喬巖巖，李燕，李明超，張勝男，白朝輝，劉曉玲

鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院，鄭州 450002

新生兒敗血癥是病原微生物侵入新生兒血液循環(huán)系統(tǒng)后不斷生長(zhǎng)繁殖、分泌毒素，從而導(dǎo)致全身性感染的疾病，其發(fā)病率和病死率均較高［1］。全球每年約有260 萬(wàn)新生兒死亡，其中敗血癥導(dǎo)致的死亡占全部新生兒死亡的13%～20%，已發(fā)展為繼早產(chǎn)、窒息之后的第3 位引起新生兒死亡的疾?。?-3］。新生兒敗血癥起病隱匿，早期缺乏特異性臨床表現(xiàn)，易被漏診、誤診，且新生兒敗血癥病情進(jìn)展快，致死率高［4］。從血培養(yǎng)中分離出病原菌為診斷新生兒敗血癥的“金標(biāo)準(zhǔn)”［5］，雖然血培養(yǎng)有用時(shí)較長(zhǎng)、陽(yáng)性率較低、過(guò)于依賴(lài)血培養(yǎng)試驗(yàn)可能延誤疾病等缺點(diǎn)，但血培養(yǎng)及其藥物敏感性試驗(yàn)?zāi)軌驇椭t(yī)生了解菌群種類(lèi)、選擇針對(duì)性更強(qiáng)的治療藥物。

本研究回顧性分析了新生兒敗血癥的臨床特征、病原菌分布和耐藥性、臨床轉(zhuǎn)歸情況，以期為醫(yī)生合理應(yīng)用抗菌藥物治療新生兒敗血癥提供臨床參考。

1 資料與方法

1.1 病例篩選

通過(guò)醫(yī)院信息系統(tǒng)（hospital information system，HIS）提取某院2015年1月～2022年7月臨床診斷符合《新生兒敗血癥診斷及治療專(zhuān)家共識(shí)》（2019年版）［6］并診斷為新生兒敗血癥的患兒151 例作為研究對(duì)象。采用回顧性分析的方法根據(jù)發(fā)病時(shí)間，將新生兒敗血癥分為早發(fā)型（出生3 天內(nèi)發(fā)?。┖屯戆l(fā)型（出生3 天后發(fā)病）。從中分離得到153 株病原菌，其中1 例合并真菌感染，1 例合并細(xì)菌感染。151 例新生兒敗血癥中，早發(fā)型48例，其中男性21 例，女性27 例；早產(chǎn)兒42 例，足月兒6 例；出生體重950～3800g，平均出生體重（1962±513）g；剖宮產(chǎn)36 例，陰道分娩12 例。晚發(fā)型103 例，其中男性47 例，女性56 例；早產(chǎn)兒23例，足月兒80 例；出生體重1450～3850g，平均出生體重（3025±734）g；剖宮產(chǎn)61 例，陰道分娩42 例。

1.2 研究方法

比較早發(fā)型組和晚發(fā)型組的臨床癥狀、非特異性指標(biāo)［白細(xì)胞計(jì)數(shù)（white blood cell，WBC）、C 反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、降鈣素原（procalcitonin，PCT）、血小板計(jì)數(shù)（platelet count，PLT）、中性粒細(xì)胞百分比（neutrophil percentage，N%）、平均血小板體積（mean platelet volume，MPV）、白蛋白（albumin，ALB）］、并發(fā)癥、臨床轉(zhuǎn)歸、病原菌分布情況。分析主要革蘭陽(yáng)性球菌和革蘭陰性桿菌的耐藥性。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS22.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以±s 表示，符合正態(tài)分布的采用t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05 為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 兩組新生兒臨床癥狀比較

早發(fā)型組皮膚硬腫、高膽紅素血癥、反應(yīng)遲鈍、喂養(yǎng)困難發(fā)生率高于晚發(fā)型組（P<0.05），發(fā)熱發(fā)生率低于晚發(fā)型組（P<0.05）（表1）。

表1 兩組新生兒臨床癥狀比較 n（%）

2.2 兩組新生兒非特異性指標(biāo)比較

早發(fā)型組WBC 水平［（14.12±2.87）×109/L］高于晚發(fā)型組［（12.86±2.49）×109/L］，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（t=2.756，P=0.007）；早發(fā)型組CRP 水平［（9.41±1.73）mg/L］低于晚發(fā)型組［（15.50±2.97）mg/L］，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（t=-13.187，P=0.000）；早發(fā)型組PLT 水平［（195.42±21.69）×109/L］低于晚發(fā)型組［（207.63±23.54）×109/L］，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（t=-3.041，0.003）。早發(fā)型組PCT、N%、MPV、ALB 水平分別為（32.61±13.54）ng/ml、（42.67±5.12）%、（11.32±1.13）fL、（22.64±5.27）g/L，與晚發(fā)型組的（31.75±13.61）ng/ml、（41.71±5.10）%、（10.95±1.09）fL、（23.41±5.16）g/L 比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。

2.3 兩組新生兒并發(fā)癥比較

151 例新生兒敗血癥中，早發(fā)型48 例，其中發(fā)生腦膜炎1 例，感染性休克1 例，新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎3 例，多器官功能衰竭1 例；晚發(fā)型組103 例，其中腦膜炎15 例，彌散性血管內(nèi)凝血1 例，感染性休克3 例，新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎5 例，多器官功能衰竭2 例。晚發(fā)型組腦膜炎發(fā)生率［15 例（14.56%）］ 高于早發(fā)型組［1 例（2.08%），χ2=5.383，P=0.020］。兩組新生兒其他并發(fā)癥發(fā)生率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。

2.4 兩組新生兒臨床轉(zhuǎn)歸比較

151 例新生兒敗血癥中，早發(fā)型48 例，其中治愈23 例（47.92%），好轉(zhuǎn)19 例（39.58%），死亡或放棄治療6 例（12.50%）；晚發(fā)型組103 例，其中治愈77 例（74.76%），好轉(zhuǎn)22 例（21.36%），死亡或放棄治療4 例（3.88%）。晚發(fā)型組治愈好轉(zhuǎn)率［99例（96.12%）］高于早發(fā)型組的［42 例（87.50%），χ2=3.931，P=0.047］。治愈好轉(zhuǎn)率（%）=治愈率+好轉(zhuǎn)率。

2.5 兩組新生兒血培養(yǎng)病原菌構(gòu)成比較

153 株病原菌中，早發(fā)型新生兒敗血癥病原菌48 株（31.37%），晚發(fā)型新生兒敗血癥病原菌105株（68.63%）。早發(fā)型組革蘭陽(yáng)性球菌占比（25.00%）低于晚發(fā)型組（53.33%，P<0.05）（表2）。

表2 兩組新生兒血培養(yǎng)病原菌構(gòu)成比較 n（%）

2.6 主要病原菌耐藥性

凝固酶陰性葡萄球菌和金黃色葡萄球菌對(duì)青霉素、環(huán)丙沙星、紅霉素、克林霉素、苯唑西林的耐藥率高（50%以上）。大腸埃希菌和肺炎克雷伯桿菌對(duì)氨芐西林、頭孢噻吩、莫西沙星、頭孢呋辛、諾氟沙星、頭孢他啶的耐藥率高（50%以上）（表3）。

表3 主要病原菌耐藥性 n（%）

3 討論

早發(fā)型敗血癥病因主要包括產(chǎn)婦因素（如產(chǎn)婦患有絨毛膜羊膜炎）、產(chǎn)科因素（如胎膜早破）和醫(yī)療因素，晚發(fā)型主要病因?yàn)樾律鷥鹤o(hù)理因素，因此新生兒早發(fā)型和晚發(fā)型敗血癥的病原菌具有一定差異性［7］。早發(fā)型和晚發(fā)型新生兒敗血癥的原因、發(fā)病時(shí)間、病情進(jìn)展速度、非特異性指標(biāo)、危險(xiǎn)因素、病原菌構(gòu)成等具有差異性，臨床表現(xiàn)也不同［8］。本研究中新生兒敗血癥臨床表現(xiàn)包括皮膚硬腫、高膽紅素血癥、反應(yīng)遲鈍、發(fā)熱、納差、肺炎等。早發(fā)型組皮膚硬腫、高膽紅素血癥、反應(yīng)遲鈍、喂養(yǎng)困難發(fā)生率高于晚發(fā)型組，且晚發(fā)型組發(fā)熱發(fā)生率高于早發(fā)型組（P<0.05）。早發(fā)型和晚發(fā)型組臨床表現(xiàn)存在一定差異，通過(guò)對(duì)比分析其臨床特點(diǎn)，對(duì)于疾病早期鑒別、減少誤診漏診、及時(shí)給予精準(zhǔn)化差異性治療，對(duì)于降低新生兒敗血癥的病死率具有重要意義。

新生兒敗血癥無(wú)明顯特異性臨床表現(xiàn)，從血培養(yǎng)中分離出病原菌為診斷新生兒敗血癥的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但血培養(yǎng)假陰性率較高。臨床普遍將WBC、CRP、PCT、PLT、N%、MPV、ALB 等非特異性指標(biāo)用于新生兒敗血癥的輔助診斷、病情判定和療效評(píng)估［9-10］。本研究結(jié)果顯示，晚發(fā)型組WBC 水平低于早發(fā)型組，CRP 和PLT 水平高于早發(fā)型組。提示PLT 的變化對(duì)晚發(fā)型敗血癥新生兒的輔助診斷具有重要意義，而WBC 和CRP 在晚發(fā)型組中具有更高的敏感性。對(duì)比分析早發(fā)型和晚發(fā)型敗血癥新生兒的非特異性指標(biāo)特點(diǎn)，可以提高臨床診斷的準(zhǔn)確率，避免誤診漏診導(dǎo)致的延誤治療。

新生兒敗血癥為新生兒時(shí)期常見(jiàn)的感染性疾病，治療不及時(shí)可導(dǎo)致腦膜炎、彌散性血管內(nèi)凝血、感染性休克、新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎、多器官功能衰竭等多種嚴(yán)重并發(fā)癥，也是新生兒病死的主要疾病之一［11］。本研究結(jié)果顯示，晚發(fā)型組腦膜炎的發(fā)生率高于早發(fā)型組。提示晚發(fā)型新生兒敗血癥出現(xiàn)腦膜炎的風(fēng)險(xiǎn)更高。因此，針對(duì)病情較重的晚發(fā)型新生兒敗血癥，需要密切監(jiān)測(cè)其神經(jīng)反應(yīng)表現(xiàn)，必要時(shí)給予頭顱核磁共振和腦脊液檢測(cè)，對(duì)可能出現(xiàn)的并發(fā)癥早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)。

新生兒敗血癥病情進(jìn)展快，死亡率高。本研究結(jié)果顯示，早發(fā)型組治愈好轉(zhuǎn)率（87.50%）低于晚發(fā)型組（96.12%）。提示早發(fā)型組新生兒敗血癥較晚發(fā)型組預(yù)后更差，臨床醫(yī)師應(yīng)結(jié)合患兒的臨床癥狀、血培養(yǎng)結(jié)果和非特異性指標(biāo)，早鑒別、早治療，以降低新生兒敗血癥，尤其是早發(fā)型的死亡率。

新生兒血培致病菌分布因新生兒年齡不同、地區(qū)不同、醫(yī)療條件不同而存在著一定差異［12］。本研究對(duì)151 例敗血癥新生兒進(jìn)行血培養(yǎng)，分離出153株病原菌，其中152 株為細(xì)菌（革蘭陽(yáng)性球菌68 株、革蘭陰性菌84 株），1 例為真菌。本研究血培中革蘭陽(yáng)性球菌居首位的為凝固酶陰性葡萄球菌，其次為金黃色葡萄球菌、鏈球菌、屎腸球菌，其中屎腸球菌僅在晚發(fā)型組病例中出現(xiàn)。血培養(yǎng)中革蘭陰性菌居首位的為大腸埃希菌，其次為肺炎克雷伯桿菌、銅綠假單胞菌、嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌和鮑曼不動(dòng)桿菌，其中鮑曼不動(dòng)桿菌僅在早發(fā)型病例中出現(xiàn)，嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌僅在晚發(fā)型組病例中出現(xiàn)。

相關(guān)研究提示［13］，早發(fā)型新生兒敗血癥在出生7 天內(nèi)發(fā)病，致病菌多來(lái)自母體和生產(chǎn)過(guò)程，以革蘭陰性桿菌最為常見(jiàn)。本研究中早發(fā)型革蘭陰性桿菌占75.00%，這與上述文獻(xiàn)結(jié)果相符。在致病菌耐藥性試驗(yàn)結(jié)果出來(lái)前，對(duì)于早發(fā)型敗血癥新生兒結(jié)合其臨床特點(diǎn)推薦給予抗革蘭陰性桿菌藥物治療，而對(duì)于晚發(fā)型可考慮抗革蘭陽(yáng)性球菌藥物。本研究中新生兒敗血癥病原菌存在多重耐藥性，通過(guò)對(duì)該院早發(fā)型和晚發(fā)型敗血癥新生兒主要病原菌的耐藥性進(jìn)行分析，可協(xié)助臨床醫(yī)師選擇高敏感性的抗菌藥物。

本研究也存在一些不足，如本研究?jī)H分析該院新生兒敗血癥，且樣本量較小，可能使結(jié)果出現(xiàn)偏倚，未來(lái)還將進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，進(jìn)行多中心研究。

綜上，本研究回顧性分析了151 例新生兒敗血癥病例的臨床特點(diǎn)，旨在豐富新生兒敗血癥的資料庫(kù)，提高社會(huì)對(duì)新生兒敗血癥的認(rèn)識(shí)，為新生兒敗血癥的臨床診斷、治療及并發(fā)癥的預(yù)防提供參考，以降低新生兒敗血癥的病死率。