高靜韜,劉宇紅

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院結(jié)核病防治臨床中心,北京市結(jié)核病胸部腫瘤研究所,北京 101149)

耐多藥肺結(jié)核(multi drug-resistant tuberculosis,MDR-TB)是全球結(jié)核病防治的重大問題,其治療難度大,治療成功率低,不足60%[1],亟需研發(fā)抗結(jié)核新藥、評估含新藥治療方案有效性和安全性,并在臨床實踐中不斷探索和優(yōu)化治療新方案,以科學(xué)、循證依據(jù)指導(dǎo)新藥在臨床的安全、合理使用,以提高M(jìn)DR-TB患者治療轉(zhuǎn)歸。德拉馬尼于2018年3月12日憑借其Ⅱ期臨床試驗結(jié)果獲國家藥品監(jiān)督管理局優(yōu)先審批上市許可的、對MDR-TB具有較好活性的抗結(jié)核藥物[2-4],但由于其在我國患者人群應(yīng)用的有效性和安全性證據(jù)極為有限,為此,我國于2020年7月以首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院為組長單位啟動全國多中心、開放標(biāo)簽、Ⅳ期臨床研究[5]。同期全球不同國家學(xué)者圍繞德拉馬尼亦開展了基礎(chǔ)研究及臨床研究以對該藥的耐藥機制、殺菌活性及臨床應(yīng)用進(jìn)行更全面與深入的探求[6-12]。為規(guī)范德拉馬尼在我國患者中的合理應(yīng)用,保障患者用藥安全,改善預(yù)后,中華醫(yī)學(xué)會結(jié)核病學(xué)分會臨床試驗專業(yè)委員會組織全國結(jié)核科、呼吸科、基礎(chǔ)研究等關(guān)聯(lián)學(xué)科專家,編制了《德拉馬尼臨床應(yīng)用專家共識》[13],從德拉馬尼藥理特性、耐藥機制、各期臨床試驗設(shè)計及結(jié)果、擴大適應(yīng)證用藥研究實踐等方面進(jìn)行了全面的闡述并給出具體推薦意見。筆者作為本共識編制的參與者,現(xiàn)通過梳理德拉馬尼前世今生重點里程碑事件呈現(xiàn)該藥抗結(jié)核效果及安全性的循證歷程,展示W(wǎng)HO耐藥結(jié)核病治療指南關(guān)于德拉馬尼的推薦意見和推薦強度,通過近年圍繞德拉馬尼開展臨床研究的Meta分析客觀呈現(xiàn)其總體安全譜與有效性,為該藥適用人群、預(yù)后研判及與其他抗結(jié)核藥物聯(lián)用提供循證建議,以指導(dǎo)用藥實踐,供廣大臨床工作者參考與借鑒。

1 德拉馬尼的前世今生

1.1德拉馬尼獲批上市并首次寫入WHO指南 德拉馬尼于2002年被發(fā)現(xiàn)具有抗結(jié)核分枝桿菌(mycobacteria tuberculosis, MTB)活性,2007—2012年,歷經(jīng)12項Ⅰ期臨床試驗、1項Ⅱa期臨床試驗、2項Ⅱb期臨床試驗(包括204試驗和208試驗)和1項觀察性研究(116研究)獲得的安全性、有效性及耐受性數(shù)據(jù),于2014年4月28日獲得歐洲藥品管理局的有條件上市批準(zhǔn)[2]。該藥是首個獲批的硝基二氫咪唑并噁唑類衍生物,具有全新的作用機制,作用于MTB的細(xì)胞壁,通過抑制甲氧基分枝菌酸及酮基分枝菌酸的合成發(fā)揮殺菌作用[14]。同年,WHO召集指南制定專家組對前述204試驗、208試驗和116研究數(shù)據(jù)進(jìn)行了審閱,發(fā)布了《德拉馬尼治療MDR-TB臨時性指南》[15],指出開展德拉馬尼使用需滿足以下條件。(1)選擇適宜的患者:①≥18歲MDR-TB患者,包括獲得性免疫缺陷病毒陽性者;②對于65歲以上、合并糖尿病、肝腎功能嚴(yán)重不全及酗酒和藥物濫用的MDR-TB患者由于證據(jù)非常有限或缺乏而需慎用;③兒童、孕婦和哺乳期婦女也因缺乏安全性、有效性及合理劑量使用證據(jù)而暫不推薦使用;④Fridericia公式校正的QT間期值(corrected QT interval by Fridericia′s formula,QTcF)>500 ms者禁用。(2)遵照WHO關(guān)于MDR-TB長程方案設(shè)計原則,并注意藥物間協(xié)同作用,尤其是QT間期延長。由于無相關(guān)數(shù)據(jù)暫不推薦貝達(dá)喹啉和德拉馬尼聯(lián)用。(3)嚴(yán)密監(jiān)測患者治療反應(yīng)。(4)開展主動藥物安全警戒管理,尤其是包括氟喹諾酮類和氯法齊明在內(nèi)具有增加心臟毒性風(fēng)險的抗結(jié)核藥物。(5)患者知情同意。WHO當(dāng)時對德拉馬尼的推薦意見按照GRADE證據(jù)質(zhì)量評級為有條件推薦,其中關(guān)于有效性,證據(jù)質(zhì)量極低,無論德拉馬尼加入最佳背景方案(optimal background regimen,OBR)后短期療效抑或長期療效;關(guān)于安全性,證據(jù)質(zhì)量低。2014年,WHO發(fā)布了《耐藥結(jié)核病規(guī)劃管理指南伙伴手冊》[16],首次將德拉馬尼列入抗結(jié)核藥物分組,由于其為新藥,有效性及長期安全性數(shù)據(jù)有限而被置于第5組。

1.2德拉馬尼率先被WHO推薦用于兒童和青少年MDR-TB患者并對此發(fā)布指南性文件 基于當(dāng)時正在進(jìn)行的開放性、年齡遞減、針對12～17歲青少年和6～11歲兒童、為期10 d的德拉馬尼安全性、耐受性和藥代動力學(xué)的Ⅰ期臨床試驗及與其橋聯(lián)的、為期6個月的德拉馬尼長期安全性、耐受性和藥代動力學(xué)及有效性的Ⅱ期臨床試驗初步研究結(jié)果,WHO于2016年7月召集指南制定專家組進(jìn)行了數(shù)據(jù)審閱,發(fā)布了《德拉馬尼治療兒童和青少年MDR-TB臨時性指南》[17],指出德拉馬尼可用于6～17歲利福平耐藥肺結(jié)核(rifampicin resistant tuberculosis,RR-TB)或MDR-TB的兒童或青少年患者長程方案中。該指南是對2014年《德拉馬尼治療MDR-TB臨時性指南》[15]使用人群的擴展,其使用所需滿足的條件與成年人相同。但不同在于,兒童德拉馬尼(6～11歲)推薦劑量是50 mg,每日2次,療程6個月;青少年(12～17歲)患者推薦劑量同成年人,100 mg/次,2次/d,療程6個月。WHO對兒童和青少年MDR-TB患者使用德拉馬尼的推薦意見按照GRADE證據(jù)質(zhì)量評級為有條件推薦,證據(jù)質(zhì)量極低。

1.3德拉馬尼Ⅲ期臨床試驗結(jié)果未能將其送入優(yōu)先選用藥物分組 2016年,WHO在2011年版《耐藥結(jié)核病管理規(guī)劃指南》[18]和2014年版《耐藥結(jié)核病管理規(guī)劃指南伙伴手冊》[16]基礎(chǔ)上,推出了《耐藥結(jié)核病治療指南(2016更新版)》[19]。其中依據(jù)藥物有效性與安全性最新證據(jù)對耐藥結(jié)核病治療藥物重新劃分為A、B、C、D四組,其中A、B、C組為核心藥物,D組為非核心藥物,且D組進(jìn)一步細(xì)分為D1、D2和D3組,德拉馬尼與貝達(dá)喹啉同屬D2組藥物。關(guān)于該組藥物的使用建議為在強化期應(yīng)用包含至少5種有效抗結(jié)核藥物,包括吡嗪酰胺及4個核心二線抗結(jié)核藥物:A組1個,B組1個,C組至少2個。如果以上選擇仍不能組成有效方案,可以加入1種D2組藥物,再從D3組選擇其他有效藥物,從而組成含5種有效抗結(jié)核藥物的方案(一定條件下推薦,證據(jù)質(zhì)量極低)。2018年底,WHO耐藥結(jié)核病治療藥物再次發(fā)生重大分組調(diào)整[20],按使用優(yōu)先順序分為A組(首選藥物)、B組(次選藥物)和C組(備選藥物)三組。貝達(dá)喹啉從2016年分組中非核心藥物的D2組躍升進(jìn)入首選梯隊A組,德拉馬尼同2016年分組時處于非核心藥物D1組的吡嗪酰胺和乙胺丁醇及處于D3組的對氨基水楊酸、亞胺培南/西司他丁或美羅培南依舊處于備選即非核心梯隊C組。關(guān)于該組藥物的使用建議為在A和B組藥物中無法選出至少4種有效藥物時,才會予以選用。早在2018年1月WHO發(fā)布了《MDR-TB治療中使用德拉馬尼的立場聲明》[21]。該聲明是對評價德拉馬尼安全性和有效性的多中心、雙盲、隨機、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗(命名為“213試驗”)結(jié)果的正式回應(yīng)[22]。該試驗數(shù)據(jù)于2017年11月下旬由日本大冢制藥向WHO和歐洲藥品管理局提交。WHO充分肯定了“213試驗”是首個完成并公布數(shù)據(jù)的針對MDR-TB治療的Ⅲ期、隨機對照臨床試驗,是亟需用以指導(dǎo)MDR-TB治療的科學(xué)突破并認(rèn)可包括同意參加該試驗的MDR-TB患者在內(nèi)的所有試驗參與者所作出的努力。然而,WHO指出將“213試驗”研究結(jié)果轉(zhuǎn)化為在MDR-TB治療中使用德拉馬尼的明確性政策指南還存在諸多挑戰(zhàn):“213試驗”未能驗證該藥Ⅱb期臨床試驗中關(guān)于有效性的發(fā)現(xiàn),包括病死率的顯著減低和2月末痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率增加;但是,安全性結(jié)論與Ⅱb期臨床試驗結(jié)論相同,再次驗證了德拉馬尼與許多二線藥物相比是較為安全的。將德拉馬尼加入OBR的獲益較小,僅略縮短了痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)時間,該替代終點結(jié)果與臨床和公共衛(wèi)生活動有無相關(guān)性尚不明確。

1.4WHO整合版指南的快速迭代透視德拉馬尼臨床應(yīng)用證據(jù)的更新 隨著全球終止結(jié)核病策略的開啟,結(jié)核病研究和創(chuàng)新工作得到高度重視與積極賦能,圍繞抗結(jié)核新藥及擴大適應(yīng)證藥物,探索和評價以患者為中心的短化、簡化、全口服的RR/MDR-TB新方案成為全球結(jié)核病治療領(lǐng)域研究的熱點和重點。研究成果不斷涌現(xiàn)極大豐富了新藥臨床應(yīng)用的實踐與循證依據(jù),推動了指南的更迭與應(yīng)用轉(zhuǎn)化,2019年[23]、2020年[24]、2022年[25]WHO連續(xù)更新了《結(jié)核病整合版指南:耐藥結(jié)核病治療》,其中關(guān)于德拉馬尼的推薦意見變遷及其證據(jù)質(zhì)量等級見表1。整體來說,德拉馬尼除使用人群年齡進(jìn)一步拓寬至3歲以下患者,其余無顯著變化。需要指出的,2019年WHO指出當(dāng)前已有證據(jù)顯示德拉馬尼和貝達(dá)喹啉聯(lián)用并不會增加安全性問題,尤其是臨床上發(fā)生QT間期延長的風(fēng)險,因而提出,如果患者無其他藥物可供選擇,可在保證充分治療監(jiān)測前提下開展貝達(dá)喹啉和德拉馬尼聯(lián)合使用。2020—2022年新近的研究發(fā)現(xiàn)德拉馬尼使用超過6個月亦未增加安全性風(fēng)險[25]。隨著Nix-TB、ZeNix-TB及TB-PRACTECAL臨床試驗結(jié)果的陸續(xù)發(fā)布[25-28],WHO對于MDR/RR-TB患者推薦使用由貝達(dá)喹啉(bedaquiline,B)、利奈唑胺(linezolid, L)、普托馬尼(pretomanid,Pa)和莫西沙星(moxifloxacin,Mfx)四藥組成的6個月治療方案,而非9個月或長程(18個月)治療方案(一定條件下推薦,證據(jù)質(zhì)量非常低)。若明確氟喹諾酮類藥物耐藥,則將莫西沙星從方案中去除,即采用BPaL方案,但療程需延長至9個月。由于目前普托馬尼尚未獲得我國藥品監(jiān)督管理部門上市審批,上述短化、簡化的耐藥方案尚不可及。德拉馬尼和普托馬尼同為硝基咪唑類藥物,德拉馬尼是否能在前者不可及情況下替代是當(dāng)前我國研究者關(guān)注的重點。同時,兩者存在交叉耐藥,WHO指出BPaLM及BPaL方案使用者既往暴露于貝達(dá)喹啉、利奈唑胺、普托馬尼或德拉馬尼時間不得超過1個月。

表1 新近3年WHO結(jié)核病整合版指南中對德拉馬尼的推薦意見

2 德拉馬尼在短程方案中的有益嘗試

由于現(xiàn)有證據(jù)極其有限,WHO指南始終未提及將德拉馬尼用于短程治療方案。2022年新近發(fā)布的3項含德拉馬尼的短程治療方案研究結(jié)果[10-12]打破了這一禁錮,尚需更多研究和循證依據(jù)進(jìn)一步支持該藥在短程方案中的應(yīng)用。

2.1BEAT研究 印度于2019年4月在其國內(nèi)5個研究中心啟動了一項名為“Building Evidence to Advance Treatment of TB(BEAT-TB)”[10]的研究,該研究為前瞻性、開放性、單臂隊列研究,旨在驗證全口服短程含貝達(dá)喹啉和德拉馬尼的方案對氟喹諾酮類耐藥或注射劑耐藥患者的有效性和安全性。研究方案為貝達(dá)喹啉、德拉馬尼、氯法齊明和利奈唑胺聯(lián)用6～9個月,主要結(jié)局指標(biāo)為治療結(jié)束時獲得良好轉(zhuǎn)歸的患者比例,按照研究假設(shè)需納入患者165例。2022年8月該研究結(jié)果發(fā)布,隊列基線人口學(xué)特征顯示中位年齡27歲,男性占比略高(56%),氟喹諾酮類耐藥患者占絕大多數(shù)(96%),病變累及雙肺者比例略高(60%)。有效性評價結(jié)果顯示顯示痰培養(yǎng)平均陰轉(zhuǎn)時間為8.5周(95%CI:7.8～9.2周),療程末獲得良好轉(zhuǎn)歸患者占比91%(95%CI:85%～95%)。該比例與TB Alliance發(fā)起的Nix-TB研究及無國界醫(yī)生組織發(fā)起的TB-PRACTECAL第二階段研究獲得的良好轉(zhuǎn)歸結(jié)果相當(dāng)。安全性評價結(jié)果顯示,在治療過程出現(xiàn)與藥物相關(guān)的不良事件均早期得以發(fā)現(xiàn)并可控,該研究不良事件發(fā)生率居前三位的是色素沉著、貧血和外周神經(jīng)病變,主要與氯法齊明與利奈唑胺有關(guān)。該隊列的 QTcF值較基線平均增加30～45 ms,可能由于同時使用了 3 種可能影響 QT 間期藥物所致。治療過程中無患者QTcF值超過500 ms,亦無心律失?；颊叱霈F(xiàn),支持同時使用貝達(dá)喹啉和德拉馬尼。139例獲良好轉(zhuǎn)歸患者中,94例(68%)完成了整個治療方案而無治療中斷或減少劑量。在普托馬尼尚不可及情況下,BEAT-TB方案無疑為這一問題的解決提供了參考與借鑒。

2.2endTB觀察性研究 endTB觀察性研究[11]由無國界醫(yī)生組織、健康合作伙伴(partners in health,PIH)等組織共同發(fā)起的覆蓋四個大洲17個國家的全球多中心、前瞻性、隊列研究,旨在增加貝達(dá)喹啉、德拉馬尼和擴大適應(yīng)證藥物的可及性,同時評估含貝達(dá)喹啉和(或)德拉馬尼治療方案的有效性和安全性。所有導(dǎo)致治療改變或臨床醫(yī)生判斷為重大嚴(yán)重不良事件和特別關(guān)注不良事件(adverse events of special interest,AESI)均被系統(tǒng)性地監(jiān)測和記錄。與該組織后續(xù)發(fā)起的endTB臨床試驗不同,該觀察性研究方案依據(jù)各研究中心所在國家結(jié)核病防治規(guī)劃及WHO指南制定,核心藥物包括貝達(dá)喹啉、德拉馬尼、氯法齊明和利奈唑胺。2022年7月endTB觀察性研究組發(fā)布了同時接受貝達(dá)喹啉和德拉馬尼以及其他二線抗結(jié)核藥物對MDR/RR-TB患者的安全性和治療結(jié)局。2015年1月—2018年9月14個國家(亞美尼亞、孟加拉國、白俄羅斯、埃塞俄比亞、海地、印度尼西亞、哈薩克斯坦、肯尼亞、吉爾吉斯斯坦、萊索托、緬甸、巴基斯坦、秘魯和南非)納入MDR/RR-TB患者2 731例,其中472例(17.3%)同時使用貝達(dá)喹啉和德拉馬尼,兩藥聯(lián)合使用的中位時長為8個月[四分位間距(interquartile range,IQR):4～13],其中治療伊始就聯(lián)用這2種藥物的患者中位用藥時長為10 個月(IQR:5～14);治療后期才開始聯(lián)用這2種藥物的患者中位用藥時長為6 個月(IQR:3～11),且多數(shù)在治療開始后4個月才開始兩藥聯(lián)合使用。除貝達(dá)喹啉和德拉馬尼外,89.6%的患者同時使用了利奈唑胺,84.5%的患者同時使用了氯法齊明,還有82例(17.45%)患者同時使用注射劑。聯(lián)用貝達(dá)喹啉與德拉馬尼的患者隊列中位年齡為36歲,男性占比61.2%,肺部廣泛病變者占比90.3%,氟喹諾酮類藥物耐藥患者占比74.2%,同時耐氟喹諾酮類藥物和注射類藥物患者占比53.2%。安全性方面,在472例患者中,最常見的AESI是周圍神經(jīng)病變(134例,28.4%,與利奈唑胺有關(guān))和電解質(zhì)紊亂(9例,19.9%,與注射藥物有關(guān));分別有40例(8.5%)和24例(5.1%)患者出現(xiàn)急性腎損傷和骨髓抑制,16例(3.4%)和7例(1.5%)患者分別出現(xiàn)聽力受損和QT間期延長。治療伊始就聯(lián)用貝達(dá)喹啉和德拉馬尼2 種新藥的患者與治療后期才開始聯(lián)用這2種藥物患者不良事件發(fā)生譜總體一致。有效性方面,78.2%(358/458)的患者治療成功,8.9%(41/458)死亡,7.2%(33/458)治療失敗。該研究通過多國多中心大型隊列觀察性研究再次證實,無論是在治療伊始,還是在治療過程中聯(lián)合使用貝達(dá)喹啉與德拉馬尼,并同時使用利奈唑胺和/或氯法齊明是安全、有效的,鼓勵聯(lián)合使用德拉馬尼和貝達(dá)喹啉,并在耐藥結(jié)核病治療中開展常態(tài)化、主動安全監(jiān)測,及早發(fā)現(xiàn)并處理藥物不良反應(yīng),減少或避免因不良事件發(fā)生藥物停用或換用,助推患者完成治療,獲得良好轉(zhuǎn)歸。

2.3MDR-END研究 韓國疾病預(yù)防控制中心于2016年在其國內(nèi)12家研究中心開展了名為“Treatment Shorting of MDR-TB using Existing and New Drugs(MDR-END)”的研究[12],該研究為單國、多中心、隨機對照、開放標(biāo)簽、Ⅱ～Ⅲ期非劣效性試驗,旨在評估由德拉馬尼、利奈唑胺、左氧氟沙星和吡嗪酰胺四藥組成的9～12個月短程方案治療氟喹諾酮類敏感的MDR-TB患者的有效性和安全性。2019年9月該研究完成患者納入,214例符合條件的患者按照1∶1隨機分配進(jìn)入試驗組和20～24個月含注射劑的標(biāo)準(zhǔn)方案對照組。主要研究終點結(jié)果顯示,治療開始后24個月末獲得治療成功患者比例在試驗組和對照組分別是75%和70.6%,并達(dá)到預(yù)設(shè)的非劣效性界值,同時兩組患者安全性評價各項指標(biāo)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。次要研究終點結(jié)果顯示,兩組患者在基于液體培養(yǎng)基的痰培養(yǎng)中位陰轉(zhuǎn)時間、2個月末及6個月末痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率差異無統(tǒng)計學(xué)意義,而基于固體培養(yǎng)基的痰培養(yǎng)中位陰轉(zhuǎn)時間試驗組和對照組分別是19 d(IQR:7～28)和25 d(IQR:7～55),即短程方案組可實現(xiàn)更早陰轉(zhuǎn)。該研究是全球首個評估含德拉馬尼的全口服短程方案,同時也是不含貝達(dá)喹啉的短程方案,其意義不可小覷,在貝達(dá)喹啉及普托馬尼不可及或這兩種新藥既往暴露超過1個月或這兩種新藥耐藥情況下MDR/RR-TB患者的治療提供了選擇和循證依據(jù)。

3 小結(jié)與展望

隨著德拉馬尼在全球范圍推廣應(yīng)用實踐證據(jù)的不斷產(chǎn)生,應(yīng)該采信哪些研究的結(jié)論,而摒棄哪些研究的結(jié)果呢?由于存在研究對象選擇、研究設(shè)計、背景方案組成、對照組設(shè)置、實施層面及抽樣誤差等多維度各種因素的不同,如果只根據(jù)一個或少數(shù)幾個研究結(jié)果制定決策,給出推薦意見,很可能會造成決策失誤。因此需對研究數(shù)據(jù)進(jìn)行仔細(xì)檢索、嚴(yán)格評價和系統(tǒng)綜合才能從參差不齊的各種信息中去粗求精、去偽存真。2022年Nasiri 等[29]針對含德拉馬尼方案治療MDR/RR-TB患者的有效性和安全性發(fā)表了系統(tǒng)綜述和Meta分析。觀察性研究結(jié)果關(guān)于有效性的薈萃分析顯示,含德拉馬尼治療方案總體治療成功率為80.9%(95%CI:72.6～87.2);含德拉馬尼與貝達(dá)喹啉聯(lián)合治療方案總體治療成功率為72.8%(95%CI:65.9～78.9)。同在2022年,Hatami等[30]報道了貝達(dá)喹啉觀察性研究Meta分析結(jié)果,含貝達(dá)喹啉治療方案總體治療成功率為74.7%,含德拉馬尼與貝達(dá)喹啉聯(lián)合治療方案總體治療成功率為73.9%。關(guān)于安全性的薈萃分析顯示,含德拉馬尼方案發(fā)生QTcF延長風(fēng)險比例僅2.4%,低于含貝達(dá)喹啉方案(10.4%)及兩藥聯(lián)合使用方案(12.8%),同時發(fā)生胃腸道反應(yīng)比例亦較低為1.8%,低于含貝達(dá)喹啉方案(15.3%)及兩藥聯(lián)合使用方案(4.5%)。這兩大平行的Meta分析再次有力證實了德拉馬尼在MDR/RR-TB治療中的有效性和安全性,為患者治療帶來有益選擇。

新藥德拉馬尼在我國的應(yīng)用正在逐步增加,加強患者用藥依從性預(yù)防耐藥產(chǎn)生、主動開展用藥安全性監(jiān)測早期發(fā)現(xiàn)并處理不良事件、積極開展德拉馬尼在我國不同人群、德拉馬尼與不同藥物組合及德拉馬尼延長療程使用等臨床研究,為該藥臨床應(yīng)用不斷貢獻(xiàn)更多循證依據(jù)。