張 蓮，黃 鋼，趙佳壁，孫 珂，魏翔宇，孫希文

1.上海市嘉定區(qū)中醫(yī)醫(yī)院放射科，上海 201800；2.上海健康醫(yī)學(xué)院上海市分子影像學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 201318；3.同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院放射科，上海 200433；4.復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院放射科，上海 200040；5.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院針灸科，上海201203

肺癌是全球第二大最常見的癌癥，腺癌是其中最常見的亞型［1］。最新的TNM 分類（第八版）［2］將臟層胸膜浸潤（visceral pleural invasion，VPI）作為肺癌TNM 分類的獨(dú)立因子，伴VPI 肺癌患者更易發(fā)生局部復(fù)發(fā)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移［3］，cT1M0N0期伴VPI 患者應(yīng)行肺葉切除術(shù)及縱隔淋巴結(jié)清掃，必要時(shí)行術(shù)后輔助化療。研究報(bào)道，CT 特征可能是術(shù)前VPI 的獨(dú)立預(yù)測因子，如胸膜凹陷、結(jié)節(jié)與胸膜的關(guān)系、結(jié)節(jié)與胸膜的距離、結(jié)節(jié)密度及實(shí)性成分占比等，但其準(zhǔn)確率僅為62.7%～83.7%［4-7］。有文獻(xiàn)報(bào)道18F-FDG PET 中最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值（the maximum standardized uptake value，SUVmax）與非小細(xì)胞肺癌的VPI 顯著相關(guān)［8-10］。影像組學(xué)近年來已被廣泛用于肺癌的診斷和預(yù)后預(yù)測中，但有關(guān)其評估肺腺癌患者是否存在VPI 的研究較少［11-13］。本文聯(lián)合CT 影像組學(xué)、臨床特征與SUVmax構(gòu)建列線圖模型，分析其預(yù)測肺腺癌VPI 的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

連續(xù)收集2020 年1—6 月在同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院接受手術(shù)切除，并行HRCT 和18F-FDG PET/CT 掃描的cT1N0M0期肺腺癌患者155 例（157 個(gè)病灶）。其中，男66 例（42.6%），女89 例（57.4%），平均年齡（60.48±10.28）歲。157 個(gè)病灶中，病理證實(shí)有胸膜浸潤47 個(gè)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①病灶直徑≤3 cm，臨床診斷為cT1N0M0期；②術(shù)前30 d 內(nèi)行HRCT 和18F-FDG PET/CT 掃描；③經(jīng)病理證實(shí)為肺腺癌，通過彈性染色判斷胸膜浸潤與否。排除標(biāo)準(zhǔn)：①CT 圖像上腫瘤直徑＞3 cm；②病理無法評估胸膜浸潤與否；③由于呼吸偽影、肺炎或肺不張導(dǎo)致圖像分割困難；④單純磨玻璃結(jié)節(jié)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，且免除患者知情同意權(quán)。

1.2 儀器與方法

1.2.1 CT 檢查 采用Siemens Somatom Definition AS 或Philips Brilliance 40 CT 掃描儀，患者取仰臥位，掃描范圍由雙肺尖至肋膈角（包括全肺）。掃描參數(shù)：120 kV，自動管電流，1.0 mm 層厚重建。86 例加行增強(qiáng)掃描。

由2 位經(jīng)驗(yàn)豐富的放射科醫(yī)師分別使用肺窗（窗寬1 200 HU，窗位500 HU）和縱隔窗（窗寬400 HU，窗位60 HU）分析圖像。意見不同時(shí)，經(jīng)討論達(dá)成一致。圖像分析包括：結(jié)節(jié)密度（實(shí)性/部分實(shí)性），最大直徑，邊緣（分葉/毛刺），有無空氣支氣管征，結(jié)節(jié)與胸膜的關(guān)系（6 種，圖1），結(jié)節(jié)距胸膜的最小距離，以及有無肺氣腫。

圖1 結(jié)節(jié)與胸膜的關(guān)系（6 種） 注：圖1a 為結(jié)節(jié)與胸膜以單純線樣影連接（箭頭）；圖1b 為結(jié)節(jié)與胸膜自然接觸，無增厚、皺縮（箭頭）；圖1c 為結(jié)節(jié)與胸膜接觸伴胸膜增厚（箭頭）；圖1d 為結(jié)節(jié)與胸膜接觸，胸膜呈喇叭樣改變（箭頭）；圖1e 為結(jié)節(jié)與胸膜接觸，胸膜呈三角形改變（箭頭）；圖1f 為結(jié)節(jié)與胸膜接觸，胸膜呈臍凹樣改變（箭頭）

1.2.218F-FDG PET/CT 掃描和SUVmax測量 使用Siemens 全身PET/CT 掃描儀（Biograph Mct Flow 64，Erlangen）。檢查前患者需空腹4～6 h。血糖控制在11.1 mmol/L 以下。經(jīng)靜脈注射18F-FDG，劑量為0.10～0.15 mCi/kg 體質(zhì)量。常規(guī)掃描層厚3 mm，掃描胸部時(shí)，加行層厚為1 mm 的薄層CT 圖像重建。標(biāo)準(zhǔn)化攝取值（the standardized uptake value，SUV）依據(jù)體質(zhì)量進(jìn)行歸一化［14］。SUVmax按照每例患者原發(fā)肺腫瘤體素的最高值計(jì)算。

1.3 病理分析

由2 名經(jīng)驗(yàn)豐富的病理科醫(yī)師通過彈性染色進(jìn)行VPI 評估，意見不同時(shí)，經(jīng)協(xié)商達(dá)成一致：PL0，腫瘤局限于胸膜下肺實(shí)質(zhì)或侵入胸膜結(jié)締組織但尚未侵及彈力層；PL1，腫瘤侵犯超出彈力層，但未到達(dá)胸膜表面；PL2，腫瘤侵犯達(dá)臟層胸膜表面［15］。將PL1和PL2稱為VPI 陽性，PL0稱為VPI 陰性。

1.4 腫瘤分割與影像組學(xué)特征提取

使用3.8.0 版本ITK-SNAP 軟件手動分割結(jié)節(jié)［16］，由1 位經(jīng)驗(yàn)豐富的放射科醫(yī)師逐層勾畫結(jié)節(jié)邊緣，并生成立體感興趣區(qū)（VOI）。由另1 位經(jīng)驗(yàn)豐富的放射科醫(yī)師復(fù)閱分割結(jié)果，發(fā)現(xiàn)分割不準(zhǔn)確時(shí)，進(jìn)行局部糾正。用PyRadiomics 軟件提取CT 圖像特征，最終提取1 158 個(gè)影像組學(xué)特征。

1.5 計(jì)算影像組學(xué)評分

157 個(gè)病灶按照7∶3 的比例隨機(jī)的分配到訓(xùn)練集（110 個(gè)）和測試集（47 個(gè)）。①采用合成少數(shù)類采樣技術(shù)（synthetic minority over-sampling technique，SMOTE）算法進(jìn)行數(shù)據(jù)不均衡校正。②采用最大相關(guān)最小冗余（minimum redundana and maximum relevance，mRMR）算法進(jìn)行特征篩選，保留20 個(gè)彼此相關(guān)程度較低，但與胸膜侵犯最為相關(guān)的特征。③用最小絕對收縮和選擇算子（least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）算法篩選最終的特征子集，并計(jì)算特征對應(yīng)的系數(shù)，得到影像組學(xué)評分的公式。

1.6 構(gòu)建臨床模型和聯(lián)合模型列線圖

將SUVmax與常規(guī)臨床特征共同構(gòu)建臨床模型。采用單因素邏輯回歸分析對臨床因素進(jìn)行篩選，保留P＜0.05 的特征，然后采用多因素邏輯回歸分析，構(gòu)建多因素邏輯回歸的臨床模型。最后將臨床模型中的臨床特征與影像組學(xué)評分結(jié)合，采用多因素邏輯回歸分析，構(gòu)建聯(lián)合模型，并用列線圖進(jìn)行可視化展示。

1.7 模型驗(yàn)證

采用訓(xùn)練集和測試集分別對影像組學(xué)評分、臨床模型和聯(lián)合模型進(jìn)行驗(yàn)證。ROC 曲線用于評估模型的診斷效能，在ROC 曲線上找到最佳截?cái)嘀?，?jì)算模型的準(zhǔn)確率、敏感度、特異度、陽性預(yù)測值及陰性預(yù)測值。校準(zhǔn)曲線分析用于評估模型預(yù)測概率與真實(shí)觀測概率的一致性，即判斷模型的校準(zhǔn)能力。決策曲線分析用于評估模型對患者的臨床獲益。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

統(tǒng)計(jì)分析和模型構(gòu)建使用R 統(tǒng)計(jì)軟件。連續(xù)變量如符合正態(tài)分布，以表示，方差齊性組間比較行獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)；否則行Wilcoxon 秩和檢驗(yàn)。分類變量用百分比表示，行Fisher 確切概率法或χ2檢驗(yàn)。采用Wilcoxon 秩和檢驗(yàn)對比胸膜浸潤病灶與非胸膜浸潤病灶影像組學(xué)評分的差異。約登指數(shù)用于判斷模型的最佳截?cái)嘀?，并?jì)算模型的準(zhǔn)確率、敏感度、特異度、陽性預(yù)測值與陰性預(yù)測值。DeLong 檢驗(yàn)用于對比不同模型之間的效能。Hosmer-lemeshow 檢驗(yàn)用于評估模型的擬合優(yōu)度。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組一般資料及臨床特征比較（表1）

表1 訓(xùn)練集和測試集一般資料及臨床特征比較

157 個(gè)病灶按7∶3 的比例將病灶隨機(jī)分成訓(xùn)練集（110 個(gè)）和測試集（47 個(gè)），2 組一般資料及臨床特征比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

2.2 計(jì)算影像組學(xué)評分

在LASSO 算法特征篩選中，采用10 折交叉驗(yàn)證，以AUC 為標(biāo)準(zhǔn)確定的最優(yōu)對數(shù)λ=0.011（logλ=-4.51），有15 個(gè)特征的系數(shù)不為0（圖2），最終得到的影像組學(xué)評分公式：Radscore=0.77×original_firstorder_90Percentile-0.132×log_sigma_5_0_mm_3D_glszm_Small AreaLowGrayLevelEmphasis+0.416×wavelet_LHH_gldm_LargeDependenceHighGrayLevelEmphasis+0.107×wavelet_HLH_gldm_LargeDependenceLowGrayLevelEmphasis+0.27×log_sigma_3_0_mm_3D_firstorder_Skewness-0.793×wavelet_LLL_gldm_LowGrayLevelEmphasis +0.414×original_glcm_InverseVariance+0.046×wavelet_HLL _glcm_Correlation+0.723×wavelet_LHL_glcm_MCC+0.389×wavelet_HHH_glrlm_LongRunLowGrayLevel Emphasis-0.196 ×wavelet_LLL_glszm_LargeAreaHigh GrayLevelEmphasis-0.392×original_gldm_Dependence Variance-0.773×wavelet_LHL_firstorder_Kurtosis+0.239×log_sigma_3_0_mm_3D_firstorder_Kurtosis+0.108×wavelet_LHH_glcm_Idmn-1.191。影像組學(xué)評分在訓(xùn)練集和測試集中，胸膜浸潤組和非胸膜浸潤組差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（訓(xùn)練集P＜0.001，測試集P=0.006）（圖3）。

圖2 最小絕對收縮和選擇算子（LASSO）算法特征篩選 注：圖2a 交叉驗(yàn)證曲線，選擇最優(yōu)logλ（0.011），保留特征系數(shù)不為0 的特征，其中左邊的虛線表示最優(yōu)的λ，右側(cè)曲線表示λ 的1 倍標(biāo)準(zhǔn)差。圖2b 影像組學(xué)特征的LASSO 系數(shù)分布，其中，虛線為最優(yōu)λ。圖2c 直方圖顯示了最后保留的特征及模型中的回歸系數(shù)

圖3 影像組學(xué)評分在訓(xùn)練集（圖3a）和測試集（圖3b）的分布箱圖

2.3 臨床模型和聯(lián)合模型構(gòu)建

最終臨床模型包含3 個(gè)臨床特征：CT 上觀測結(jié)節(jié)與胸膜的關(guān)系（P＜0.001），結(jié)節(jié)密度（P=0.004）及SUVmax（P＜0.001）（表2）。臨床模型中的獨(dú)立預(yù)測因子與影像組學(xué)評分結(jié)合，采用多因素邏輯回歸分析，構(gòu)建聯(lián)合模型（表3）。同時(shí)，對聯(lián)合模型進(jìn)行可視化，生成列線圖（圖4）。

表2 臨床因素的單因素和多因素邏輯回歸分析結(jié)果

表3 臨床因素聯(lián)合影像組學(xué)評分構(gòu)建聯(lián)合模型的多因素邏輯回歸分析結(jié)果

表4 訓(xùn)練集和測試集中3 個(gè)模型的預(yù)測性能

圖4 聯(lián)合模型預(yù)測胸膜浸潤的列線圖

2.4 模型驗(yàn)證

ROC 曲線分析顯示，聯(lián)合模型相對于臨床模型及單獨(dú)的影像組學(xué)評分，具有更高的VPI 診斷效能（圖5）。在訓(xùn)練集中，聯(lián)合模型的AUC 為0.944，95%CI 為0.901～0.988；在測試集中，聯(lián)合模型的AUC 為0.869，95%CI 為0.743～0.994。聯(lián)合模型的截?cái)嘀禐?.279，訓(xùn)練集和測試集預(yù)測VPI 的準(zhǔn)確率、敏感度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值均明顯高于臨床模型和單獨(dú)的影像組學(xué)評分。校準(zhǔn)曲線分析結(jié)果表明，無論在訓(xùn)練集還是測試集，聯(lián)合模型相較于其他2 個(gè)模型，校準(zhǔn)曲線更接近理想的灰色對角線（圖6）。在Hosmer-lemeshow 檢驗(yàn)中，3 個(gè)模型均有較出色的擬合優(yōu)度（均P＞0.05）。決策曲線分析說明，訓(xùn)練集及測試集中，采用聯(lián)合模型相較于其他模型獲益更高（圖7）。

圖5 影像組學(xué)評分、臨床模型、聯(lián)合模型列線圖的ROC 曲線對比圖 注：圖5a 為訓(xùn)練集，圖5b 為驗(yàn)證集 圖6 影像組學(xué)評分、臨床模型和聯(lián)合模型的校準(zhǔn)曲線圖 注：圖6a 為訓(xùn)練集，圖6b 為驗(yàn)證集 圖7 影像組學(xué)評分、臨床模型和聯(lián)合模型的決策曲線圖 注：圖7a 為訓(xùn)練集，圖7b 為驗(yàn)證集

3 討論

本研究開發(fā)并驗(yàn)證了基于HRCT 圖像的影像組學(xué)、臨床特征與SUVmax的列線圖，用于識別cT1N0M0期肺腺癌VPI。結(jié)果表明，該聯(lián)合模型較臨床模型與影像組學(xué)評分，具有更高的VPI 診斷效能和校準(zhǔn)能力；此外，決策曲線分析證明采用該聯(lián)合模型預(yù)測VPI 獲益更高。

VPI 是肺癌預(yù)后不良的主要因素［17］，主要是因?yàn)榕K層胸膜富含淋巴管，并在肺表面形成一個(gè)互通網(wǎng)絡(luò)，該網(wǎng)絡(luò)穿透肺實(shí)質(zhì)，連接到支氣管淋巴管并最終流入肺門淋巴結(jié)，這可能會導(dǎo)致肺癌轉(zhuǎn)移［18］。因此，在第八版的分期系統(tǒng)［2］中，將VPI 作為非小細(xì)胞肺癌T2期的標(biāo)準(zhǔn)之一。

多項(xiàng)研究表明，CT 形態(tài)學(xué)特征與VPI 具有相關(guān)性［4，6-7，19-20］，且分葉征、空氣支氣管征、毛刺征不是診斷VPI 的重要指標(biāo)，與本研究結(jié)論一致。然而，Kim等［5］在對上述CT 特征預(yù)測VPI 的研究中發(fā)現(xiàn)，其準(zhǔn)確率為62.7%～72.3%，陽性預(yù)測值僅44.0%～56.0%。有文獻(xiàn)報(bào)道SUVmax可準(zhǔn)確地預(yù)測肺癌VPI，Chen等［9］報(bào)道SUVmax是亞實(shí)性結(jié)節(jié)Ⅰ期肺腺癌VPI 的獨(dú)立預(yù)測因子。Tanaka 等［8］報(bào)道，無論是單獨(dú)使用SUVmax，還是使用包括SUVmax在內(nèi)的多變量模型，均可準(zhǔn)確預(yù)測肺腺癌VPI，且SUVmax越大，VPI 發(fā)生的可能性越大。上述研究均側(cè)重于肺結(jié)節(jié)的形態(tài)學(xué)和代謝情況。最近，有文獻(xiàn)報(bào)道影像組學(xué)可通過量化CT紋理特征來評估肺癌VPI［11-13，21］。Zuo 等［11］開發(fā)了基于CT 特征的列線圖預(yù)測cT1N0M0期肺腺癌患者VPI，發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)最大直徑、偏度、球形度及慢性阻塞性肺疾病，可作為VPI 的獨(dú)立預(yù)測因子。但該模型僅基于影像組學(xué)模型區(qū)分VPI，而未納入相關(guān)的臨床特征參數(shù)。Choi 等［21］提出術(shù)前基于CT 的深度學(xué)習(xí)模型對早期肺癌VPI 的預(yù)測準(zhǔn)確率較高，但其AUC 值僅0.75。Zha 等［13］報(bào)道其開發(fā)和驗(yàn)證的基于影像組學(xué)特征的列線圖模型可有效地預(yù)測肺腺癌患者的VPI。Wei 等［12］研究表明，基于CT 形態(tài)特征和紋理特征的聯(lián)合模型術(shù)前預(yù)測早期非小細(xì)胞肺癌VPI 的準(zhǔn)確率更高。

本研究選擇15 個(gè)覆蓋了一階到高階的最佳定量影像組學(xué)特征，可更好地反映病變的空間異質(zhì)性。其中，峰度（Kurtosis）、低灰度強(qiáng)調(diào)（low gray level emphasis，LGLE）、最大相關(guān)系數(shù)（maximal correlation coefficient，MCC）和第九十百分位（90th percentile）占比最大。

本研究將影像組學(xué)評分、臨床特征和SUVmax構(gòu)建聯(lián)合模型，預(yù)測cT1N0M0期肺腺癌VPI，其中，將SUVmax納入臨床特征模型內(nèi)。影像組學(xué)評分聚焦于腫瘤內(nèi)部的異質(zhì)性，與臨床特征模型可相互補(bǔ)充。有文獻(xiàn)報(bào)道SUVmax預(yù)測VPI 的能力較HRCT 更強(qiáng)［8］。本研究臨床模型的診斷性能高于影像組學(xué)評分，推測可能與將SUVmax納入其中有關(guān)。但2 種模型的組合可獲得更高的診斷效能，訓(xùn)練集AUC 為0.944，驗(yàn)證集為0.869。本研究的不足：僅包括cT1N0M0期肺腺癌，未能納入其他病理類型的肺癌，可能會限制該模型的臨床應(yīng)用。

綜上所述，基于HRCT 圖像的影像組學(xué)、臨床特征與SUVmax的列線圖可術(shù)前區(qū)分cT1N0M0期肺腺癌患者有無VPI，且具有強(qiáng)大的校準(zhǔn)和辨別力，有望成為臨床術(shù)前評估VPI 的可靠工具，以指導(dǎo)肺癌的診療過程。