìn)行LS相關(guān)基因的胚系突變篩查[25]。隨著二代測(cè)序（NGS）基因檢測(cè)費(fèi)用的不斷下降，這一方案的優(yōu)越性逐漸顯現(xiàn)。由于NGS 一次可以檢測(cè)多個(gè)基因，除了LS 相關(guān)基因，還可以同時(shí)檢測(cè)遺傳性結(jié)直腸癌綜合征的相關(guān)基因突變。但是，也存在較多的缺點(diǎn)，如需要更多的檢測(cè)前和檢測(cè)后的遺傳咨詢，可能會(huì)檢出大量臨床意義不明的基因突變。

4.5 對(duì)普通人群通過MMR基因的胚系突變檢測(cè)進(jìn)行LS的普查

由于LS患者的外顯率不是100%，因此很多尚未發(fā)生腫瘤的LS患者無法通過上述方法篩查出來。據(jù)估計(jì)，在西方普通人群中，LS 的患病率在1∶2 000和1∶370 之間[25]。因此，又有學(xué)者提出，對(duì)所有普通人群進(jìn)行LS 相關(guān)基因的胚系突變篩查。隨著NGS的普及，以及基因檢測(cè)費(fèi)用的不斷下降，這個(gè)建議的可行性也在逐漸提高。有學(xué)者還分析了對(duì)美國(guó)30歲的普通人群進(jìn)行基因組合篩查的成本效益，發(fā)現(xiàn)每增加一個(gè)質(zhì)量調(diào)整生命年的成本為15 萬美元，尚不具有成本效益。如果基因檢測(cè)成本進(jìn)一步降低，并在基因檢測(cè)組合套餐中加入更多的基因，可能會(huì)使得這一方案更具成本效益[26]。但是，這將會(huì)對(duì)全球有限的醫(yī)療資源帶來更大的負(fù)擔(dān)，因此這一篩查方案的實(shí)施要非常謹(jǐn)慎。

5 LS的診斷

5.1 LS的一般診斷流程

當(dāng)臨床遇到一個(gè)初診的CRC 患者時(shí)，首先要評(píng)估他的個(gè)人史和家族史，判斷他是否符合LS的各種篩查標(biāo)準(zhǔn)。如果符合某個(gè)LS的篩查標(biāo)準(zhǔn)，則需要進(jìn)一步行dMMR 或者M(jìn)SI 檢測(cè)。當(dāng)檢測(cè)結(jié)果為dMMR/MSI-H，則需要行基因的胚系突變檢測(cè)。如果是MLH1 蛋白的表達(dá)缺失或者M(jìn)SI-H，還需要行MLH1的啟動(dòng)子甲基化檢測(cè)或者BRAF V600E突變檢測(cè)，以便排除MLH1甲基化引起的MLH1蛋白表達(dá)缺失；存在MLH1甲基化或BRAF V600E突變時(shí)基本上可以排除LS，可以判定是散發(fā)性癌，否則就要行基因的胚系突變檢測(cè)。但是，由于dMMR 或MSI 檢測(cè)的準(zhǔn)確性也只有80%～90%；所以，對(duì)于發(fā)病年齡小于50歲和有CRC 家族史的患者，不論dMMR/MSI 篩查的結(jié)果如何，都需要行基因的胚系突變檢測(cè)。只有找到了有臨床意義的MMR 基因的胚系突變（致病性變異，或疑似致病性變異），才能確診為L(zhǎng)S（圖1）[1]。

圖1 LS的篩查診斷流程圖

胚系突變檢測(cè)的方法包括一代測(cè)序（Sanger法），NGS和多重連接探針擴(kuò)增技術(shù)（MLPA）。一代測(cè)序由于一次只能檢測(cè)一個(gè)基因，檢測(cè)時(shí)間長(zhǎng)，成本高，目前已很少應(yīng)用。而NGS 由于檢測(cè)成本低，而且一次能檢測(cè)多個(gè)基因，近年來已經(jīng)得到了廣泛應(yīng)用。但是NGS 只能檢測(cè)點(diǎn)突變和小片段的突變。對(duì)于基因的大片段缺失或重組，需要采用MLPA才能檢測(cè)出來，MLPA一次也只能檢測(cè)一個(gè)基因，檢測(cè)成本相對(duì)較高。由于LS的各種篩查和診斷方法的準(zhǔn)確性都不是100%，因此需要綜合應(yīng)用各種篩查和檢測(cè)方法，從而最大程度地降低LS的漏診率。

5.2 家族性結(jié)直腸癌X 型（familial colorectal can?cer Type X，F(xiàn)CCX）

FCCX是指符合阿姆斯特丹Ⅰ標(biāo)準(zhǔn)，但是腫瘤篩查結(jié)果未檢測(cè)到dMMR 和MSI-H 的患者[4,27-28]。約有50%的符合阿姆斯特丹Ⅰ標(biāo)準(zhǔn)的CRC 患者為FCCX。FCCX 是一大類異質(zhì)性極大的疾病，病因尚不清楚。有些可能是其他基因引起的單基因病；有些可能是多基因??；也有些可能是由于相似的環(huán)境因素和生活方式引起的。

5.3 林奇樣綜合征（Lynch-like syndrome，LLS）

LLS 是指腫瘤篩查結(jié)果提示為MSI-H 或dMMR（若為MSI-H 或MLH1 表達(dá)缺失，還需排除MLH1的甲基化），但卻未檢測(cè)到相關(guān)MMR 基因的胚系突變的CRC 患者，大約占所有CRC 的2.5%[5,24,29]。LLS 對(duì)于LS 的診斷造成了很大的干擾。LLS 的可能病因[5]：基因的雙重體細(xì)胞突變，約占所有LLS的50%；IHC結(jié)果的讀片錯(cuò)誤；胚系突變檢測(cè)方法的缺陷；其他基因的胚系突變引起的MSI，如MUTYH的雙等位基因突變[30]、體細(xì)胞鑲嵌和MLH1組成性表觀突變。因此，LLS是由多種原因引起，其中大部分與胚系突變和家族性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)無關(guān)。分析清楚他們的原因，以免引起不必要的恐慌和進(jìn)行不必要的隨訪監(jiān)測(cè)。

6 治療

當(dāng)結(jié)腸鏡檢查沒有發(fā)現(xiàn)CRC 時(shí)，不建議進(jìn)行預(yù)防性結(jié)直腸手術(shù)。對(duì)于LS合并結(jié)腸癌的患者，可以考慮行節(jié)段性結(jié)腸切除術(shù)+每1～2年復(fù)查結(jié)腸鏡，或者行次全結(jié)腸切除術(shù)。次全結(jié)腸切除術(shù)后，異時(shí)性大腸多原發(fā)癌的發(fā)生率顯著下降，但是患者術(shù)后的生活質(zhì)量較差，需要與患者及家屬充分溝通后慎重選擇。而對(duì)于LS合并直腸癌，可以考慮保留或不保留括約肌的全直腸系膜切除術(shù)。LS 患者CRC 均為dMMR，dMMR 的腫瘤對(duì)5-氟尿嘧啶（5-FU）類藥物的效果較差。對(duì)于Ⅱ期CRC 術(shù)后的輔助化療，不推薦行5-FU類藥物的單藥化療，推薦行FOLFOX 或CAPOX方案的全身化療。LS伴轉(zhuǎn)移性CRC患者也可考慮行免疫治療。

7 預(yù)后

與散發(fā)性CRC患者相比，LS相關(guān)性CRC的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率較低，而且生存期比相同分期的CRC 患者更長(zhǎng)。這可能與dMMR 導(dǎo)致大量新抗原的產(chǎn)生有關(guān)，進(jìn)而引起腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞密度的增加。

8 隨訪監(jiān)測(cè)

LS 患者的一級(jí)親屬和二級(jí)親屬推薦行該突變基因的檢測(cè)。如果親屬未發(fā)現(xiàn)該致病性突變，則按普通人群進(jìn)行隨訪。如果親屬也有同樣的突變，或者拒絕行基因檢測(cè)，則建議按LS的推薦方案進(jìn)行隨訪監(jiān)測(cè)[31-32]。

8.1 CRC的監(jiān)測(cè)

從20～25歲開始，每1～2年復(fù)查結(jié)腸鏡。如果家族中有人發(fā)病年齡更早，建議從家族中CRC 的最早發(fā)病年齡提前5～10年開始行結(jié)腸鏡檢查。有證據(jù)表明PMS2或者M(jìn)SH6突變攜帶者的外顯率更低，發(fā)病年齡更晚，建議從30～35歲開始行結(jié)腸鏡檢查，每3年復(fù)查一次結(jié)腸鏡[33]。然而，結(jié)腸鏡檢查并不能完全消除LS患者發(fā)生CRC的風(fēng)險(xiǎn)。據(jù)報(bào)道，LS監(jiān)測(cè)中的10年CRC發(fā)生率為6%，高危個(gè)體為18%。這可能是由于一些結(jié)腸息肉被漏診有關(guān)，特別是一些扁平的息肉和位于結(jié)腸黏膜皺襞深部的息肉。腸道準(zhǔn)備情況，是否插鏡至盲腸，退鏡時(shí)間和腺瘤檢出率是影響結(jié)腸鏡檢查質(zhì)量的重要因素，對(duì)于未插鏡至盲腸和腸道準(zhǔn)備差的患者，要相應(yīng)地調(diào)整復(fù)查結(jié)腸鏡的間隔。因此，結(jié)腸鏡檢查的質(zhì)量對(duì)于LS的隨訪監(jiān)測(cè)非常重要[34]。有學(xué)者建議，在LS 的篩查中使用染色結(jié)腸鏡（CE），它可能對(duì)檢出扁平腺瘤特別有幫助。與普通的結(jié)直腸腺瘤相比，LS 的腺瘤更可能是扁平的（43%vs.17%），合并高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變的比例更高，近端結(jié)腸更多見（58%vs.16%）。提高結(jié)腸鏡檢查的質(zhì)量，可以顯著增加扁平腺瘤的檢出率，進(jìn)而降低LS 患者異時(shí)性大腸多原發(fā)癌的發(fā)生率[34]。盡管目前的多中心隨機(jī)對(duì)照臨床研究（RCT）未能證實(shí)CE 的意義[35]，這可能與對(duì)照組醫(yī)師高質(zhì)量的內(nèi)鏡檢查水平有關(guān)。對(duì)于水平較低的內(nèi)鏡醫(yī)師，采用CE對(duì)LS 患者進(jìn)行隨訪監(jiān)測(cè)，也許可以降低LS 患者再發(fā)CRC的概率。

8.2 EC和卵巢癌的監(jiān)測(cè)

建議從30～35 歲開始，每1～2年行子宮內(nèi)膜活檢、經(jīng)陰道超聲和血清CA125 檢測(cè)；加強(qiáng)對(duì)LS 女性患者的教育，出現(xiàn)可疑癥狀及時(shí)檢查；沒有生育要求的女性患者，可考慮行子宮和雙附件預(yù)防性切除術(shù)。

8.3 胃癌和小腸癌的監(jiān)測(cè)

建議從30～35歲開始，每1～2年行胃十二指腸鏡檢查。

9 LS相關(guān)腫瘤的預(yù)防

環(huán)境因素和生活習(xí)慣也會(huì)影響LS 相關(guān)腫瘤的發(fā)生率和發(fā)病年齡。通過減少各種危險(xiǎn)因素（如肥胖、高蛋白高脂肪低纖維素飲食、吸煙、過量飲酒、缺乏體力活動(dòng)），也可降低LS 患者CRC 的發(fā)生率。根據(jù)一項(xiàng)為期10年的RCT研究（CAPP2），共納入861 例LS 患者，發(fā)現(xiàn)每天服用600 mg 阿司匹林，持續(xù)至少2年，可顯著降低CRC 風(fēng)險(xiǎn)（由13%下降至9%）。阿司匹林并不能預(yù)防其他LS 相關(guān)腫瘤，長(zhǎng)期大劑量服用阿司匹林可能還會(huì)增加老年人群消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)[36]。CAPP3 正在探索阿司匹林預(yù)防LS相關(guān)性CRC的最佳劑量[36]。

10 遺傳學(xué)阻斷

LS 患者如果找到了明確的致病性胚系基因突變，可以通過生殖醫(yī)學(xué)的手段（如產(chǎn)前基因診斷，胚胎植入前基因檢測(cè)+試管嬰兒技術(shù)），徹底阻止這個(gè)疾病遺傳給下一代，從而改變一個(gè)家族的命運(yùn)。

11 展望

目前，國(guó)際上LS 的相關(guān)臨床研究及基礎(chǔ)研究較多，但是我國(guó)LS的篩查和防治工作起步較晚，近年來才開始進(jìn)行相關(guān)的研究。如何將LS篩查出來，最大程度地降低LS的漏診率，然后有針對(duì)性地進(jìn)行治療和預(yù)防，不同突變基因引起的LS該如何管理，這些都是亟需解決的問題。在我國(guó)LS風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體中，討論、推薦和接受遺傳咨詢和基因突變檢測(cè)的比例非常低。為了改變這一現(xiàn)狀，需要加強(qiáng)LS的相關(guān)宣傳和教育，努力提高醫(yī)護(hù)人員和患者的相關(guān)意識(shí)，深入開展LS的相關(guān)臨床和基礎(chǔ)研究，進(jìn)而降低LS的發(fā)生率和減小危害。

利益沖突聲明全體作者均聲明不存在與本文相關(guān)的利益沖突。