李玲玲,姜彥,葛瑞鋒,宋瑞峰,曹君揚,于龍剛,李永星,袁玥,陳敏

(青島大學附屬醫(yī)院 耳鼻咽喉頭頸外科,山東 青島 266003)

鼻腔鼻竇腺癌根據(jù)來源和特征分為腸型腺癌及非腸型腺癌[1],二者均有低級別和高級別病變,腸型腺癌約占80%,而非腸型腺癌臨床少見,其中低級別非腸型腺癌更為罕見[2-5]。本文收集了4例鼻腔鼻竇低級別非腸型腺癌患者的臨床資料,結(jié)合文獻探討該病的臨床特點和治療方式,為臨床工作提供借鑒。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

收集2013—2022年由青島大學附屬醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科診治的4例鼻腔鼻竇低級別非腸型腺癌患者的臨床資料,包括臨床表現(xiàn)、病理學、免疫指標及預(yù)后情況等。

4例患者,男1例,女3例;年齡33～70歲,平均年齡56.75歲。2例因查體發(fā)現(xiàn)右側(cè)鼻腔腫物,1例右側(cè)鼻塞、流涕1年余,1例左側(cè)面部疼痛4月余。2例查體見右側(cè)鼻腔腫物;1例查體見鼻部呈術(shù)后改變,雙側(cè)中鼻道未見腫物;1例查體見右側(cè)下鼻甲后端及右側(cè)鼻咽部見菜花樣腫物,表面見污穢偽膜及分泌物。1例既往體健,3例有高血壓病史,1例既往有鼻腔鼻竇內(nèi)翻性乳頭狀瘤手術(shù)病史2年。具體見表1。

表1 4例低級別非腸型腺癌患者臨床資料

4例患者均行鼻腔鼻竇影像學檢查,提示腫瘤侵犯范圍,大小各不相同。1例鼻竇CT和MR提示腫瘤局限于單側(cè)鼻腔,大小約為2 cm×4 cm×3 cm;1例病變位于右側(cè)鼻腔和上頜竇;1例病變位于左側(cè)上頜竇內(nèi);1例累及右側(cè)下鼻甲。

1.2 治療方法

3例患者行手術(shù)治療,2例腫瘤較小者采用經(jīng)鼻內(nèi)鏡鼻腔鼻竇腫瘤切除術(shù);1例患者因既往有鼻腔鼻竇內(nèi)翻性乳頭狀瘤手術(shù)病史2年,行全麻下左側(cè)上頜骨切除手術(shù);1例患者因并發(fā)中耳惡性腫瘤放棄手術(shù)治療。其中1例患者行術(shù)后放療。

2 結(jié)果

4例患者術(shù)后病理均提示為低級別非腸型腺癌,2例患者免疫組化結(jié)果:CK7陽性,Ki-67增殖指數(shù)分別為10%和20%。3例患者手術(shù)順利,術(shù)后無并發(fā)癥出現(xiàn),1例術(shù)后放療患者無并發(fā)癥出現(xiàn)。4例均密切隨訪,時間為6個月至9年,平均隨訪時間為 33個月。1例(病例4)因中耳惡性腫瘤去世(具體不詳)。其他3例均未有復(fù)發(fā),均未出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移。

病例1及病例2術(shù)前及術(shù)后圖片資料見圖1、2。

圖1 病例1的術(shù)前及術(shù)后資料 1a、b:術(shù)前CT檢查; 1c、d:術(shù)前MR檢查示病變局限在右側(cè)鼻腔內(nèi),根基位于嗅裂鼻中隔面; 1e、f:術(shù)后隨訪半年MRI檢查; 1g:術(shù)前電子喉鏡下腫物圖像; 1h:顯示腺體呈乳頭狀、管狀、微乳頭狀及篩狀排列,腺體間“背靠背”排列 (HE ×400); 1i:免疫組化CK7(+) (×400); 1j:術(shù)后1.5個月內(nèi)鏡下術(shù)腔圖像; 1k:術(shù)后8個月放療后內(nèi)鏡下術(shù)腔圖像 圖2 病例2的術(shù)前及術(shù)后資料 2a、b:術(shù)前CT檢查; 2c、d:術(shù)前MR檢查,病變范圍為右側(cè)上頜竇,累及鼻腔外側(cè)壁、上頜竇各壁及眶紙板; 2e、f:術(shù)后隨訪半年MR檢查; 2g:術(shù)前電子喉鏡下腫物圖像; 2h:顯示腺體呈乳頭狀、管狀、微乳頭狀及篩狀排列,腺體間“背靠背”排列 (HE ×400); 2i:免疫組化CK7(+) (×400)

3 討論

鼻腔鼻竇低級別非腸型腺癌來源于非小涎腺,無腸型腺癌特征。腫瘤起源尚不明確,多數(shù)學者認為該腫瘤起源于鼻腔鼻竇的表面上皮或黏膜下腺體,低級別非腸型腺癌最常累及鼻腔,其次為篩竇、上頜竇[4]。本文的4例患者中2例原發(fā)于鼻腔,2例源于上頜竇。據(jù)Stelow等[6]報道64%的病變出現(xiàn)在鼻腔,通常在中鼻甲,20%出現(xiàn)在篩竇。Bhaijee等[5]報道1例患者腫瘤來源于鼻腔。Bignami等[7]報道13例腫瘤9例起源于篩竇,4例來自鼻腔。Tachino等[8]報道的1例患者來自篩竇。Soon等[9]的病例來源于鼻中隔。翟性友等[10]報道的病例來源于鼻腔、鼻淚管。

腸型腺癌可能與長期吸煙或接觸木屑、皮革、粉塵等工作環(huán)境有關(guān),而對非腸型腺癌的易感因素并無明確報道[11-12]。本文所研究的1例患者(病例1)從事制衣工作,考慮該病誘發(fā)因素也可能與刺激性工作環(huán)境相關(guān)。本文研究的病例中男性1例,女性3例,年齡為33～70歲,文獻中該病的報道多為個案,性別和年齡差異有待進一步研究。

低級別非腸型腺癌臨床較少見,發(fā)病隱匿,患者通常以鼻塞、流涕為主訴。Bhaijee等[15]報道的1例患者表現(xiàn)為單側(cè)鼻塞、出血。Yue等[13]報道的17例患者中12例表現(xiàn)為單側(cè)鼻塞,3例為鼻塞伴出血,1例僅表現(xiàn)為出血,1例表現(xiàn)為鼻部疼痛。Tachino等[8]報道的1例患者表現(xiàn)為鼻塞、出血、眶周疼痛。我們的患者中2例查體發(fā)現(xiàn)右側(cè)鼻腔腫物,1例表現(xiàn)為鼻塞、流涕,1例以面部疼痛4月余就診,與文獻報道一致。

鼻腔鼻竇惡性腫瘤在影像學缺乏特異性影像學表現(xiàn),CT多表現(xiàn)為形態(tài)不規(guī)則、分界不清、密度不均的軟組織腫塊影,周圍骨質(zhì)常有破壞,常侵犯腔外的軟組織;增強掃描呈中度-明顯強化,部分強化不均。MRI 多表現(xiàn)為 T1WI 呈稍低或低信號,T2WI 呈稍高信號,部分信號不均勻,增強后呈不均勻明顯強化。鼻腔鼻竇鱗狀細胞癌以局部骨質(zhì)及軟組織侵襲破壞為主,以上頜竇多見;腺癌以沿著黏膜下廣泛侵犯為主,局部骨組織破壞較輕,沿骨縫鉆孔傾向,少數(shù)可沿著神經(jīng)侵犯,周圍骨質(zhì)破壞不明顯,腺癌內(nèi)局部骨質(zhì)增生表現(xiàn),以篩竇及鼻腔外側(cè)壁多見[14-17]。上述4例鼻腔鼻竇低級別非腸型腺癌患者在影像學上少有骨質(zhì)破壞,以黏膜或黏膜下腺體侵犯為主,符合腺癌的影像學特征。

大多數(shù)低級別非腸型腺癌顯微鏡下是由一排立方或柱狀細胞形成的小腺體組成,“背靠背”排列,少有間質(zhì)浸潤,無顯著異型性和大量核分裂象,核仁不明顯,無明顯腫瘤性壞死,多為漿液性腺體,無腸源性腺體分化特征,偶爾可見囊性病變,伴不規(guī)則大的腺間隙。新版WHO(2017)[1]頭頸部腫瘤分類中,低級別非腸型腺癌多了一種新的形態(tài),即少數(shù)病例組織學上與轉(zhuǎn)移性腎細胞癌非常相似,被命名為鼻腔鼻竇腎細胞樣腺癌,該亞型由形態(tài)一致、胞質(zhì)透亮的立方或柱狀上皮組成,為其獨特的組織學特點。低級別非腸型腺癌免疫表型為CK7和SOX10陽性,CK20、CDX2、villin均陰性[18-19]。本研究的4例患者病理組織形態(tài)符合該病診斷,2例患者CK7陽性表達,而CK20、CDX2 和 villin均陰性表達。Andreasen等[20]研究發(fā)現(xiàn)低級別非腸型腺癌組織中CK7、DOG1、GCDFP-15、SOX10b均陽性表達,并描述了以ETV6基因重排為特征的3例患者。Yue等[13]研究17例低級別非腸型腺癌患者, 發(fā)現(xiàn)SOX10 (15/17)、S100 蛋白 (8/17) 和 CK7 (17/17) 呈陽性表達,17例患者中未發(fā)現(xiàn)ETV6基因重排。P16是一種抑癌基因,可抑制細胞周期蛋白依賴性激酶4A,Tachino等[8]報道1例P16陽性表達的病例。Soon等[9]報道1例患者CK7,DOG1、SOX10、S100表達均陽性,CK20,P63陰性,并首次發(fā)現(xiàn)SYN2-PPARG基因融合。

該病診斷時需要與以下疾病鑒別:①呼吸道上皮腺瘤樣錯構(gòu)瘤:臨床表現(xiàn)無特異性,確診需依據(jù)病理學,顯微鏡下腫瘤內(nèi)襯復(fù)層纖毛上皮腺體的增生,小葉結(jié)構(gòu)明顯,腺體無背靠背現(xiàn)象,細胞無異型,被間質(zhì)纖維分隔,間質(zhì)玻璃樣變,嗜酸性基底膜包繞腺體。②涎腺型低級別惡性腫瘤或良性腫瘤:如多形性腺瘤:病理學特點為邊界清楚,形態(tài)多樣,有典型的軟骨及黏液樣背景。③黏液表皮樣癌:表皮樣細胞、中間細胞和黏液細胞等不同比例混合組成,CK5/6主要在基底區(qū)域強陽性表達,CK7表達分布隨意。低級別非腸型腺癌癌細胞CK7彌漫強陽性,CK5/6不表達,可鑒別。④多形性低級別腺癌:起源于鼻咽部黏膜下小涎腺,免疫標記物CD117、GFAP、P63在涎腺型腫瘤常陽性,輔助鑒別。⑤腸型腺癌:該腫瘤也存在低級別和高級別之分,高級別腸型腺癌,有大量病理性核分裂象、顯著的異型性和腫瘤性壞死。低級別腸型腺癌,局部侵襲性生長,進展迅速,易于局部復(fù)發(fā),遠處轉(zhuǎn)移少見,免疫組化表現(xiàn)為CK20、CDX2、villin均陽性,CK7和SOX10陰性,低級別非腸型腺癌與之相反[18-21]。

因為生物學行為的差異,特別是隨訪預(yù)后不同,鼻腔鼻竇非腸型腺癌的低級別和高級別類別的確定尤其重要。低級別常表現(xiàn)為鼻塞,很少出血和疼痛,而高級別常表現(xiàn)為鼻塞、出血、疼痛、畸形和壞死。低級別病變?yōu)榕蛎浶詫嵭阅[塊,高級別病變呈侵襲性生長,可累及骨組織及周圍結(jié)構(gòu)如眼眶。肉眼病理低級別表現(xiàn)為紅色息肉樣腫物,質(zhì)韌,高級別表現(xiàn)為灰紅腫塊,易出血。低級別顯微鏡下表現(xiàn)為分化良好的乳頭和/或腺腔,由單層一致的黏液立方至柱狀細胞圍成,胞質(zhì)嗜酸,核位于基底部,核分裂象少見,無壞死;細胞排列呈乳頭狀、腺狀、背靠背等結(jié)構(gòu),少有間質(zhì)浸潤。高級別者罕見,顯示多樣性,多呈實性,腺腔結(jié)構(gòu)較少,偶見黏液細胞,核分裂象少見,且伴有壞死、浸潤和骨的破壞。 5年生存率超過80%,生物學行為呈惰性,具有局部復(fù)發(fā)的可能,罕見淋巴結(jié)及遠處轉(zhuǎn)移;高級別腫瘤的預(yù)后較差,3年生存率約為20%,局部復(fù)發(fā)率較高,并有可能發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移[22]。

目前鼻腔鼻竇低級別非腸型腺癌的治療尚無標準化的診療指南,主要方法是采取完整手術(shù),術(shù)后可加放射治療,偶有患者需接受化學治療。本文2例患者均于鼻內(nèi)鏡下完整切除腫瘤,其中術(shù)后放療者1例,隨訪至今目前均未見復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移征象。隨著鼻內(nèi)鏡技術(shù)的進步,內(nèi)鏡聯(lián)合低溫等離子在鼻顱底腫瘤中的應(yīng)用越來越廣泛,對于部分鼻顱底腫瘤可達到有效及完整切除,且創(chuàng)傷小[23]。Tachino等[8]報道1例日本患者應(yīng)用順鉑聯(lián)合放療治療,隨訪7年無復(fù)發(fā)。

鼻腔鼻竇低級別非腸型腺癌臨床罕見,其癥狀、體征及影像學檢查均無診斷性的特異表現(xiàn),目前的診斷主要依靠病理的排除性診斷及免疫組化檢查,手術(shù)治療有效。其完善的術(shù)前影像學評估,明確的病理診斷及分級,規(guī)范有效的治療方案,以及后期的隨訪觀察,仍然需要繼續(xù)探索研究。