吳惜東 劉子晟 孫軍

[摘要]?顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄（intracranial?atherosclerotic?stenosis，ICAS）是最常見的腦卒中病因之一，也是腦卒中復(fù)發(fā)的危險因素之一。盡管臨床上給予患者積極的藥物治療并進(jìn)行危險因素標(biāo)準(zhǔn)化管理，但腦卒中的復(fù)發(fā)率仍較高。目前，血管成形術(shù)和支架植入術(shù)是臨床上使用較多的ICAS治療方法，但隨著血管內(nèi)治療量的增加，支架內(nèi)再狹窄（in-stent?restenosis，ISR）等ICAS患者支架植入術(shù)后的主要并發(fā)癥受到更多關(guān)注，ISR可影響支架的遠(yuǎn)期治療效果。本文在國內(nèi)外最新研究的基礎(chǔ)上，對ISR的發(fā)生機(jī)制、發(fā)生發(fā)展過程中的危險因素及其治療方法進(jìn)行綜述，為ICAS的治療方式選擇及預(yù)防和治療ISR提供參考。

[關(guān)鍵詞]?顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄；支架內(nèi)再狹窄；危險因素

[中圖分類號]?R743??????[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2023.13.033

顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄（intracranial?atherosclerotic?stenosis，ICAS）是缺血性腦卒中的常見原因。作為ICAS常用治療方法之一，支架植入術(shù)可避免血管狹窄導(dǎo)致腦組織處于低灌注狀態(tài)，防止不穩(wěn)定斑塊纖維帽破裂、斑塊內(nèi)出血、血栓形成等情況發(fā)生，防止狹窄部位形成的血栓脫落、減少遠(yuǎn)端血栓栓塞事件發(fā)生，避免狹窄斑塊直接阻塞穿支血管[1-2]。在早期的SAMMPRIS研究結(jié)果中，支架植入術(shù)的治療效果并未顯著優(yōu)于積極的藥物治療[3]。但之后的Wingspan支架植入圍手術(shù)期安全性及術(shù)后隨訪研究指出，支架植入后患者的并發(fā)癥發(fā)生率及病死率較高。原因在于SAMMPRIS研究在實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、技術(shù)操作、結(jié)果分析等方面存在明顯不足，只有8.2%的患者達(dá)到支架植入術(shù)的手術(shù)指征[3-5]。該研究在一定程度上表明支架植入術(shù)的安全性及有效性，但支架內(nèi)再狹窄（in-stent?restenosis，ISR）等并發(fā)癥的出現(xiàn)使其面臨新一輪的挑戰(zhàn)。支架的植入過程可造成血管損傷、內(nèi)膜細(xì)胞增殖，導(dǎo)致ISR的出現(xiàn)。ISR患者缺血事件的發(fā)生率大大增加，嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量，是目前急需解決的臨床難題。

1??支架內(nèi)再狹窄

1.1??ISR的概念

ISR是指與血管病變前相比，支架附近（支架內(nèi)或緊鄰其5mm內(nèi)）血管病變狹窄度>50%，或與術(shù)后血管相比，6個月～1年內(nèi)的絕對管腔損失>20%。在影像學(xué)中，管腔的狹窄程度可分為輕度狹窄（<50%）、中度狹窄（50%～69%）及重度狹窄（70%～99%）[6]。

1.2??ISR的發(fā)生率

既往研究顯示，ISR多發(fā)生在患者術(shù)后6個月～1年內(nèi)，其發(fā)生率為5%～30%。SAMMPRIS研究中患者的ISR發(fā)生率為4.5%；WOVEN研究中Wingspan支架植入術(shù)后，患者1、2、3年的ISR發(fā)生率分別為9.6%、11.3%和14.0%[3，5]。針對專用于顱內(nèi)動脈狹窄的國產(chǎn)Apollo支架的相關(guān)研究顯示，使用Apollo支架患者1年后的ISR發(fā)生率為25.2%，Wingspan支架的ISR發(fā)生率為25.5%[7-8]。最新的一項(xiàng)納入5043例ICAS患者、5168個病灶的影像隨訪薈萃分析結(jié)果顯示，在平均17.8個月的影像隨訪期間，ICAS患者的ISR發(fā)生率為14.8%[9]。綜上，ISR發(fā)生率較高，降低ISR發(fā)生率是當(dāng)前亟需解決的問題。

2??支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生機(jī)制

2.1??短期ISR的發(fā)生機(jī)制

在支架植入病變血管數(shù)小時內(nèi)，支架擴(kuò)張血管壁引起局部血管過度拉伸，被拉伸的血管因內(nèi)皮受損而引起血管壁收縮，形成血管彈性回縮，此過程可導(dǎo)致約30%的血管狹窄。無論患者是否患有蛛網(wǎng)膜下腔出血，支架植入引起的機(jī)械性刺激可使顱內(nèi)外動脈發(fā)生血管痙攣，這是圍手術(shù)期發(fā)生ISR的主要原因。腦動脈造影術(shù)、球囊擴(kuò)張和支架植入術(shù)等均會造成血管壁損傷，導(dǎo)致血管痙攣。支架植入引起的血管痙攣屬急性反應(yīng)，一般數(shù)分鐘內(nèi)即發(fā)生，可持續(xù)數(shù)日?，F(xiàn)已證實(shí)，支架回收裝置亦可導(dǎo)致血管損傷，引起血管痙攣；尸檢研究發(fā)現(xiàn)，病變血管中的纖維蛋白血栓含有大量中性粒細(xì)胞；進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證明中性粒細(xì)胞侵入血管內(nèi)彈力層的病理炎癥反應(yīng)可導(dǎo)致病損的發(fā)生[10]。支架植入后對動脈壁造成的機(jī)械性損傷可能會通過不同機(jī)制誘發(fā)血管痙攣，具體機(jī)制仍需進(jìn)一步研究探索。

2.2??遠(yuǎn)期ISR的發(fā)生機(jī)制

支架植入2～3周后，患者將經(jīng)歷新生血管內(nèi)膜覆蓋和內(nèi)皮化進(jìn)程。新生血管內(nèi)膜增生是指在血管內(nèi)皮化完成前，血管平滑肌細(xì)胞（vessel?smooth?muscle?cell，VSMC）遷移和增殖，導(dǎo)致動脈壁增厚，主要集中在中膜或內(nèi)膜。在內(nèi)皮化過程中，內(nèi)皮細(xì)胞逐漸爬行并覆蓋在金屬支柱上，抑制血小板和白細(xì)胞的激活，使VSMC處于非增殖狀態(tài)。血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌一氧化氮和前列腺素等活性物質(zhì)，調(diào)節(jié)血管的收縮和擴(kuò)張，維持凝血和纖溶系統(tǒng)平衡，控制細(xì)胞增殖和炎癥反應(yīng)。支架植入6個月后，上述過程逐漸穩(wěn)定，ISR的發(fā)生也進(jìn)入平緩階段。如植入的支架金屬覆蓋率低，對血管壁的損害較小，新生內(nèi)膜增殖輕微，內(nèi)皮化迅速且正常，ISR的發(fā)生風(fēng)險較低；反之，如植入支架的金屬覆蓋率較高，導(dǎo)致動脈壁嚴(yán)重?fù)p傷，則可能發(fā)生新生內(nèi)膜過度增生或ISR。血管成形術(shù)后ISR產(chǎn)生的主要原因是VSMC的遷移和增殖及細(xì)胞外基質(zhì)的過度生成。VSMC的過度增殖和遷移使動脈壁增厚，動脈管腔縮小[11]。

2.3??信號通路作用機(jī)制

微RNA（micro?RNA，miRNA）在調(diào)節(jié)新生內(nèi)膜增生或再狹窄的病理生理過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，具有作為生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)的潛力[12]。血管對損傷的反應(yīng)由miRNA調(diào)節(jié)，它可在血管壁內(nèi)的內(nèi)皮細(xì)胞和VSMC之間及與其他細(xì)胞群體（如單核細(xì)胞、血管周細(xì)胞、血小板）之間進(jìn)行細(xì)胞間通訊。如miR-21在動脈粥樣硬化病變或血管損傷后高度表達(dá)，促進(jìn)VSMC在體外和體內(nèi)的生長[13]。以上研究在分子水平揭示ISR的發(fā)生機(jī)制，可為ISR的預(yù)防和治療提供理論基礎(chǔ)。

3??支架內(nèi)再狹窄的危險因素識別及早期預(yù)防

既往研究證實(shí)，ISR的危險因素包括患者的年齡、糖尿病、治療前血管狹窄程度、血管狹窄部位、Mori分級、血管病變長度、血管直徑/支架直徑比值、快速球囊擴(kuò)張及是否支架后球囊再次擴(kuò)張等[4-5，9，14]。

3.1??支架因素

研究認(rèn)為不同的病變血管對不同材料的反應(yīng)不同：①動脈通路短而直的Mori?A病變以球囊支架為首選，無需交換動作，可在更短時間內(nèi)完成手術(shù)；②動脈通路迂回曲折的Mori?B病變、有成角的Mori?C病變、近端和遠(yuǎn)端節(jié)段直徑明顯不匹配的病變血管，首選Gateway球囊聯(lián)合Wingspan支架系統(tǒng)，靈活性更好；③穿支血管附近的病變、動脈走行曲折的Mori?A病變、靶血管內(nèi)徑<2.5mm的病變，血管成形術(shù)較支架植入術(shù)更簡單、安全[15]。臨床治療中，應(yīng)根據(jù)患者的病變位置及狹窄程度，選擇合適的支架進(jìn)行個體化治療。植入金屬支架后，內(nèi)膜增生是必然發(fā)生的病理反應(yīng)，可采取措施降低內(nèi)膜增生造成的再狹窄風(fēng)險，如利用聚合物改造支架金屬表面，利用多面體低聚倍半硅氧烷和聚碳酸酯–尿素氨基甲酸酯在支架表面形成納米復(fù)合物，使其具有抗血栓、不可生物降解和抑制內(nèi)膜增生等特點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，一種新型的雙重載藥支架可加速血管內(nèi)皮化，降低再狹窄的發(fā)生風(fēng)險[16]；而生物可吸收支架可作為長期服用阿司匹林患者的首選[17]。

3.2??血液生物標(biāo)志物

稍早的研究證實(shí)C反應(yīng)蛋白（C-reactive?protein，CRP）、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（neutrophil?to?lymphocyte?ratio，NLR）、血小板/淋巴細(xì)胞比值及平均血小板體積等生物標(biāo)志物與動脈粥樣硬化進(jìn)展有關(guān)，但近期的一項(xiàng)研究否認(rèn)上述生物標(biāo)志物與ISR存在關(guān)聯(lián)[18]。炎癥反應(yīng)在動脈粥樣硬化的所有階段發(fā)揮核心作用，隨著患者的年齡增加及并發(fā)癥出現(xiàn)，CRP和NLR等指標(biāo)也隨之升高，因此不能證實(shí)其與ISR的發(fā)生之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[18]。但亦有研究結(jié)果表明，與非ISR患者相比，術(shù)后1年ISR患者的血清和肽素水平升高、1-磷酸鞘氨醇水平降低，推測血清1-磷酸鞘氨醇對癥狀性ICAS支架有保護(hù)作用，較低的1-磷酸鞘氨醇水平更容易導(dǎo)致ISR的發(fā)生[19]。

3.3??ICAS斑塊性質(zhì)

最近關(guān)于狹窄斑塊病理的研究顯示，顱內(nèi)動脈粥樣硬化斑塊按照性質(zhì)進(jìn)行分析，包括斑塊出血、新生血管系統(tǒng)、腔內(nèi)血栓、巨噬細(xì)胞浸潤及動脈鈣化，大腦中動脈、椎動脈和基底動脈的斑塊特征并不相同[20]。另有研究表明，斑塊鈣化是顱內(nèi)ISR的獨(dú)立危險因素，提示根據(jù)不同血管的不同斑塊特征，可在一定程度上預(yù)測ISR的發(fā)生率，但目前相應(yīng)的研究仍較少[21]。

4??支架內(nèi)再狹窄的治療

單純球囊血管成形術(shù)和血管內(nèi)支架植入術(shù)是目前報(bào)道較多的用于治療ISR的介入治療方法，但兩種方法的再狹窄率均較高。

4.1??藥物涂層球囊及藥物洗脫支架

研究證明，藥物涂層球囊（drug-coated?balloon，DCB）血管成形術(shù)是預(yù)防和治療冠狀動脈和外周動脈ISR的有效方法。DCB主要采用紫杉醇涂層，可有效抑制內(nèi)膜增生，降低再狹窄發(fā)生風(fēng)險。一項(xiàng)對80例ICAS患者進(jìn)行血管造影隨訪的調(diào)查研究中，13.8%的患者發(fā)生中重度再狹窄（≥50%），并再次接受Gateway藥物球囊治療，之后未再出現(xiàn)短暫性腦缺血發(fā)作或腦梗死，預(yù)后良好[22]。藥物洗脫支架（drug-eluting?stent，DES）是一種載有紫杉醇/雷帕霉素的球囊擴(kuò)張支架系統(tǒng)，藥物可通過球囊緩慢釋放至血管壁，有效抑制血管壁內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移，抑制新生內(nèi)膜增生，降低ISR的發(fā)生率。DES已廣泛應(yīng)用于冠狀動脈狹窄治療，但在顱內(nèi)動脈ISR患者中安全性和有效性仍需進(jìn)一步評估[23]。Kang等[24]進(jìn)行兩種治療方式的對比研究，共納入32例ISR患者，其中使用單純DCB擴(kuò)張術(shù)22例、DES植入術(shù)8例、手術(shù)失敗2例，術(shù)后ISR發(fā)生率高達(dá)42.1%。在之后的療效研究中再狹窄發(fā)生率并未降低，遠(yuǎn)期的治療安全性還有待進(jìn)一步驗(yàn)證[25-26]。

4.2??開放手術(shù)治療

開放手術(shù)可用于治療顱內(nèi)血管狹窄。顱外–顱內(nèi)動脈搭橋術(shù)（extracranial-intracranial?bypass，EC-IC-?bypass）仍是顱內(nèi)血管閉塞疾病除血管內(nèi)治療以外的常規(guī)治療方法；但自頸動脈閉塞手術(shù)研究（carotid?occlusion?surgery?study，COSS）之后，EC-IC-bypass的適應(yīng)證范圍變窄[27]。EC-IC-bypass可治療伴有血流動力學(xué)障礙的癥狀性完全性顱內(nèi)閉塞，可改善患者的顱內(nèi)血流動力學(xué)狀態(tài)，但有較高的術(shù)后卒中復(fù)發(fā)率[28]。通過對COSS的亞組分析，仍在尋找更適合EC-IC-bypass的患者亞群，如反向羅賓漢綜合征的ICAS患者可能會受益于EC-IC-bypass治療[29]。

4.3??基因編輯治療技術(shù)

基因編輯技術(shù)被用于揭示在疾病病理生理和生物學(xué)機(jī)制中的特定作用，并作為疾病預(yù)防和治療的工具。在心血管領(lǐng)域，基因編輯工具已被應(yīng)用于研究心血管疾病特別是動脈粥樣硬化機(jī)制的基礎(chǔ)研究[30]。動脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及基因突變、生活習(xí)慣、環(huán)境等多種因素。目前針對動脈粥樣硬化的基因治療設(shè)計(jì)主要針對其危險因素（如高脂血癥、高血壓、糖尿病）。如針對動脈粥樣硬化的早期發(fā)生和發(fā)展過程中的前蛋白轉(zhuǎn)換酶枯草溶菌素9（proprotein?convertase?subtilisin/?Kexin?type?9，PCSK9），通過功能缺失、治療性PCSK9蛋白抗體擾亂PCSK9的活性，可顯著降低循環(huán)中的低密度脂蛋白水平，降低動脈粥樣硬化的風(fēng)險[31-32]。

4.4??其他治療方法

既往研究已證明外源性組織激肽釋放酶（tissue?kallikrein，TK）在缺血性卒中急性期的療效，其具有抑制炎癥和抑制VSMC增殖的功能[33-36]。最新研究表明，TK是治療ISR的有效方法，其可抗炎、抗增殖、調(diào)節(jié)血管和平滑肌收縮，對ISR起重要作用。內(nèi)源性TK不足抑制炎癥和內(nèi)膜增生的能力較弱，患者發(fā)生ISR的風(fēng)險更高。因此，手術(shù)前內(nèi)源性TK水平較高的患者發(fā)生ISR的風(fēng)險較低。一種可能的解釋是，支架置入過程觸發(fā)炎癥反應(yīng)，而TK可減弱這種炎癥反應(yīng)。一旦炎癥被抑制，內(nèi)源性TK濃度可恢復(fù)正常。因此，支架植入后持續(xù)高水平的內(nèi)源性TK可能是ISR發(fā)生的一個跡象[37]。也有研究通過使用大隱靜脈作為移植物進(jìn)行頸動脈旁路術(shù)治療癥狀性頸動脈ISR，其顱神經(jīng)損傷的風(fēng)險尚可接受[38]。但受入組病例的選擇、樣本量及隨訪時間等限制，ISR治療方式的安全性、可行性及有效率仍需進(jìn)一步考證。

5??結(jié)論

綜上所述，ICAS患者經(jīng)介入治療后，其ISR發(fā)生率較高，影響患者的術(shù)后生活質(zhì)量和身體健康。ISR的發(fā)生發(fā)展與多種因素有關(guān)，未來研究重點(diǎn)在于有效維持功能性內(nèi)皮細(xì)胞及有利的血管內(nèi)環(huán)境，從而減少支架內(nèi)血栓和ISR的發(fā)生。ISR發(fā)生后，無癥狀再狹窄或低狹窄率患者是否需要再次治療、如何保持ISR術(shù)后的血管有效管腔、支架材料的更新等，是臨床研究中亟需進(jìn)一步探索研究的方向。

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