陳玉春,曹競文,高春,鄭立婷,盧利霞,張久聰,于曉輝

(1.寧夏醫(yī)科大學臨床醫(yī)學院,寧夏 銀川 750004;2.中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九四〇醫(yī)院 消化內科,甘肅 蘭州 730050;3.中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊九四〇醫(yī)院基礎醫(yī)學實驗室 甘肅省干細胞與基因藥物重點實驗室,甘肅 蘭州 730050;4.甘肅中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院,甘肅 蘭州 730000)

冠狀病毒是一類廣泛存在且對人及家畜具有嚴重危害的病原體。新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019,COVID-19)是一種由嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2)引起的以呼吸道癥狀為主的疾病。SARS-CoV-2是冠狀病毒家族中的一種單股正鏈、有包膜的RNA病毒,包膜包埋有基質蛋白(M)和刺突蛋白(S)等蛋白[1]。人群普遍易感,主要通過飛沫、飛沫形成的氣溶膠和直接接觸傳播,具有一定的潛伏期,多為3～7 d,最長可達14 d[2]。SARS-CoV-2感染后的短期和長期影響在不斷發(fā)生改變,現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn),SSNHL也是COVID-19患者的一種臨床表現(xiàn)。所以,當COVID-19患者出現(xiàn)突發(fā)性感音神經性耳聾(sudden sensorineural hearing loss,SSNHL)時,及時的診斷和治療對于聽力改善和生活質量的提高至關重要。

1 COVID-19的臨床表現(xiàn)

COVID-19在感染者中沒有統(tǒng)一的表現(xiàn),約1/3無任何癥狀。最常見的癥狀包括呼吸道癥狀、乏力、氣促、發(fā)熱、肌肉酸痛、結膜炎、頭痛、腹瀉等[3]。重癥患者多在發(fā)病1周后出現(xiàn)呼吸困難和/或低氧血癥,嚴重者可快速進展為急性呼吸窘迫綜合征、膿毒癥休克、難以糾正的代謝性酸中毒和出凝血功能障礙及多器官功能衰竭等[4]。目前研究發(fā)現(xiàn),SARS-CoV-2幾乎可以影響機體的每個器官,引起的一些不常見的癥狀,如引起嗅覺缺失、味覺障礙和面神經麻痹等[5]。COVID-19患者在耳鼻咽喉科的表現(xiàn),主要包括咳嗽、喉嚨痛、呼吸困難、嗅覺缺失和味覺障礙等[6-7]。Gerstacker等[8]發(fā)現(xiàn),SSNHL也是COVID-19的一個特征,它可能單獨出現(xiàn)或與該疾病的其他癥狀一起出現(xiàn)。

2 SSNHL

2.1 SSNHL的特點和治療

SSNHL是指突然發(fā)生的、原因不明的感音神經性聽力損失,患者的聽力一般在數(shù)分鐘或數(shù)小時內,少部分患者在3 d內下降到最低點[9],發(fā)病率約為每年(5～27)/10萬人[10]。該病多發(fā)生于中年患者,沒有顯著的性別差異,但近年來發(fā)病人群趨于年輕化;首發(fā)表現(xiàn)為聽力下降,通常伴有耳鳴、眩暈、耳悶脹感等癥狀[11]。SSNHL的治療方式包括抗炎、抗病毒、血管活性藥物和高壓氧療,但是抗病毒和血管活性藥物的療效有限[12]。目前,口服和靜脈注射糖皮質激素為其主要治療手段,經鼓室內糖皮質激素局部給藥可作為全身給藥失效后的補救治療方式,此途徑可繞過血液迷路屏障,在內耳中達到較高濃度,從而顯著改善聽力,這種給藥方式也可以減少糖皮質激素的不良反應[13-14]。高壓氧療可以通過提高局部氧分壓,改善血氧狀況和微循環(huán)來逆轉內耳缺氧,主要用于初始糖皮質激素治療失敗后的輔助治療[15];最近的研究結果表明,與單純激素治療相比,高壓氧療聯(lián)合口服或鼓室內皮質類固醇激素可增加SSNHL患者的療效[16]。SSNHL為耳鼻咽喉科的一種急癥,及時識別和處理可以提高聽力恢復和患者的生活質量。

2.2 病毒相關SSNHL的作用機制

SSNHL的病因和病理生理機制尚未完全闡明,局部因素和全身因素均可能引起,常見的病因包括病毒感染、血管性疾病、自身免疫性疾病、傳染性疾病、腫瘤等[17-18];其中,病毒感染是SSNHL一個很重要的原因[19],由病毒引起的SSNHL可以是輕度、中度或重度,也可以是單側或雙側[8]。目前發(fā)現(xiàn)引起SSNHL的病毒主要有單純皰疹病毒、人類免疫缺陷病毒、肝炎病毒、麻疹病毒、風疹病毒、腮腺炎病毒、拉薩病毒和腸道病毒等[20]。一些文獻報道,病毒感染后的直接和間接損傷都會引起SSNHL,主要與以下4個機制相關[10,21-23]：第一,病毒可以直接侵犯耳蝸神經引起神經炎、侵犯耳蝸和外淋巴組織引起耳蝸炎。第二,病毒感染后引起的交叉反應會導致宿主介導的免疫損傷,從而破壞內毛細胞和Corti器等結構。第三,病毒感染通過血凝沉淀、炎癥性水腫或誘導高凝狀態(tài)而導致血管阻塞,耳蝸缺血最終引起聽力下降甚至發(fā)生耳聾。第四,病毒感染可增加細菌或真菌感染,導致聽力喪失。綜上所述,病毒通過多種機制最終導致了SSNHL,由于病毒引起的聽力損失大部分在積極治療后能夠恢復正常,所以早期識別和治療至關重要[24]。

3 COVID-19相關SSNHL

3.1 SARS-CoV-2通過血管緊張素轉化酶2(angiotensin-converting enzyme 2, ACE2)進入各個器官

首先,Dube等[25]發(fā)現(xiàn),SARS-CoV-2感染與患者嗅覺喪失和視神經炎癥有關,這表明SARS-CoV-2可能對包括聽神經在內的其他腦神經也有類似損傷作用。之后,Mustafa等[24]對無癥狀SARS-CoV-2感染患者的聽力學進行了檢查,發(fā)現(xiàn)與未感染者相比,這些患者的高音調閾值顯著受損、耳聲發(fā)射幅度降低,證明SARS-CoV-2感染對耳蝸毛細胞功能產生有害影響。目前已有大量文獻報道,在COVID-19患者和無癥狀感染者中均出現(xiàn)了SSNHL[26-30]。并且發(fā)現(xiàn)大多數(shù)COVID-19相關SSNHL病例在COVID-19發(fā)病后1周內出現(xiàn),雙側病例多于單側病例[31-32]。

隨著COVID-19的暴發(fā),越來越多的研究表明ACE2是引起COVID-19感染的關鍵分子[33-34]。ACE2是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的重要組成部分,廣泛表達于人體肺臟、心臟、腎臟、胃腸和肝臟等多個器官中,通常催化血管緊張素2的降解,發(fā)揮保護心臟、舒張血管、抗增殖和增強緩激肽的活性的作用[35-36]。Uranaka等[37]發(fā)現(xiàn),ACE2在小鼠的中耳上皮細胞、血管紋和螺旋神經節(jié)中有表達。Jeong等[38]在人類的咽鼓管、中耳和耳蝸(毛細胞)中也發(fā)現(xiàn)了ACE2?？梢?ACE2廣泛存在于包括耳在內的各個器官中。

也有研究表明,SARS-CoV-2可以附著在血紅蛋白的β鏈上,滲透到紅細胞內通過血液循環(huán)到達全身,使用ACE2作為受體進入細胞介導宿主細胞感染,SARS-CoV-2進入細胞一方面依賴于S蛋白與細胞受體的結合,一方面依賴于宿主細胞蛋白酶對S蛋白的啟動作用[39-41]。SARS-CoV-2與ACE2結合后降低了ACE2受體的活性,從而使得血管緊張素2和血管緊張素1型受體增加[42],并且ACE2不能抵消ACE的促炎和促凝血作用,繼而導致嚴重的炎癥和凝血障礙[43-44]。Frazier等[45]發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2定植于3例COVID-19陽性死者的中耳和乳突中。一些學者在COVID-19患者的腦脊液中也發(fā)現(xiàn)了SARS-CoV-2,腦脊液是與耳蝸外淋巴直接接觸的[46-48]。因此,SARS-CoV-2可能通過ACE2引起全身多器官損傷并且引發(fā)SSNHL。

3.2 COVID-19相關SSNHL的發(fā)病機制和治療

COVID-19相關SSNHL的患者以聽力損失為主要癥狀,伴隨癥狀為耳鳴、眩暈和耳痛[49]。其發(fā)病機制尚不完全清楚,目前研究發(fā)現(xiàn)可能與以下幾種機制有關。第一,ACE2在大腦、延髓和顳葉中含量豐富,SARS-CoV-2與ACE2結合后會引起炎癥反應和某些細胞因子的釋放,如腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor- α,TNF-α)、白細胞介素(interleukin,IL)-1和IL-6等,從而嚴重影響聽覺中樞,導致聽力損傷。這種炎癥反應既可能由病毒直接引起的,也可能免疫介導的[50-51]。第二,SARS-CoV-2感染會使紅細胞脫氧,引起聽力中樞缺氧而導致永久性耳聾[49]。第三,與其他病毒相似,由于SARS-CoV-2能導致凝血功能障礙和微血管中血栓形成,從而引起顳葉、聽神經或耳蝸聽覺中樞的缺血性損傷,最終導致SSNHL[52-55]。早期就有研究表明[56],迷路內出血是SSNHL的原因之一,這與Chern等[21]報道的1例因迷路內出血而致雙側SSNHL的COVID-19病例相符合。

目前關于COVID-19相關SSNHL的報道越來越多。與不進行干預的對照組相比,早期(在癥狀出現(xiàn)后7 d內)使用糖皮質激素治療可顯著提高聽力恢復率[10],并且這種結果不受耳聾持續(xù)時間、單雙側和嚴重程度的影響[57]。所以,發(fā)生SSNHL的COVID-19患者應盡快接受評估和治療[58]。同其他病毒所致的SSNHL相似,糖皮質激素仍是其首選的治療藥物。然而,由于糖皮質激素會促進感染,COVID-19患者免疫力低,全身靜脈給藥需要謹慎,經鼓室內糖皮質激素局部治療為更好的選擇[59]。

4 小結與展望

COVID-19患者的臨床表現(xiàn)通常以呼吸系統(tǒng)癥狀為主,但是,SSNHL等非特異性癥狀可能是COVID-19患者的唯一表現(xiàn),因此,識別COVID-19患者的這種非特異性表現(xiàn)對于盡早隔離、預防傳播和啟動治療至關重要。另外,在新冠大流行期間,當懷疑COVID-19患者伴有聽力下降等癥狀時,應當盡快進行聽力測試,早期干預對于COVID-19相關SSNHL尤為重要。由于SSNHL是COVID-19患者的后遺癥之一,永久性耳聾的可能性不容忽視,對于SARS-CoV-2感染后康復的患者,我們應跟蹤調查聽力情況,這項工作可以促使康復患者更好地融入社會,恢復正常生活。COVID-19相關SSNHL的發(fā)生機制尚不完全清楚,未來還需進行大規(guī)模、多中心的病理生理學和預防等方面的研究。