趙子夜，蔣宇亮，汪昭明，高顯華，徐曉東，邢俊杰，王顥，張衛(wèi)，于恩達(dá)△

1 上海長海醫(yī)院肛腸外科/遺傳性結(jié)直腸癌篩查防治中心 上海 200433

2 北京世紀(jì)壇醫(yī)院消化內(nèi)科 北京 100038

結(jié)腸腺瘤性息肉?。╟olonic adenomatous polyp?osis，CAP）是最常見的遺傳性息肉病型結(jié)直腸癌綜合征，APC相關(guān)息肉病【通常稱為家族性腺瘤性息肉?。╢amilial adenomatous polyposis，F(xiàn)AP）】是其中的代表[1]。此類疾病多為單基因遺傳?。疵系聽栠z傳病）[2]，其結(jié)腸息肉的數(shù)量可為數(shù)十枚至上千枚不等，且可伴有多種結(jié)腸外表現(xiàn)。結(jié)直腸癌發(fā)病風(fēng)險增加是此類疾病患者的首要關(guān)切。

CAP 患者多有結(jié)腸息肉病或結(jié)腸癌家族史，但由于臨床工作中的多種局限性問題，開展家系調(diào)查的成效并不十分理想。歐美國家的成功經(jīng)驗表明，息肉病注冊中心的建立對于結(jié)腸息肉病的防控成效可觀。芬蘭的國家息肉病注冊中心數(shù)據(jù)表明在FAP家系開展調(diào)查可以將風(fēng)險親屬的結(jié)直腸癌發(fā)病風(fēng)險降低（先證者風(fēng)險為65.5%，潛在發(fā)病風(fēng)險人員相應(yīng)為6.6%）[3]；丹麥的全國研究數(shù)據(jù)表明開展家系調(diào)查及防范工作后FAP患者的預(yù)期壽命得到了顯著的延長[4]。

近年來，基因檢測技術(shù)快速發(fā)展，但總體上來說，其在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用是既不充分也不恰當(dāng)?shù)?，包括患者受檢態(tài)度在內(nèi)的導(dǎo)致這一問題的影響因素很少被關(guān)注和研究[5-6]。本研究旨在通過問卷調(diào)查來探索CAP患者接受遺傳咨詢與基因檢測的意愿及其影響因素。

1 病例與方法

1.1 研究支持

上海長海醫(yī)院結(jié)腸腺瘤性息肉病注冊中心成立于2005年8月，主要進(jìn)行CAP 患者的家系調(diào)查和遺傳咨詢。在此基礎(chǔ)上，全新的上海長海醫(yī)院遺傳性結(jié)直腸癌篩查防治中心在2019年1月成立。研究者借助不斷發(fā)展的信息技術(shù)和基因檢測技術(shù)，得以更好地開展患者家系調(diào)查和基因檢測工作。本項研究所涉及內(nèi)容均獲得上海長海醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 病例管理

此項橫斷面調(diào)查在2020年2月—3月開展，研究對象為臨床診斷為CAP/FAP 的患者，未能很好理解及配合研究工作的患者予以剔除。受訪者的疾病診斷均通過上海長海醫(yī)院遺傳性結(jié)直腸癌篩查防治中心的登記信息進(jìn)行確認(rèn)。

對于已經(jīng)明確APC致病胚系突變的CAP 患者，在獲取受訪者及其一級親屬同意的前提下，研究者向其免費(fèi)提供一級親屬的家系致病突變預(yù)測性檢測[7]。預(yù)測性檢測的受檢者必須為CAP/FAP 患者的無癥狀一級親屬，研究者所關(guān)注的相關(guān)癥狀包括慢性腹瀉，便血及結(jié)腸外表現(xiàn)（胃—十二指腸息肉、甲狀腺癌、骨瘤、纖維瘤、肝母細(xì)胞瘤等）。這些受檢者未接受過結(jié)腸鏡檢查，因此未明確其是否罹患CAP。

1.3 研究流程

研究者通過微信手機(jī)應(yīng)用（weixin.qq.com，深圳騰訊科技有限公司）向潛在的受訪者發(fā)出邀請，同意受訪則在開始填寫問卷的同時完成電子版知情同意書。對于年齡不足18 歲的受訪者，知情同意書和問卷的填寫均需由其父母（或其他監(jiān)護(hù)人）完成。

研究者使用問卷星軟件（www.wjx.cn，長沙冉星信息科技有限公司）設(shè)計電子問卷，通過微信手機(jī)應(yīng)用發(fā)送并回收。

1.4 調(diào)查內(nèi)容

問卷設(shè)計為結(jié)構(gòu)式設(shè)計，包含20 個問題。由于設(shè)有跳題邏輯，故每位受訪者所需回答的問題均少于20 個。調(diào)查問卷共包含三部分內(nèi)容：（1）一般信息，包括年齡、性別、民族、出生地、居住地、婚育狀態(tài)、父母生存狀態(tài)；（2）臨床信息，包括明確CAP 診斷的時間和方法，家族史，受檢原因，結(jié)腸外表現(xiàn)，檢查及治療方法；（3）接受遺傳咨詢和基因檢測的意愿，包括受訪者接受遺傳咨詢的主要目的，受訪者是否計劃接受基因檢測及其影響因素，子女是否罹患CAP，受訪者是否計劃讓子女接受基因檢測及其影響因素，受訪者的生育計劃，受訪者對基因檢測的總體態(tài)度。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

使用SPSS 25.0進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。計量資料采用M（QL，QU）表述，計數(shù)資料采用例數(shù)及百分比表述。

2 結(jié)果

2.1 一般信息及臨床信息

發(fā)放并回收問卷101 份，經(jīng)確認(rèn)符合要求的共89 份，受訪者來自全國多地，但未有來自新疆維吾爾自治區(qū)，西藏自治區(qū)，青海省，寧夏回族自治區(qū)，吉林省，福建省，香港特別行政區(qū)，澳門特別行政區(qū)及臺灣地區(qū)的受訪者。其中，長江三角洲地區(qū)（上海市、江蘇省、浙江省、安徽?。﹣碓吹膯柧磔^多（35/89，39.3%）。受訪者完成問卷的平均時間不足4 min。

受訪者特征見表1：中位年齡為34 歲，男性較多（56.2%），漢族占大部分比例（96.6%），67.4%的受訪者有家族史，55.1%的受訪者其父母已故或其父母一方已故。受檢原因（尋求臨床診療的指征）包括篩查、腹瀉、便頻、血便、黏液便、腹痛、腹脹及其他原因。接受過結(jié)腸鏡檢查的占比為98.9%，未接受結(jié)腸鏡檢查的唯一患者的初始表現(xiàn)為項部硬纖維瘤且無消化系統(tǒng)癥狀。分別有74.2%、70.8%的受訪者接受過上消化道內(nèi)鏡檢查、結(jié)腸手術(shù)。在結(jié)腸外表現(xiàn)方面，軟組織囊腫/腫瘤最為常見（24.7%），其余依次為牙齒異常（13.5%）、先天性視網(wǎng)膜色素上皮肥大（5.6%）、骨瘤（4.5%）。需要指出的是，很多受訪者并沒有接受過相應(yīng)的?？茩z查，因此未能明確其是否存在結(jié)腸外表現(xiàn)；所有受訪者均未提及曾罹患肝母細(xì)胞瘤。

表1 受訪者特征

2.2 接受遺傳咨詢及基因檢測的意愿

受訪者接受遺傳咨詢的主要目的包括四個方面：癌癥風(fēng)險咨詢占比最高（43.8%），其后是基因檢測咨詢（29.2%）、生育咨詢（21.3%）、一般咨詢（5.6%）。見表1。

65.2%的受訪者已婚已育，4.5%的受訪者離異并育有子女，因此共有69.7%的受訪者（62 名）育有子女，受訪者的子女是風(fēng)險親屬家系致病突變預(yù)測性檢測的主要目標(biāo)人群。27 名受訪者尚未育有子女，他們對未來的生育計劃存在疑慮，因此他們是進(jìn)行輔助生殖技術(shù)干預(yù)的主要目標(biāo)人群。

多達(dá)66.3%（59/89）的受訪者尚未確認(rèn)選擇何種生育方式（圖1）。72 名受訪者（80.9%）已經(jīng)接受或計劃接受針對FAP 的基因檢測，主要目的是尋找致病基因（診斷，47.2%）。在62名育有子女的受訪者中，38名（61.3%）已經(jīng)讓子女接受或計劃讓子女接受針對FAP 的基因檢測，主要目的是預(yù)測子女是否會發(fā)?。A(yù)測性檢測，71.1%），導(dǎo)致受訪者拒絕讓其子女接受基因檢測的因素較多，對檢測結(jié)果恐懼是最主要原因（33.3%），見圖1、表2。

圖1 受訪者的生育計劃及接受基因檢測的意愿調(diào)查結(jié)果

表2 受訪者對自身及其子女接受基因檢測的意愿分析結(jié)果

表2（續(xù)）

在問卷的最后，設(shè)置了3個問題用以探索受訪者拒絕接受基因檢測的相關(guān)因素（表3）。在理論層面上，對基因檢測方法可信度的擔(dān)憂（37.1%）和檢測結(jié)果對診療的影響（33.7%）是兩大主要影響因素。在操作層面上，87 名受訪者提供了有效答案，其中標(biāo)本獲取困難（44.8%）和檢測費(fèi)用昂貴（36.8%）是主要影響因素。在心理層面上，出于對子女基因突變狀態(tài)的擔(dān)憂（58.4%）是主要影響因素。

表3 受訪者拒絕接受基因檢測的影響因素分析結(jié)果

3 討論

FAP（OMIM175100）是一種常染色體顯性腫瘤綜合征，由腫瘤抑制基因APC的雜合致病性突變引起，臨床特點(diǎn)包括CAP、結(jié)腸外表現(xiàn)和癌易感性[1]。FAP 的人群發(fā)病率預(yù)計為（2～3）/10 萬[8-10]。Gardner綜合征是FAP 的一種變體，此類患者除結(jié)腸腺瘤外，兼具硬纖維瘤、骨瘤或其他腫瘤，并以首次報道美國猶他州FAP 家系的醫(yī)師的名字命名[11]。Gard?ner 綜合征及其他的FAP 變體綜合征（包括Turcot 綜合征[12]）的疾病名稱均已廢用，并統(tǒng)一命名為APC相關(guān)息肉病，因為上述綜合征均已被證明是APC胚系突變所致，屬于同一種疾病。

世界上最早的結(jié)腸息肉病注冊中心于1924年由Dr.Cuthbert Dukes 在英國圣馬克醫(yī)院（St Mark’s Hospital）建立。自此之后，以家系調(diào)查為基礎(chǔ)的系統(tǒng)性信息收集便開始應(yīng)用于結(jié)腸息肉病的臨床診療，有關(guān)這一疾病的規(guī)律也開始逐漸被認(rèn)識，家系防控的策略也隨之逐漸成熟起來。早在20世紀(jì)90年代，APC基因突變檢測已經(jīng)開始服務(wù)于FAP 的診斷和治療[13]。然而，這一基因檢測技術(shù)的開展有賴于臨床醫(yī)師承擔(dān)起為先證者及其家庭成員解讀檢測結(jié)果的臨床含義（指導(dǎo)意義）的重要任務(wù)?；驒z測是遺傳咨詢的組成部分，所以其必須建立在系統(tǒng)的遺傳咨詢和家系調(diào)查的基礎(chǔ)上，國際上的成功經(jīng)驗便是建立專門的結(jié)腸息肉病注冊中心。在圣馬克結(jié)腸息肉病注冊中心之后，北歐國家和美國的注冊中心也陸續(xù)建立起來并運(yùn)行至今。我國的專業(yè)化注冊中心起步較晚，故在家系調(diào)查和疾病防控方面落后于歐美國家。據(jù)了解，我國目前已有的遺傳咨詢專業(yè)學(xué)會包括中國遺傳學(xué)會遺傳咨詢分會（成立于2015年2月）[14]和中國抗癌協(xié)會家族遺傳性腫瘤專業(yè)委員會（成立于2018年8月）[15]。近十年來，隨著技術(shù)的進(jìn)步，我國在家系調(diào)查方面也實(shí)現(xiàn)了快速發(fā)展?；谝苿油ㄓ嵑突ヂ?lián)網(wǎng)應(yīng)用的便捷與價廉特點(diǎn)，我國大部分患者都能夠借助網(wǎng)絡(luò)技術(shù)與醫(yī)師實(shí)現(xiàn)跨區(qū)域的聯(lián)系，家系調(diào)查的信息支持手段高效且易得。與此同時，基因檢測技術(shù)快速升級，傳統(tǒng)技術(shù)諸如Sanger 測序和多重連鎖探針擴(kuò)增（multiplex ligationdependent probe amplification，MLPA）變得更為普及或者被新的技術(shù)取代[7]，新檢測技術(shù)的檢測費(fèi)用也有降低的趨勢，從而使得臨床醫(yī)師可以將這些技術(shù)應(yīng)用于臨床實(shí)踐?；驒z測結(jié)果可助力疾病評估、輔助生殖，提升遺傳咨詢的價值。輔助生殖技術(shù)也在快速發(fā)展，產(chǎn)前診斷[16-17]、無創(chuàng)產(chǎn)前診斷、胚胎植入前診斷等技術(shù)共同助力單基因遺傳病的遺傳阻斷，給患者家庭帶來福音。

結(jié)腸息肉病注冊中心的建立和遺傳咨詢的開展在我國正迎來一個黃金時期。作為一個人口超十億的大國，我國預(yù)計有數(shù)萬至數(shù)十萬FAP 患者。自1985年以來，上海長海醫(yī)院已接診500 名以上的結(jié)腸息肉病患者，這使上海長海醫(yī)院成為國內(nèi)主要的結(jié)腸息肉病診療中心之一?；谏虾ｉL海醫(yī)院消化內(nèi)鏡中心和肛腸外科的技術(shù)條件[18]，我們已經(jīng)成功地開展了FAP 的診治和監(jiān)測工作，并在FAP 的遺傳咨詢方面積累了一定的經(jīng)驗[19-20]。建立跨區(qū)域的結(jié)腸息肉病注冊中心將有助于改善結(jié)腸息肉病患者的預(yù)后并提升其生活質(zhì)量。“既不充分也不恰當(dāng)”的觀點(diǎn)基于基因檢測技術(shù)的應(yīng)用現(xiàn)狀得出，主要原因在于臨床醫(yī)師和患者均對其缺乏充分的了解。為改善這一現(xiàn)狀，臨床醫(yī)師需要在以下四個場景考慮應(yīng)用或推薦應(yīng)用基因檢測技術(shù)：（1）擬診FAP時；（2）FAP患者近期有生育計劃時；（3）FAP患者子女?dāng)M進(jìn)行疾病發(fā)病風(fēng)險預(yù)測時[21]；（4）家族風(fēng)險成員進(jìn)行篩查時[22]。

在此次調(diào)查中，我們嘗試探索影響CAP 患者對基因檢測的認(rèn)知和意愿的因素，這些內(nèi)容在既往研究中鮮有涉及。參與此次調(diào)查的受訪者其父親和（或）母親多健在（44.9%的受訪者的父母均健在，47.2%的受訪者的父母一方健在），受訪者較年輕（中位年齡為34 歲），但是有家族史者占比高（67.4%）。理論上，年輕患者有更大的父母健在的可能性，而家族史則多與父親和（或）母親已故相關(guān)，所以，此次調(diào)查研究的結(jié)果數(shù)據(jù)似乎存在一些矛盾之處。

受訪者接受遺傳咨詢的主要目的是癌癥風(fēng)險評估，這也符合醫(yī)療現(xiàn)狀，即患者就診的最主要訴求是關(guān)注自身的健康。緊隨其后的咨詢目的包括基因檢測咨詢和生育咨詢，這些是患者更高層次的需求，也是我們努力的方向。在歐美國家的高度專業(yè)化醫(yī)療體系中，醫(yī)學(xué)遺傳科在醫(yī)院中獨(dú)立運(yùn)作，遺傳咨詢師專注于為患者解決遺傳學(xué)相關(guān)問題。但我國的情況并非如此，一方面，醫(yī)學(xué)遺傳科的建設(shè)尚未完善，另一方面，大部分患者更信任直接負(fù)責(zé)其診療工作的醫(yī)師，而不是遺傳咨詢師，這并不是他們就診的最初目的。由此，我們發(fā)現(xiàn)外科醫(yī)師是目前最適合向其提供遺傳咨詢的醫(yī)務(wù)人員，而進(jìn)行遺傳咨詢最合適的時機(jī)是在患者術(shù)后病情平穩(wěn)時，恰當(dāng)選擇工作切入的時機(jī)有助于實(shí)現(xiàn)患者獲益最大化。

Levine 等[23]曾對28 名身為父母的FAP 患者開展了針對患者為其子女進(jìn)行基因檢測意愿的調(diào)查，他們發(fā)現(xiàn)常見的促進(jìn)因素包括遺傳咨詢師主動提供建議和個性化的診療內(nèi)容，而常見的阻礙因素包括缺少遺傳咨詢師的專業(yè)建議和基因檢測費(fèi)用昂貴。在此次調(diào)查中，我們發(fā)現(xiàn)了此前研究報道未提及的因素，即對子女患病狀態(tài)的擔(dān)憂，可能的原因在于本次受訪者的子女低齡比例較高，且尚未出現(xiàn)相關(guān)癥狀。對檢測結(jié)果恐懼是阻礙受訪者為其子女進(jìn)行基因檢測的最主要原因，也是我們最需要關(guān)注的問題。將人文關(guān)懷滲透到醫(yī)療過程中，是重點(diǎn)，亦是難點(diǎn)，在遺傳咨詢工作中尤為如此。有時候，臨床醫(yī)師對疾病診治予以絕對的關(guān)注，對患者的個人因素及其家庭背景考慮較少。患者的種族、宗教、職業(yè)、生活（風(fēng)俗）習(xí)慣、經(jīng)濟(jì)狀況、家庭關(guān)系等因素都可能影響到其對遺傳咨詢的態(tài)度，這些都是遺傳咨詢師必須理解和考慮的。我們認(rèn)為，作為遺傳咨詢師，了解上述信息將會對其工作的開展大有裨益；作為研究者，更全面了解患者意愿及其影響因素并尋求改進(jìn)方法將是未來的努力方向。此次調(diào)查的結(jié)果在一定程度上體現(xiàn)了我國FAP 患者接受遺傳咨詢意愿的現(xiàn)狀，當(dāng)然，這是片面化的數(shù)據(jù)結(jié)果。目前我們正嘗試調(diào)查針對FAP 患者的預(yù)測性檢測在國內(nèi)的開展情況。

由于樣本量所限和研究樣本選擇偏倚，本研究存在一些局限性，包括但不限于以下方面。首先，超過4/5的受訪者已經(jīng)接受基因檢測或計劃進(jìn)行基因檢測，這會對他們的反饋結(jié)果產(chǎn)生多方面的積極影響。造成受訪者是否（計劃）接受基因檢測這一比例懸殊的根本原因在于臨床診療依從性，即此類調(diào)查結(jié)果的獲得始終依賴于受訪者較好的臨床診療依從性。其次，沒有受訪者報告“對醫(yī)師建議存疑”作為其接受基因檢測的阻礙因素（表2），同時僅有3名受訪者選擇“醫(yī)師專業(yè)水平的可信度”作為理論層面的阻礙因素（表3）。實(shí)際上，本次調(diào)查的所有受訪者均已和研究者建立良好的信任，所得研究結(jié)果呈現(xiàn)的情況是存在選擇偏倚的，這也導(dǎo)致調(diào)查結(jié)果難以反映當(dāng)前真實(shí)情況（臨床中普遍存在的診療依從性欠缺）。最后，有36.8%的受訪者對檢測價格表示擔(dān)憂（表3），但選擇“檢測費(fèi)用高昂”具體選項的受訪者卻非常少（表2）。我們在長海注冊中心提供了部分免費(fèi)的APC基因檢測，因此部分受訪者已經(jīng)接受了免費(fèi)的基因檢測。然而，基因檢測的高價格毫無疑問仍然是開展此項技術(shù)的一個主要制約因素。

總的來說，CAP 的遺傳咨詢和基因檢測的開展在我國正迎來一個黃金時期，但臨床醫(yī)師和患者對其了解有限。遺傳咨詢和基因檢測的開展與完善將使得CAP 患者在疾病評估、疾病預(yù)測和制定生育計劃方面得到更多幫助。

利益沖突聲明全體作者均聲明不存在與本文相關(guān)的利益沖突。