路 麗，柳成良，陳德強，孟 亮，任嘉梁

1.河北省滄州市中心醫(yī)院CT 診斷科，河北 滄州 061000；2.河北省滄州市中心醫(yī)院超聲二科，河北 滄州 061000；3.GE 醫(yī)療，北京100176

腎細(xì)胞癌為腎臟常見腫瘤，在癌癥發(fā)病率中排第7 位，每年全世界約10 多萬患者因腎癌死亡［1］。常見的腎細(xì)胞癌可分為：透明細(xì)胞腎癌（ccRCC）和非透明細(xì)胞腎癌（non-ccRCC），其中non-ccRCC 主要包括嫌色細(xì)胞癌、乳頭狀腎細(xì)胞癌和其他亞型［2］。目前，腎細(xì)胞癌的術(shù)前診斷多依賴影像學(xué)檢查，尤其是CT 增強掃描，但在病理亞型精準(zhǔn)鑒別上常有誤差。穿刺活檢是腎細(xì)胞癌診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但其可導(dǎo)致腫瘤出血，同時存在取樣誤差和腫瘤針道播散風(fēng)險。影像組學(xué)彌補了傳統(tǒng)影像的不足，將傳統(tǒng)視覺影像信息轉(zhuǎn)化成客觀數(shù)據(jù)進(jìn)行量化研究，并結(jié)合影像、基因和臨床資料高通量提取、分析腫瘤信息，客觀預(yù)測腫瘤分類及病理組織分型，輔助臨床制訂治療方案。ccRCC與non-ccRCC 的遺傳表達(dá)模式、生長特征、治療方案的選擇及預(yù)后均有不同，其中低級別（Fuhrman Ⅰ、Ⅱ級）ccRCC 的惡性程度及死亡率高于non-ccRCC。新興的分子靶向治療可用于ccRCC，提高患者生存率，但對non-ccRCC 的療效不明顯。因此，臨床可依據(jù)腎細(xì)胞癌的病理分型及組織學(xué)分級，制訂個體化治療方案。目前對ccRCC 和non-ccRCC 的鑒別尚未分析其病理分級，低級別ccRCC 與non-ccRCC 的區(qū)別尚不清楚。本研究旨在探討基于CT 增強掃描的影像組學(xué)在鑒別低級別ccRCC 與non-ccRCC 中的價值，尋找并建立腎細(xì)胞癌術(shù)前診斷的最佳預(yù)測模型。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2019 年1 月至2022 年1 月滄州市中心醫(yī)院收治并經(jīng)術(shù)后病理證實的100 例腎細(xì)胞癌患者，其中男54 例，女46 例；年齡28～76 歲，平均（56.70±7.80）歲。100 例中低級別ccRCC 60 例，其中Fuhrman 分級Ⅰ級24 例，Ⅱ級36 例；non-ccRCC 40 例，包括乳頭狀腎細(xì)胞癌15 例，嫌色細(xì)胞癌21 例，鱗癌2 例，未分類腎細(xì)胞癌2 例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)前均行腎臟CT 增強掃描，圖像清晰；未行放化療及穿刺。排除標(biāo)準(zhǔn)：圖像質(zhì)量不佳；腫瘤已播散轉(zhuǎn)移；高級別ccRCC。本研究得到醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者均知情同意。

1.2 儀器與方法

使用GE 寶石能譜CT 掃描儀。掃描參數(shù)：120 kV，550 mA，層厚、層距均為2.5 mm，螺距1.375?；颊呷⊙雠P位，行腹部平掃及增強掃描，范圍自橫膈水平至髂前上棘水平。經(jīng)肘靜脈采用高壓注射器以3.0～3.5 mL/s 流率團(tuán)注非離子型對比劑碘海醇（碘濃度350 mg/mL），劑量1.5 mL/kg 體質(zhì)量，分別于注射對比劑后30、80、150～180 s 采集腎臟皮髓質(zhì)期、實質(zhì)期、排泄期圖像。提取實質(zhì)期圖像特征構(gòu)建模型［3］。

1.3 圖像分割

將CT 實質(zhì)期圖像導(dǎo)入開源ITK-SNAP 軟件（http.//www.itksnap.org），于軟組織窗下處理圖像。由1 位工作5 年的影像醫(yī)師沿腫瘤邊緣逐層手動勾畫ROI，再由另1 位工作10 年的影像醫(yī)師核對。最后所勾畫的全部ROI 通過軟件自動融合并形成立體感興趣區(qū)（volume of interest，VOI）（圖1）。

圖1 ROI 勾畫示意圖 注：患者，男，65 歲，右腎透明細(xì)胞腎癌。病灶最大層面（圖1a 紅箭），勾畫ROI（圖1b）；逐層勾畫ROI后由軟件融合形成立體感興趣區(qū)（VOI）（圖1c）

1.4 特征提取與模型構(gòu)建

將所有的原始圖像和ROI 導(dǎo)入GE A.K.軟件中進(jìn)行特征提取，主要包括直方圖特征、形態(tài)學(xué)特征及紋理特征等。由均值替代異常值及缺失值，對所提取的特征值預(yù)處理并對數(shù)據(jù)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理，并按7∶3 的比例將100 例隨機(jī)分為訓(xùn)練集70 例和測試集30 例。采用一般單變量分析、Spearman 相關(guān)分析、多變量邏輯回歸分析依次進(jìn)行特征降維，建立影像組學(xué)評分，在獲得的690 個特征中篩選出5 個特征，并以此構(gòu)建出邏輯回歸模型。應(yīng)用邏輯回歸模型建立ccRCC 與non-ccRCC 的鑒別預(yù)測模型。為避免模型的過度擬合，采用5 折交叉驗證方法驗證模型精度。構(gòu)建ROC 曲線、決策曲線評估模型的鑒別性能。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

數(shù)據(jù)預(yù)處理、特征降維均通過A.K.軟件完成。使用R 3.5.1 和Python 3.5.6 軟件對訓(xùn)練集及測試集的回歸模型參數(shù)進(jìn)行評價。應(yīng)用正態(tài)分布檢驗和方差齊性檢驗對定量資料進(jìn)行分析，組間比較行獨立樣本t 檢驗或Mann-Whitney U 檢驗。定性資料組間比較行χ2檢驗或Fisher 確切概率法。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。應(yīng)用Hosmer-Lemeshow 檢驗分析訓(xùn)練集與測試集的擬合優(yōu)度。應(yīng)用DeLong 檢驗對訓(xùn)練集與測試集的AUC 值進(jìn)行比較分析。

2 結(jié)果

2.1 訓(xùn)練集與測試集一般資料比較（表1）

表1 訓(xùn)練集和測試集一般資料比較

100 例腫瘤最大徑為1～6 cm，平均（3.8±1.7）cm。訓(xùn)練集和測試集患者的性別、年齡、腫瘤最大徑、病理分型比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。

2.2 影像組學(xué)特征

篩選出5 個影像組學(xué)特征，包括3 個灰度共生矩陣、1 個灰度游程矩陣和1 個一階特征，相關(guān)性分析提示特征之間無顯著線性相關(guān)，可作為獨立預(yù)測因子存在（圖2）。Hosmer-Lemeshow 檢驗顯示，該模型的擬合優(yōu)度較好（P＞0.05），提示該模型與實際鑒別模型結(jié)果一致。采用Hosmer-Lemeshow 檢驗，繪制校準(zhǔn)曲線（圖3），結(jié)果顯示該模型具有良好的校準(zhǔn)度。訓(xùn)練集和測試集建立的ROC 曲線提示，在訓(xùn)練集中該模型鑒別效能的AUC 為0.996（95%CI 0.989～1.000），敏感度為0.935，特異度為1.000；在測試集中的AUC為1.000（95%CI 1.000～1.000），敏感度為0.929，特異度為1.000（圖4，表2）。應(yīng)用DeLong 檢驗對訓(xùn)練集和測試集的AUC 進(jìn)行比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），說明該模型的預(yù)測性能穩(wěn)定。所構(gòu)建的決策曲線結(jié)果顯示，該模型的臨床收益較高（圖5）。影像組學(xué)評分則表明，該模型對低級別ccRCC 和non-ccRCC有較強的鑒別效能（圖6）。

表2 訓(xùn)練集與測試集的預(yù)測模型結(jié)果對照

圖2 5 個影像組學(xué)特征的相關(guān)性分析結(jié)果 注：圖2a，2b 分別為訓(xùn)練集和測試集5 個特征之間的相關(guān)系數(shù)。5 個特征之間的相關(guān)系數(shù)均＜0.8，無顯著線性關(guān)系，可作為獨立的預(yù)測因子

圖3 邏輯回歸模型的校準(zhǔn)曲線 注：虛線代表理想曲線，實線為邏輯回歸模型需要校準(zhǔn)的曲線 圖4 邏輯回歸模型預(yù)測模型的ROC 曲線 注：圖4a 為邏輯回歸模型預(yù)測模型在訓(xùn)練集中的ROC 曲線，AUC 為0.996。圖4b 為邏輯回歸模型預(yù)測模型在測試集中的ROC 曲線，AUC 為1.000

圖5 邏輯回歸模型在訓(xùn)練集和測試集的決策曲線 注：圖5a，5b 分別為訓(xùn)練集和測試集。橫軸下方刻度線為相應(yīng)概率閾值下的成本和收益比。紅線代表該預(yù)測模型（DCA），黑色實線代表對所有患者進(jìn)行治療（Treat all），水平虛線代表對所有患者均不進(jìn)行治療（Treat None）。在閾值0～1.0 范圍內(nèi)，紅線明顯高于黑色實線和虛線，表明該模型的凈收益率高 圖6 邏輯回歸模型在訓(xùn)練集和測試集的影像組學(xué)評分 注：圖6a，6b 分別為訓(xùn)練集和測試集。紅、藍(lán)線分別代表透明細(xì)胞腎癌和非透明細(xì)胞腎癌，中間水平表示截斷值，紅、藍(lán)線分布于兩側(cè)，表明該模型預(yù)測能力較強

3 討論

腎細(xì)胞癌為腎臟最常見的惡性腫瘤，其中ccRCC約占75%，是最主要的亞型［4］，同時也是惡性程度最高且最易轉(zhuǎn)移的亞型，而non-ccRCC 的預(yù)后及生存率相對較高［5］。腎細(xì)胞癌病理亞型的早期診斷對于臨床治療有重要意義。有研究顯示，ccRCC 的病理級別是影響預(yù)后的獨立因素，ccRCC 的Fuhrman 分級越高，其惡性程度越高，侵襲性越強，生存率越低，而低級別ccRCC 因其惡性度低，可采用多種治療方案，預(yù)后良好［6］。non-ccRCC 的惡性程度亦相對較低，低級別ccRCC 與non-ccRCC 兩者之間的惡性程度相似［7］，但兩者之間潛在的差異目前尚無相關(guān)研究報道，準(zhǔn)確鑒別兩者對臨床治療具有重要意義。新興的分子靶向治療可有效治療低級別ccRCC，提高患者生存率，但對non-ccRCC 的療效甚微。因此，本研究擬建立一個高準(zhǔn)確率的預(yù)測模型，在術(shù)前準(zhǔn)確預(yù)測腎細(xì)胞癌的病理亞型，以輔助腎細(xì)胞癌患者進(jìn)行個體化治療，提高和改善預(yù)后。

目前，CT 增強掃描依據(jù)腫瘤的強化方式及其形態(tài)對腎細(xì)胞癌亞型的鑒別診斷有一定幫助［8-9］，但誤診率較高。隨著2012 年影像組學(xué)概念［10］的提出，其作為一種新興技術(shù)，通過提取病灶內(nèi)在的紋理特征，能夠無創(chuàng)、全面分析腫瘤生理異質(zhì)性，在腫瘤鑒別及分析的應(yīng)用中日趨廣泛，并已成功應(yīng)用于多系統(tǒng)疾病中。李羚等［11］應(yīng)用列線圖預(yù)測頭頸部惡性腫瘤的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，結(jié)果顯示CT 值+影像組學(xué)標(biāo)簽的準(zhǔn)確率、敏感度和特異度均較高，且校準(zhǔn)度高，診斷效能良好。邢倩等［12］通過提取肺結(jié)節(jié)的特征建立不同的影像組學(xué)模型，從而對肺結(jié)節(jié)的影像學(xué)性質(zhì)進(jìn)行判斷，得到肺部影像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（Lung-RADS）分類。樊夢思等［13］利用CT 平掃圖像的紋理特征，依賴隨機(jī)森林影像組學(xué)方法鑒別肺腺癌、肺結(jié)核與肺隱球菌病，指導(dǎo)臨床對患者采取個體化治療。目前，關(guān)于影像組學(xué)在腎臟的應(yīng)用已有相關(guān)研究報道，王旭等［14-16］研究報道了利用CT 影像組學(xué)特征鑒別ccRCC 腫瘤分級，以及低級別（Fuhrman Ⅰ/Ⅱ）和高級別（Fuhrman Ⅲ/Ⅳ）ccRCC 的差異，并提出影像組學(xué)特征可作為ccRCC 的Fuhrman 等級術(shù)前評估的生物學(xué)標(biāo)志物。曾祥靈等［17］研究了ccRCC 與乏脂肪性血管平滑肌脂肪瘤的影像組學(xué)特征，并建立了兩者鑒別的最佳預(yù)測模型，提出CT 掃描的優(yōu)勢期相選擇。黃忠江等［18］提出臨床特征與影像組學(xué)特征結(jié)合可更好地鑒別腎均質(zhì)性透明細(xì)胞癌與腎乏脂肪血管平滑肌脂肪瘤。Li 等［19］利用影像組學(xué)的機(jī)器學(xué)習(xí)方法鑒別腎臟嫌色細(xì)胞癌與嗜酸細(xì)胞腺瘤。有研究提出，基于CT 的影像組學(xué)可預(yù)測高級別ccRCC，并對ccRCC 與non-ccRCC 進(jìn)行鑒別［20-21］，然而相關(guān)研究仍較少，且在鑒別時未對ccRCC 進(jìn)行詳細(xì)病理分級。

研究發(fā)現(xiàn)，腎細(xì)胞癌病變輪廓于實質(zhì)期顯示最清晰，且灌注良好［22-24］，因此本研究亦提取CT 增強掃描的實質(zhì)期圖像特征進(jìn)行模型構(gòu)建。本研究對低級別ccRCC 的影像組學(xué)特征進(jìn)行補充，并應(yīng)用于其與non-ccRCC 的鑒別診斷中。本研究共提取690 個影像組學(xué)特征，最終篩選出5 個最有意義的紋理特征對低級別ccRCC 和non-ccRCC 進(jìn)行鑒別分析，并基于此特征構(gòu)建邏輯回歸模型。本研究中，預(yù)測模型在訓(xùn)練集ROC 曲線的AUC 為0.996，敏感度為0.935，特異度為1.000；在測試集的AUC 為1.000，敏感度為0.929，特異度為1.000。結(jié)果表明，紋理特征間的相關(guān)系數(shù)均＜0.8，無顯著線性關(guān)系，可作為獨立的預(yù)測因子。決策曲線和評分表明，該模型具有較高的凈收益率和較高的預(yù)測性。以上結(jié)果提示，本研究建立的邏輯回歸模型能夠鑒別診斷低級別ccRCC 與non-ccRCC，且性能穩(wěn)定。

本研究存在的局限性：樣本量相對較小，可能對分析結(jié)果有所影響，還需擴(kuò)大樣本深入研究；在分析影像組學(xué)特征時，未對non-ccRCC 進(jìn)行病理分級，今后還需分析不同級別non-ccRCC 的組學(xué)特征。

綜上所述，基于CT 增強掃描的影像組學(xué)模型在鑒別低級別ccRCC 及non-ccRCC 中具有可行性，且具有較高的診斷效能。