孔江維,李雨琦,劉小涵,張小兵

(1.蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院,甘肅 蘭州 730000; 2.蘭州大學(xué)第一醫(yī)院 耳鼻咽喉頭頸外科,甘肅 蘭州 730000)

近年來,變應(yīng)性鼻炎(allergic rhinitis,AR)的發(fā)病率顯著上升,影響全球約20%～40%人群[1],明顯增高的發(fā)病率顯然不能僅用人群潛在遺傳易感性來解釋,環(huán)境污染可動態(tài)影響AR的發(fā)生、發(fā)展,以往的研究大多關(guān)注于環(huán)境污染中大氣污染物如臭氧對哮喘及AR的影響,而少有關(guān)注環(huán)境內(nèi)分泌干擾物(endocrine disrupting chemicals,EDCs)對AR的影響,研究證明,EDCs會導(dǎo)致人體免疫系統(tǒng)發(fā)生不可逆轉(zhuǎn)的變化,并增加哮喘和過敏的易感性[2],EDCs暴露可能是造成和加重AR發(fā)病的重要因素,但目前其具體機理尚不清楚。本文從EDCs的來源及分類、污染的現(xiàn)狀、特性、對AR的影響及可能產(chǎn)生的機制進行概述。

1 EDCs的來源及分類

EDCs是一類能在環(huán)境中發(fā)揮擬激素效應(yīng)并調(diào)節(jié)人類免疫、生殖、發(fā)育、神經(jīng)系統(tǒng)的外源性物質(zhì),按其來源分為兩大類,即天然化合物(如植物雌激素、染料木素)和合成EDCs(如工業(yè)溶劑、潤滑劑、殺蟲劑、增塑劑),其化學(xué)成分包括多氯聯(lián)苯、鄰苯二甲酸脂、雙酚等,按其半衰期長短,EDCs包括傳統(tǒng)的持久性有機污染物,如多氯聯(lián)苯、有機氯農(nóng)藥等,以及新興的持久性和非持久性化合物,如多氟烷基物質(zhì)、酚類、鄰苯二甲酸鹽等。人類普遍通過飲食、吸入和皮膚接觸等途徑無意識的暴露于廣泛的EDCs,其中,飲食攝入是EDCs進入人體的主要途徑[3],此外,母體的暴露可通過乳汁、臍帶血和胎盤的傳遞,從而引起子代的隱性暴露,可見人類可通過多種來源和接觸途徑廣泛而持久地接觸眾多EDCs。

2 EDCs污染的現(xiàn)狀

隨著城市化進程的加快和工業(yè)化的飛速發(fā)展,合成EDCs在世界范圍內(nèi)大量生產(chǎn),并用于許多消費品,據(jù)統(tǒng)計,2018年僅歐洲的EDCs消費量就超過3億噸,其中許多是疑似或已證實的EDCs,最近發(fā)布的內(nèi)分泌干擾交換清單中的EDCs的種類為1 482種[2],Fu等[4]表示隨著越來越多的化學(xué)品表現(xiàn)出內(nèi)分泌干擾特性,EDCs的種類數(shù)目也會逐年增長,然而,因缺乏強而清晰的證據(jù)以及耗時的驗證過程,導(dǎo)致要將一種物質(zhì)歸類為EDCs變得極其困難,加之目前沒有將化學(xué)品標(biāo)記為EDCs的通用標(biāo)準(zhǔn),導(dǎo)致市場上銷售的產(chǎn)品中EDCs的確切數(shù)量未知。與此同時,人類通過食品包裝、化妝品、粉塵吸入等途徑持續(xù)且廣泛地接觸EDCs。生物監(jiān)測研究表明,幾乎人類所有的生物樣本(脂肪組織、血液、尿液、胎盤和胎兒血液)中都含有這些化學(xué)物質(zhì)[5],這類化學(xué)品暴露于人體后會以各種形式在人體內(nèi)積蓄或代謝,有研究表明能在90%以上孕婦和兒童的體液中檢測到大多種類的化合物[6]。一項關(guān)于德國兒童和青少年尿液樣本的研究表明,該人群尿液中對羥基苯甲酸甲酯的檢出率為97%[7],諸如此類的研究均說明EDCs的大量應(yīng)用導(dǎo)致EDCs在人體中的廣泛暴露而嚴(yán)重威脅公眾健康。近年來,EDCs因其高產(chǎn)量和潛在毒性而備受關(guān)注,2008年4月18日,加拿大衛(wèi)生部門宣布禁止在嬰兒奶瓶生產(chǎn)中添加雙酚,這是世界上第一個明文限制EDCs應(yīng)用的事例,具里程碑意義,此后多國政府紛紛出臺相關(guān)法規(guī)限制某些類別EDCs的廣泛應(yīng)用,可見EDCs已成為繼溫室效應(yīng)、全球變暖、臭氧層破壞之后全球面臨的又一嚴(yán)峻環(huán)境污染問題,怎樣處理EDCs暴露問題已成為亟需研究的重要課題。

3 EDCs的特性

EDCs作為環(huán)境污染物的一種特殊類別,同臭氧、可入肺顆粒物2.5(pulmonary particulate matter 2.5,PM2.5)等大氣污染物一樣均表現(xiàn)出種類多樣性和接觸普遍性,不同的是,EDCs可作為激動劑或拮抗劑,通過與內(nèi)源性激素結(jié)合位點的結(jié)合,發(fā)揮內(nèi)分泌干擾特性進而阻斷天然激素的作用[3]。其次,大部分EDCs具化學(xué)穩(wěn)定性、脂溶性、疏水性,可在機體內(nèi)表現(xiàn)出持久生物蓄積潛力和較長半衰期,其中,生命早期為最易暴露窗口期,EDCs暴露會造成滯后潛在毒性并對機體形成持久深遠的影響。此外,EDCs的劑量效應(yīng)關(guān)系較為復(fù)雜,可表現(xiàn)為低劑量效應(yīng)(在人體暴露范圍內(nèi)發(fā)生的效應(yīng)或低于傳統(tǒng)毒理學(xué)評估中測試的劑量),也可表現(xiàn)為非單調(diào)劑量反應(yīng)(劑量和效果之間的非線性關(guān)系),且同時暴露于多種EDCs可能存在雞尾酒效應(yīng),即EDCs之間呈協(xié)同效應(yīng)、相加效應(yīng)或拮抗效應(yīng)[8],正是因為EDCs的這些特性,使其容易長期積蓄于體內(nèi)并持續(xù)發(fā)揮毒性作用,而非單調(diào)或低劑量反應(yīng)即雞尾酒效應(yīng)使EDCs如何影響生物體的解釋變得更加復(fù)雜。

4 EDCs對AR的流行病學(xué)影響

AR是發(fā)生于鼻黏膜的由免疫球蛋白E(immunoglobulin E,lgE)介導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)性疾病,目前關(guān)于EDCs和AR流行病學(xué)之間的研究相對較少,尚無統(tǒng)一定論。Paciência等[9]對葡萄牙815名兒童的研究表明,教室內(nèi)接觸低濃度的EDCs如甲苯會增加兒童鼻塞的患病率,這些研究的結(jié)果與后來的流行病學(xué)研究一致,Shi等[10]在2012—2014年對中國上海434名兒童進行的研究表明,一些鄰苯二甲酸脂代謝產(chǎn)物與AR發(fā)病呈正相關(guān),Blling等[11]對2019年以前關(guān)于鄰苯二甲酸鹽和變態(tài)反應(yīng)性疾病關(guān)系進行了詳盡的Meta分析,表明鄰苯二甲酸鹽可能會誘導(dǎo)并加重AR等變態(tài)反應(yīng)性疾病的表現(xiàn);近期韓國第3次國家環(huán)境健康調(diào)查顯示[12],韓國兒童尿中鄰苯二甲酸鹽、雙酚和對羥基苯甲酸酯水平與特應(yīng)性皮炎和AR有關(guān)。相反,也有部分學(xué)者認(rèn)為某些EDCs暴露和AR發(fā)病無相關(guān)性,美國NHANES2003—2006數(shù)據(jù)集[13]的研究表明,較高的尿雙酚水平與過敏或AR沒有關(guān)聯(lián),另一項兒童城市出生隊列中檢測到鄰苯二甲酸丁酯代謝物與花粉熱或致敏性疾病呈相反或不顯著的相關(guān)性[14]。以上流行病學(xué)研究均旨在調(diào)查全球EDCs暴露與AR結(jié)局之間的關(guān)系,但其結(jié)果與效應(yīng)大小和方向不一致。造成這種相悖結(jié)果的原因可能與EDCs種類、劑量、暴露的窗口期、潛伏期、持續(xù)時間、人群特點以及檢測AR結(jié)局的時間變異性等因素有關(guān)。

5 EDCs在AR發(fā)病中的作用機制

5.1 激素信號通路

生物體內(nèi)的免疫、神經(jīng)以及內(nèi)分泌系統(tǒng)三者相輔相成,共享多個細胞因子、激素及其受體,在維持機體正常機能方面發(fā)揮重要作用[15],EDCs可能通過發(fā)揮對免疫-神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)的綜合效應(yīng)導(dǎo)致AR的發(fā)病。眾所周知,免疫細胞表面存在雌激素受體、雌激素相關(guān)受體、toll樣受體、過氧化物酶體增殖物激活受體γ等多種受體[3],所有這些受體均可影響免疫系統(tǒng)的發(fā)育、壽命和功能,EDCs通過與這些受體結(jié)合激活免疫細胞、合成炎癥介質(zhì),從而調(diào)節(jié)輔助型T細胞1(T helper 1 cell,Th1)/輔助型T細胞2(T helper 2 cell,Th2)功能,提高免疫球蛋白表達水平并進一步導(dǎo)致過敏性反應(yīng)[16],多項研究表明EDCs可通過激活雌激素受體增強Th2反應(yīng)、增加致敏性細胞因子和IgE、促使肥大細胞及嗜堿性粒細胞脫顆粒進而誘發(fā)或加重過敏反應(yīng)[17]。Rogers等[18]發(fā)現(xiàn),雙酚能夠通過與多個受體結(jié)合增強或抑制激素信號通路,引起T細胞亞群、B細胞功能和樹突細胞與巨噬細胞生物學(xué)的多重反應(yīng)進而調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。由此可見,EDCs作為擬類固醇激素可通過激活多種激素信號通路進一步作用于免疫系統(tǒng),影響過敏性疾病的發(fā)生和發(fā)展。

5.2 EDCs與炎性反應(yīng)

暴露于EDCs可能導(dǎo)致炎癥反應(yīng)失調(diào),人體在暴露EDCs后會通過一系列機制引起氣道黏膜和組織損傷,并啟動一系列氣道炎癥反應(yīng),導(dǎo)致膠原沉積、水腫、肥大細胞激活、炎性細胞浸潤、細胞因子等多種炎癥介質(zhì)的強化表達,并進一步導(dǎo)致過敏性疾病的發(fā)生。Peinado等[19]從31項體內(nèi)外實驗和 8項流行病學(xué)研究角度對有機氯農(nóng)藥、多氯聯(lián)苯和炎癥環(huán)境的關(guān)系進行系統(tǒng)評價發(fā)現(xiàn),大多數(shù)研究報告了接觸持久性有機污染物與形成促炎環(huán)境之間的積極關(guān)聯(lián),只有少數(shù)存在差異,然而,不同 EDCs 與炎癥之間的詳細關(guān)系仍不清楚,最近的一項薈萃分析[20]發(fā)現(xiàn)有機氯農(nóng)藥與C-反應(yīng)蛋白、白介素(interleukin,IL)-1β、IL-2和IL-10呈正相關(guān),多氯聯(lián)苯與炎癥標(biāo)志物之間未發(fā)現(xiàn)顯著關(guān)聯(lián)。與此類似的研究均表明暴露于不同的EDCs可能會產(chǎn)生不同的炎性標(biāo)志物。此外,不同EDCs可通過不同機制發(fā)揮促炎作用,一些研究探討了雙酚促炎作用的機制,通過ERα/β和非經(jīng)典ER-GPR30,雙酚可激活MAPK通路和NF-κB信號,導(dǎo)致炎性細胞因子的產(chǎn)生[21],最近一項利用分子對接的研究表明[22],雙酚可直接與TLR4/MD2復(fù)合物結(jié)合,并刺激下游MyD88和IRAK-4適配器分子,從而激活NF-κB信號通路。不同于雙酚,鄰苯二甲酸酯促炎作用的機制可能與PI3K/AKT、Nrf2、NF-κB和NLPR3炎癥體信號通路的激活有關(guān)[23]。此外,EDCs可導(dǎo)致組織中線粒體功能障礙,誘導(dǎo)氧化應(yīng)激,繼而激活Nrf2/Keap1和NF-κB通路,誘發(fā)或加重過敏反應(yīng)[24],一項動物實驗研究[25]表明那些暴露于卵清蛋白致敏和鄰苯二甲酸酯的小鼠能產(chǎn)生與氧化應(yīng)激水平相當(dāng)?shù)母咚奖┖突钚匝?EDCs可通過活性氧激活PI3K/AKT、Nrf2和NF-κB信號通路誘導(dǎo)Th2免疫加劇和增加氣道炎癥,可能在一定程度上增加AR的易感性[23]。因此,EDCs可作為佐劑破壞免疫系統(tǒng)并增強過敏反應(yīng),不同 EDCs與炎癥之間的詳細關(guān)系仍需進一步研究。

5.3 Th1/Th2免疫失衡

大量研究表明EDCs可通過抑制Th1反應(yīng)、促使Th2 細胞極化、增加IgE分泌等干擾免疫系統(tǒng)誘發(fā)過敏反應(yīng),Kuo等[26]研究表明,鄰苯二甲酸鹽可能通過作用于人漿細胞樣樹突狀細胞,抑制干擾素-α、干擾素-β的表達和調(diào)節(jié)T細胞增殖能力,從而促進Th2反應(yīng)偏離,增強過敏反應(yīng)。雙酚作為EDCs的典型代表,具有免疫調(diào)節(jié)功能,但其導(dǎo)致免疫失調(diào)的機制目前無統(tǒng)一定論,一些動物研究證實[27],雙酚可通過刺激Ca2+/鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶依賴的NF-AT激活、增加Th2轉(zhuǎn)錄因子GATA結(jié)合蛋白3(GATA binding protein 3,GATA3)的表達等機制增加IL-4生成和特異性IgE水平,進一步誘導(dǎo) Th2 細胞極化,導(dǎo)致Th1/Th2/調(diào)節(jié)性T 細胞(regulatory T cells,Treg)免疫失衡,從而降低干擾素-γ、IL-10、Treg細胞的水平,增加Th2 細胞相關(guān)的細胞因子和趨化因子如IL-4、IL-5,IL-13等的表達,最終引起一系列呼吸道過敏反應(yīng)[28],相反,有部分研究證明,雙酚暴露導(dǎo)致Th1介導(dǎo)的反應(yīng)加劇,IL-4下調(diào)[29],綜合而言,目前更多的研究結(jié)果傾向于Th1反應(yīng)抑制、Th2反應(yīng)極化,EDCs調(diào)節(jié)機體免疫反應(yīng)的機制和效能較為復(fù)雜尚需進一步研究。

5.4 微生物群失調(diào)和免疫-內(nèi)分泌系統(tǒng)

人類微生物群被認(rèn)為是人類的重要器官,微生物群約80%位于腸道,對免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)具有重要作用,研究表明[30]腸道微生物群與免疫-內(nèi)分泌系統(tǒng)相互作用并維持機體生理平衡。腸道微生物群可產(chǎn)生短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids,SCFAs)、神經(jīng)遞質(zhì)等神經(jīng)內(nèi)分泌代謝物,其中,SCFAs是膳食纖維經(jīng)微生物發(fā)酵后產(chǎn)生的微生物代謝物,在作為免疫細胞用能量來源的同時,SCFAs也可影響免疫細胞及其介質(zhì),激活巨噬細胞和樹突狀細胞以及調(diào)節(jié)T細胞的分化[31],已經(jīng)證明,環(huán)境暴露會影響腸道微生物定植,腸道細菌及其代謝產(chǎn)物會影響小鼠腸道中Th1/Th2細胞的平衡,一種可能的作用模式即EDCs抑制微生物群的5-烯醇丙酮莽草酸-3-磷酸合成酶,導(dǎo)致生態(tài)失調(diào),影響免疫系統(tǒng)成熟及免疫細胞功能[32],據(jù)報道,一些EDCs能通過免疫調(diào)節(jié)導(dǎo)致動物模型中的腸道失調(diào),而腸道微生物廣泛參與EDCs的代謝,EDCs暴露引起的腸道細菌改變可能會加劇它們的過敏反應(yīng)及免疫毒性[33]。

5.5 表觀遺傳調(diào)控作用

EDCs作為擬類固醇激素,能與核受體和其他轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合,通過多種表觀遺傳學(xué)機制如DNA甲基化、組蛋白修飾、改變非編碼RNA從而改變基因表達的表觀遺傳標(biāo)記,尤其是生命早期暴露于EDCs可改變其表觀遺傳標(biāo)記從而增加成年期對某些過敏性疾病的易感性并跨代遺傳影響子代[34]。此外,不同EDCs可通過不同方式修飾表觀遺傳,Wang等[35]關(guān)于雙酚的研究發(fā)現(xiàn)TNFα5’CGI區(qū)域的低甲基化與哮喘呈正相關(guān),而CpG位點cg10717214的甲基化與哮喘呈負(fù)相關(guān),Yang等[36]研究表明雙酚暴露可能通過MAPK1 5’CGI的低甲基化介導(dǎo),激活下游信號以觸發(fā)或增強過敏性炎癥反應(yīng),因此,EDCs引起的表觀遺傳變異可能與呼吸道過敏性疾病的發(fā)生發(fā)展有關(guān),EDCs發(fā)揮其基因型和表型效應(yīng)的許多機制尚不清楚,有待進一步研究。

6 展望

綜上所述,EDCs暴露與AR發(fā)病之間存在相關(guān)性,關(guān)于EDCs直接誘發(fā)AR的證據(jù)尚不多,目前EDCs影響AR發(fā)病的機制研究尚處于探索階段,同時EDCs各種成分之間及成分與機體之間的相互作用關(guān)系錯綜復(fù)雜,導(dǎo)致難以形成統(tǒng)一的研究結(jié)論,EDCs的人群差異性、EDCs與人體作用機制及病理變化尚待進一步研究,為臨床上AR的防治提供新的理論支持和研究方向。