牛煥東，徐 菡，朱衛(wèi)峰，袁宏濤，黃 程，王錫明

1.濱州醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)影像學(xué)院，山東 煙臺(tái) 264003；2.山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院影像科，山東 濟(jì)南 250001；3.山東省煙臺(tái)芝罘醫(yī)院放射科，山東 煙臺(tái)264000

乳腺癌是女性癌癥中發(fā)病率和死亡率最高的腫瘤［1］，嚴(yán)重威脅患者的身心健康，早期診斷并及時(shí)治療能有效改善預(yù)后［2-3］。目前，全數(shù)字化乳腺X 線攝影（full-field digital mammography，F(xiàn)FDM）因其處理快、成本低、易于操作等優(yōu)點(diǎn)已廣泛應(yīng)用于乳腺癌的篩查及診斷中［4］，但致密型乳腺因腺體遮擋，F(xiàn)FDM對(duì)其檢出率較低；數(shù)字乳腺體層合成攝影（digital breast tomosynthesis，DBT）技術(shù)可在很大程度上解決這個(gè)難題，提高乳腺疾病的檢出率和診斷準(zhǔn)確率，具有重要的臨床意義［5-6］。DBT 與FFDM 聯(lián)合應(yīng)用已被臨床廣泛認(rèn)可［7-8］。在近幾年開(kāi)展的大量關(guān)于FFDM、DBT 應(yīng)用價(jià)值的研究中，傳統(tǒng)影像學(xué)表現(xiàn)及形態(tài)特征方面的研究占較大比例［9-11］。影像組學(xué)基于更深層次的數(shù)據(jù)挖掘分析，為影像診斷提供全新的視野，在乳腺方面也有大量相關(guān)研究［12-13］。而對(duì)多模態(tài)X 線影像組學(xué)結(jié)合臨床危險(xiǎn)因素建立聯(lián)合預(yù)測(cè)模型的診斷價(jià)值卻鮮有報(bào)道［14-15］。本研究旨在探討FFDM+DBT 影像組學(xué)特征+臨床危險(xiǎn)因素建立的聯(lián)合預(yù)測(cè)模型評(píng)估乳腺腫塊良惡性的價(jià)值，以期為臨床醫(yī)師術(shù)前提供一種無(wú)創(chuàng)且有效評(píng)價(jià)乳腺腫塊良惡性的方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2018 年6 月至2020 年6 月于山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院就診的女性乳腺腫塊患者391 例，其中選擇2018 年6 月至2019 年12 月就診的313 例患者作為訓(xùn)練集，選擇2020 年1—6 月就診的78 例患者作為驗(yàn)證集。訓(xùn)練集中良性91 例，惡性222 例；驗(yàn)證集中良性30 例，惡性48 例。為解決訓(xùn)練集中良惡性樣本分類不平衡的問(wèn)題，用隨機(jī)欠采樣方法刪除惡性樣本131 例，最終訓(xùn)練集中惡性與良性患者各91 例。最終260 例患者納入模型，年齡27～77 歲；惡性139 例，其中浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌108 例、導(dǎo)管原位癌9 例、浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌伴導(dǎo)管原位癌6 例、浸潤(rùn)性小葉癌7 例、乳頭狀癌5 例、黏液癌2 例和髓樣癌2 例；良性121 例，其中乳腺纖維腺瘤49 例、乳腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤23 例、乳腺病17 例、乳腺炎性病變11 例、良性分葉狀腫瘤10 例、硬化性腺病6 例和乳腺囊腫5 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前完善的FFDM 及DBT 檢查資料，臨床資料完善；②病理良惡性診斷明確。排除標(biāo)準(zhǔn)：①影像資料質(zhì)量不理想；②FFDM 及DBT 檢查前有乳腺手術(shù)、化療、放療、激素治療、靶向治療既往史。

1.2 儀器與方法

應(yīng)用Siemens Mammomat Inspiration 數(shù)字化乳腺X 線攝影機(jī)行影像檢查，采用頭尾位（CC 位）及內(nèi)外斜位（MLO 位）。患者先獲取單一體位FFDM 圖像，在相同條件下自動(dòng)完成DBT 檢查。X 線球管于乳腺上方按順序旋轉(zhuǎn)攝影，在-25°～25°夾角內(nèi)每旋轉(zhuǎn)2°自動(dòng)曝光掃描一次，經(jīng)后處理重建最終獲取多幅不同角度的低劑量DBT 圖像，層厚1 mm，被檢乳腺的腺體厚度決定層數(shù)。

1.3 ROI 勾畫(huà)

由1 名主治醫(yī)師（醫(yī)師1）和1 名高年資住院醫(yī)師（醫(yī)師2）使用Deepwise 科研平臺(tái)（深睿醫(yī)療）分別在CC 位、MLO 位圖像上手動(dòng)勾畫(huà)腫塊邊界（圖1），其中每一體位FFDM 圖像僅需勾畫(huà)單幅圖像，而DBT 圖像需逐層完整勾畫(huà)腫塊邊界。

圖1 ROI 手動(dòng)勾畫(huà)方法示意圖 注：患者，女，49 歲，術(shù)后病理為良性乳腺纖維腺瘤。圖1a 為全數(shù)字化乳腺X 線攝影（FFDM）頭尾位勾畫(huà)示意圖（箭頭）；圖1b 為數(shù)字乳腺體層合成攝影（DBT）頭尾位勾畫(huà)示意圖（箭頭）

1.4 影像組學(xué)特征提取

在Deepwise 科研平臺(tái)上進(jìn)行影像組學(xué)特征的提取。隨機(jī)選出的90 例患者圖像先由2 名醫(yī)師同時(shí)勾畫(huà)ROI，然后分別提取2 名醫(yī)師勾畫(huà)ROI 的影像組學(xué)特征并行一致性評(píng)估；1 個(gè)月后由醫(yī)師2 再次勾畫(huà)ROI，并提取ROI 內(nèi)影像組學(xué)特征，對(duì)該醫(yī)師前后2 個(gè)時(shí)間段所勾畫(huà)的影像組學(xué)特征進(jìn)行一致性評(píng)估；篩選一致性較高的影像組學(xué)特征進(jìn)入下一步數(shù)據(jù)分析。剩余170 例患者ROI 的勾畫(huà)由醫(yī)師2 完成。

1.5 影像組學(xué)特征篩選與模型構(gòu)建

對(duì)訓(xùn)練集中影像組學(xué)特征行單因素ANOVA、Mann-Whitney U 檢驗(yàn)，運(yùn)用最小絕對(duì)收縮與選擇算子（least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）算法進(jìn)一步篩選出主要的影像組學(xué)特征作為預(yù)測(cè)良惡性乳腺疾病的診斷價(jià)值標(biāo)簽。共建立3 類預(yù)測(cè)模型：第1 類模型，通過(guò)篩選相關(guān)影像組學(xué)特征建立FFDM、DBT 及FFDM+DBT 的邏輯回歸預(yù)測(cè)模型，分別為模型1、模型2 及模型3。第2 類模型，用logistic 回歸篩選臨床危險(xiǎn)因素，利用篩選的臨床危險(xiǎn)因素構(gòu)建臨床預(yù)測(cè)模型（模型4）。第3 類模型，用影像組學(xué)特征結(jié)合臨床危險(xiǎn)因素建立聯(lián)合預(yù)測(cè)模型（模型5）。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

運(yùn)用SPSS 22.0 軟件和R3.6.1 完成統(tǒng)計(jì)分析。正態(tài)性檢驗(yàn)采用科爾莫戈羅夫-斯米爾諾夫（Kolmogorov-Smirnov，K-S）檢驗(yàn)進(jìn)行，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，偏態(tài)分布的計(jì)量資料用M（QL，QU）表示；用χ2檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法對(duì)計(jì)數(shù)資料進(jìn)行比較。通過(guò)組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（intraclass correlation efficient，ICC）評(píng)價(jià)觀察者一致性，比較不同醫(yī)師之間及不同時(shí)間段之間影像組學(xué)特征的一致性，當(dāng)ICC＞0.75 時(shí)為一致性較高。采用單因素方差分析及Mann-Whitney U 檢驗(yàn)行單因素分析。用ROC 曲線評(píng)價(jià)各預(yù)測(cè)模型的性能，DeLong 檢驗(yàn)評(píng)價(jià)不同預(yù)測(cè)模型AUC 的顯著性差異。用R 軟件生成列線圖、決策曲線（DCA）及校準(zhǔn)曲線，用校準(zhǔn)曲線評(píng)價(jià)模型的實(shí)用性，用DCA 分析評(píng)估模型的臨床凈收益。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組一般資料比較

訓(xùn)練集與驗(yàn)證集腫塊大小、位置比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；2 組年齡、腺體密度、有無(wú)鈣化、僅DBT 清晰顯影、觸診是否質(zhì)硬不規(guī)則、觸診是否單發(fā)等特征差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05，表1）。單因素logistic 回歸分析顯示，訓(xùn)練集中，良惡性患者年齡、觸診是否質(zhì)硬不規(guī)則及觸診是否單發(fā)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05，表2）；采用多因素logistic 回歸對(duì)上述臨床危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析，年齡、觸診是否質(zhì)硬不規(guī)則及觸診是否單發(fā)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05，表3）。

表1 訓(xùn)練集與驗(yàn)證集患者臨床資料比較

表2 訓(xùn)練集良惡性患者臨床資料的單因素邏輯回歸分析

表3 訓(xùn)練集良惡性患者臨床資料的多因素邏輯回歸分析

2.2 特征篩選與模型評(píng)估

訓(xùn)練集與驗(yàn)證集中的FFDM、DBT 及FFDM+DBT影像組學(xué)特征一致性較高（ICC＞0.8）。FFDM 2 個(gè)體位組合數(shù)據(jù)集共3 124 個(gè)特征，其中2 562 個(gè)特征具有較高的一致性；DBT 2 個(gè)體位組合數(shù)據(jù)集共3 984 個(gè)特征，其中3 274 個(gè)特征具有較高的一致性；FFDM+DBT 2 個(gè)體位組合數(shù)據(jù)集共7 108 個(gè)特征，其中5 836 個(gè)特征具有較高的一致性。最終篩選出19、15、20 個(gè)影像組學(xué)特征分別納入模型1、模型2、模型3。多模態(tài)的模型3 篩選的影像組學(xué)特征與其對(duì)應(yīng)的特征系數(shù)見(jiàn)表4。

表4 模型3（多模態(tài)影像組學(xué)模型）中包含的特征及參數(shù)

模型1 在訓(xùn)練集與驗(yàn)證集的AUC 分別為0.90、0.80，準(zhǔn)確率分別為83.52%、75.64%；在驗(yàn)證集中，模型1 的特異度及敏感度分別為83.30%、70.80%。模型2 在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集的AUC 為0.90、0.88，準(zhǔn)確率分別為81.32%、75.64%；在驗(yàn)證集中，模型2 的特異度及敏感度分別為96.70%、68.80%。模型3 在訓(xùn)練集與驗(yàn)證集的AUC 分別為0.91、0.90，準(zhǔn)確率分別為84.07%、79.49%；在驗(yàn)證集中，模型3 的特異度及敏感度分別為80.00%、91.70%。模型4 在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集的AUC 分別為0.82、0.85，準(zhǔn)確率分別為76.92%、78.21%；在驗(yàn)證集中，模型4 的特異度及敏感度分別為70.00%、91.70%。模型5 在訓(xùn)練集與驗(yàn)證集AUC分別為0.96、0.93，準(zhǔn)確率分別為87.91%、84.62%；在驗(yàn)證集中，模型5 的特異度和敏感度分別為96.70%、75.00%。

DeLong 檢驗(yàn)示：在驗(yàn)證集中，模型3 與模型1 的AUC 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.043）；模型1 與模型2、模型2 與模型3 的AUC 差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05 圖2，表5）。在驗(yàn)證集中，模型5 與模型4 的AUC 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.047），模型3 與模型4、模型3 與模型5 的AUC 差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05，圖2，表5）。繪制模型5 的列線圖（圖3）。DCA 示當(dāng)驗(yàn)證集閾值概率在0.12～0.93，模型5 具有較高的診斷價(jià)值及臨床凈收益（圖4）。校準(zhǔn)曲線顯示模型5 具有良好的臨床實(shí)用性（圖4）。

表5 驗(yàn)證集5 種預(yù)測(cè)模型AUC 兩兩差異DeLong 檢驗(yàn)P 值

圖4 模型評(píng)價(jià) 注：圖4a 為驗(yàn)證集聯(lián)合模型決策曲線（DCA）。圖4b 為驗(yàn)證集聯(lián)合模型校準(zhǔn)曲線，圖中45°斜虛線表示診斷的理想預(yù)測(cè)性能，另一條虛線表示列線圖的預(yù)測(cè)性能，實(shí)線則表示列線圖預(yù)測(cè)偏差的修正，2 條虛線越接近表示預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率越高

3 討論

FFDM 因價(jià)格低廉、檢查便捷，是乳腺癌篩查及術(shù)前診斷的常規(guī)檢查方法，也是鈣化類病變的最佳檢查方法，但其對(duì)致密型腺體背景下腫塊類病變的檢出率及準(zhǔn)確率不理想。DBT 通過(guò)機(jī)架的旋轉(zhuǎn)獲得斷層圖像，重建出類三維圖像，突破FFDM 二維圖像組織重疊的局限性，明顯提高了病變的檢出率及準(zhǔn)確率。影像組學(xué)可高通量地提取病變圖像的內(nèi)部特征，對(duì)病變特征進(jìn)行深層次分析，旨在為疾病的診斷提供更多規(guī)范化的客觀依據(jù)，進(jìn)一步提高疾病診斷的準(zhǔn)確性［16-19］。本研究構(gòu)建了乳腺腫塊的多模態(tài)X 線影像組學(xué)特征聯(lián)合臨床特征的列線圖，最終結(jié)果顯示影像組學(xué)、臨床特征聯(lián)合預(yù)測(cè)模型的診斷效能最優(yōu)，AUC=0.93。DCA 顯示聯(lián)合模型具有良好的臨床應(yīng)用價(jià)值。

3.1 影像組學(xué)模型效能比較

本研究比較了FFDM、DBT 及FFDM+DBT 3 種模態(tài)的影像組學(xué)模型的效能，結(jié)果顯示，F(xiàn)FDM+DBT的診斷效能（AUC=0.93）優(yōu)于單一FFDM 模型（AUC=0.80）及單一DBT 模型（AUC=0.88），且DBT 模型優(yōu)于FFDM 模型，DeLong 檢驗(yàn)進(jìn)行3 組模型的AUC 兩兩比較，僅FFDM+DBT 模型與FFDM 模型間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.043）。與FFDM 比較，DBT 圖像可避免病變與正常組織的重疊，清晰顯示病變邊緣，提供更多的形態(tài)學(xué)特征，生成類三維圖像，可獲取更多病變內(nèi)部的紋理特征。從FFDM+DBT 建模的20 個(gè)最優(yōu)特征權(quán)重看，部分FFDM 特征也占較高權(quán)重，表明盡管FFDM 提供的特征信息數(shù)量與細(xì)節(jié)不及DBT，但部分權(quán)重較高的特征對(duì)最終結(jié)果也有重要影響，2 種模態(tài)聯(lián)合呈現(xiàn)出最佳的診斷能效，與之前研究［20］結(jié)果一致。本研究比較了各模型的特異度及敏感度，在驗(yàn)證集中，多模態(tài)影像組學(xué)模型預(yù)測(cè)惡性腫瘤的效能有所提高，說(shuō)明FFDM 結(jié)合DBT 組學(xué)紋理特征不但減少了腺體重疊的干擾，且能提供更豐富的診斷信息，提高診斷效能，尤其是惡性腫瘤的檢出率。

3.2 影像組學(xué)模型、臨床模型及聯(lián)合預(yù)測(cè)模型的比較

本研究采用logistic 回歸分析對(duì)患者病史及相應(yīng)的體格檢查行臨床危險(xiǎn)因素分析，最終證實(shí)觸診是否質(zhì)硬不規(guī)則及觸診是否單發(fā)可作為臨床預(yù)測(cè)因子對(duì)模型進(jìn)一步優(yōu)化，構(gòu)建了臨床模型、影像組學(xué)與臨床預(yù)測(cè)因子結(jié)合的聯(lián)合模型，而之前的研究多局限于影像組學(xué)聯(lián)合模型性能的比較，或是對(duì)乳腺M(fèi)RI 聯(lián)合臨床模型的分析，乳腺X 線多模態(tài)影像組學(xué)聯(lián)合臨床模型的研究則鮮有報(bào)道［21-23］。相對(duì)于乳腺M(fèi)RI 費(fèi)用高、檢查時(shí)間長(zhǎng)、存在對(duì)比劑風(fēng)險(xiǎn)等因素，基于乳腺X 線基礎(chǔ)的診斷模型具有廣泛的臨床適用性。另外，本研究聯(lián)合模型的AUC 顯著高于臨床模型及影像組學(xué)，這表明聯(lián)合模型中年齡、是否觸診質(zhì)硬不規(guī)則及觸診是否單發(fā)這些臨床危險(xiǎn)因素能進(jìn)一步提高對(duì)病變良惡性的預(yù)測(cè)效能。本研究中臨床預(yù)測(cè)因素對(duì)聯(lián)合預(yù)測(cè)模型列線圖的貢獻(xiàn)權(quán)重較小，后續(xù)研究可進(jìn)一步挖掘更具權(quán)重的臨床危險(xiǎn)因素。

3.3 訓(xùn)練集中自變量分類不平衡解決方法

自變量分類不平衡導(dǎo)致模型偏頗預(yù)測(cè)是在機(jī)器學(xué)習(xí)的分類模型訓(xùn)練過(guò)程中的常見(jiàn)問(wèn)題。為解決該問(wèn)題，研究者多采用系統(tǒng)性過(guò)采樣算法處理數(shù)據(jù)不平衡問(wèn)題［24］，此算法存在的缺點(diǎn)是訓(xùn)練集中部分?jǐn)?shù)據(jù)為合成數(shù)據(jù)，非患者的真實(shí)數(shù)據(jù)，因此預(yù)測(cè)模型的準(zhǔn)確性會(huì)受到一定影響。本研究訓(xùn)練集中惡性患者多于良性患者，樣本分類不平衡，筆者用隨機(jī)欠采樣方法刪除訓(xùn)練集中部分惡性樣本，使訓(xùn)練集樣本分類變量數(shù)據(jù)平衡；同時(shí)驗(yàn)證集中樣本分類變量保持不變，保證模型在驗(yàn)證集中不存在過(guò)擬合現(xiàn)象，從而客觀反映患者的真實(shí)病理分布情況。

本研究的局限性：①為單中心回顧性研究，需加入多中心數(shù)據(jù)進(jìn)一步研究驗(yàn)證；②人工勾畫(huà)ROI 存在一定主觀性及不穩(wěn)定性，且效率低；今后將采用自動(dòng)勾畫(huà)方式提高性能及效率；③有監(jiān)督機(jī)器學(xué)習(xí)算法較為單一，以后可運(yùn)用深度學(xué)習(xí)進(jìn)一步探索。

綜上所述，F(xiàn)FDM+DBT 影像組學(xué)特征結(jié)合臨床危險(xiǎn)因素建立的聯(lián)合預(yù)測(cè)模型可高效預(yù)測(cè)術(shù)前預(yù)測(cè)乳腺腫塊的良惡性，為臨床醫(yī)師提供了一種術(shù)前無(wú)創(chuàng)評(píng)價(jià)乳腺腫塊良惡性的方法。