王永素，張林，苗瑞紅，張紅旗，牛衛(wèi)理，葉鵬

鶴壁市傳染病醫(yī)院感染科，鶴壁 458000

高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療（highly active antiretroviral therapy，HAART）在全世界已得到廣泛認(rèn)可，其不僅能抑制人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）復(fù)制，重建艾滋?。╝cquired immunodeficiency syndrome，AIDS）患者的免疫力，減少人類免疫缺陷病毒感染/艾滋病（human immunodeficiency virus/acquired immunodeficiency syndrome，HIV/AIDS）相關(guān)機(jī)會(huì)性感染的發(fā)生，還可以減少HIV 的傳播。HAART 的有效性主要從病毒學(xué)、免疫學(xué)和臨床癥狀三方面進(jìn)行評(píng)估，其中，病毒學(xué)療效為最重要的判定標(biāo)準(zhǔn)。目前對(duì)病毒學(xué)療效的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)為治療后的3～6 個(gè)月病毒載量應(yīng)達(dá)到檢測(cè)不到的水平［1］。評(píng)估時(shí)間較長(zhǎng)，可能會(huì)造成部分患者的病情延誤、對(duì)治療喪失信心，影響抗病毒治療的依從性，甚至可能會(huì)導(dǎo)致治療失敗及耐藥的發(fā)生。HAART 前進(jìn)行基線耐藥檢測(cè)，對(duì)預(yù)測(cè)療效有較高的價(jià)值，但基層單位可及性低，且《中國艾滋病診療指南》（2021年版）［1］中也未強(qiáng)調(diào)基線耐藥檢測(cè)的重要性，使臨床醫(yī)師對(duì)基線耐藥檢測(cè)的認(rèn)識(shí)不足。在HAART 早期通過其他檢測(cè)指標(biāo)預(yù)測(cè)出病毒學(xué)療效，對(duì)HIV/AIDS 患者HAART 方案的制定及病情控制意義重大。但筆者目前尚未見有相關(guān)早期預(yù)測(cè)指標(biāo)的研究報(bào)道。替諾福韋（tenofovir，TDF）+拉米夫定（lamivudine，3TC）+依非韋倫（efavirenz，EFV）方案作為我國HIV/AIDS患者首選推薦方案［1］，目前臨床應(yīng)用較多。本研究旨在探討TDF+ 3TC+ EFV 方案對(duì)HIV/AIDS 患者病毒學(xué)療效的早期（2 周）預(yù)測(cè)指標(biāo)及預(yù)測(cè)價(jià)值，以期為臨床合理應(yīng)用HAART 提供參考。

1 材料與方法

1.1 一般資料

回顧性選取2018年1月～2021年1月于某院采用TDF+3TC+EFV 方案進(jìn)行HAART 的HIV/AIDS 患者121 例作為研究對(duì)象。其中，男性100 例（82.6%），女性21 例（17.4%）；平均年齡（44.0±15.4）歲。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均按照《國家免費(fèi)艾滋病抗病毒藥物治療手冊(cè)》（第4 版）［2］規(guī)范進(jìn)行治療，治療前進(jìn)行患者依從性教育。②參照《艾滋病和艾滋病毒感染診斷》WS 293-2019［3］診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷為HIV/AIDS 者。③年齡≥18 歲者。④HAART 前基線HIV RNA≥最低檢測(cè)下限（60copies/ml）者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重的心肝腎等器官疾病者。②孕婦及年齡<18 歲者。③治療依從性差者。④正在使用可能與HAART 藥物存在相互作用的藥物者。

1.2 研究方法

采用回顧性研究方法收集所有入選患者的一般人口學(xué)（性別、年齡等）、流行病學(xué)（傳播途徑等）、臨床學(xué)（臨床分期等）、免疫學(xué)［CD4+T 淋巴細(xì)胞（CD4 細(xì)胞）、CD8+T 淋巴細(xì)胞（CD8 細(xì)胞）等］、病毒學(xué)（治療前基線、治療2 周和6 個(gè)月的HIV RNA）等資料。其中臨床分期參照《國家艾滋病免費(fèi)抗病毒藥物治療手冊(cè)》（第4 版）［2］；實(shí)時(shí)熒光定量PCR 技術(shù)檢測(cè)HIV RNA，試劑盒由東北制藥集團(tuán)遼寧生物醫(yī)藥有限公司生產(chǎn)；流式細(xì)胞儀檢測(cè)CD4 細(xì)胞及CD8 細(xì)胞，試劑盒由美國BD 生物科學(xué)公司生產(chǎn)。HAART 2 周HIV RNA 降低幅度（lg 值）=HAART 前HIV RNA 的lg 值-HAART 2 周HIV RNA 的lg 值。對(duì)于治療6 個(gè)月后HIV RNA 未被抑制者進(jìn)行HIV 耐藥檢查。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS17.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料正態(tài)分布時(shí)以±s 表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布時(shí)以M（P25，P75）表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)；影響因素相關(guān)分析采用Logistic 回歸法。計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；預(yù)測(cè)指標(biāo)采用受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC）進(jìn)行分析。P<0.05 為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 基線資料比較

入組的121 例HIV/AIDS 患者中，同性性傳播63 例（52.1%），異性性傳播49 例（40.5%），傳播途徑不明9 例（7.4%）；世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）臨床分期Ⅰ期45 例（37.2%），Ⅱ期22 例（18.2%），Ⅲ期11 例（9.1%），Ⅳ期43 例（35.5%）；平均CD4 細(xì)胞計(jì)數(shù)（304.0±200.6）/mm3，平均CD8 細(xì)胞計(jì)數(shù)（925.2±510.9）/mm3；確診HIV/AIDS 與HAART 時(shí)間間隔0.7（0.5，1.5）個(gè)月；基線HIV RNA 36 900.0（13 294.9，98 502.7）copies/ml；HAART 開始至首次HIV RNA 檢測(cè)時(shí)間為14.0（12.0，17.0）天。HAART 6 個(gè)月時(shí)HIV RNA 被抑制者116 例（95.9%），未被抑制者5 例（4.1%）。

2.2 病毒學(xué)療效相關(guān)指標(biāo)的單因素分析

對(duì)可能影響HAART 6 個(gè)月病毒學(xué)療效相關(guān)的指標(biāo)進(jìn)行單因素分析，可見性別和HAART 2 周HIV RNA 降低幅度與病毒學(xué)療效相關(guān)，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表1）。

表1 HAART 6 個(gè)月病毒學(xué)療效相關(guān)的指標(biāo)單因素Logistic 回歸結(jié)果 n（%）

2.3 病毒學(xué)療效相關(guān)指標(biāo)的多因素分析

進(jìn)一步對(duì)存在相關(guān)的指標(biāo)進(jìn)行多因素分析，結(jié)果可見僅HAART 2 周HIV RNA 降低幅度與病毒學(xué)療效相關(guān)，且呈正相關(guān)，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表2）。

表2 病毒學(xué)療效相關(guān)的指標(biāo)多因素Logistic 回歸結(jié)果

2.4 HAART 2 周HIV RNA 降低幅度對(duì)病毒學(xué)療效預(yù)測(cè)的ROC 曲線分析

HAART 2 周HIV RNA 降低幅度對(duì)病毒學(xué)療效的預(yù)測(cè)價(jià)值進(jìn)行ROC 曲線分析（圖1和表3）。利用HAART 2 周HIV RNA 降低幅度預(yù)測(cè)病毒學(xué)療效的ROC 曲線下面積為0.910，與0.5 相比具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05），提示HAART 2 周HIV RNA 降低幅度對(duì)病毒學(xué)療效具有預(yù)測(cè)價(jià)值，且預(yù)測(cè)價(jià)值較高。分界點(diǎn)1.8016 對(duì)應(yīng)的正確診斷指數(shù)（0.871）最大，因此，HAART 2 周HIV RNA 降低幅度1.8016 可以作為最佳預(yù)測(cè)分界點(diǎn)。

圖1 HAART 2 周HIV RNA 降低幅度預(yù)測(cè)病毒學(xué)療效的ROC 曲線

表3 HAART 2 周HIV RNA lg 值預(yù)測(cè)病毒學(xué)療效的ROC 曲線下面積

2.5 HAART 2 周HIV RNA 降低幅度為1.8016 時(shí)的臨床預(yù)測(cè)價(jià)值

進(jìn)一步對(duì)HAART2 周HIV RNA 降低幅度預(yù)測(cè)分界點(diǎn)為1.8016 時(shí)對(duì)病毒學(xué)療效的臨床預(yù)測(cè)價(jià)值進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果顯示診斷正確率達(dá)87.6%，敏感性87.9%，特異性80.0%，陽性預(yù)計(jì)值99.0%（表4）。

表4 預(yù)測(cè)分界點(diǎn)為1.8016 時(shí)對(duì)病毒學(xué)療效的臨床預(yù)測(cè)價(jià)值評(píng)估 %

3 討論

目前，HAART 的療效已經(jīng)得到臨床廣泛認(rèn)可。Ma 等［4］通過檢測(cè)HIV RNA 的抑制情況對(duì)比臨床表現(xiàn)及免疫學(xué)指標(biāo)更能準(zhǔn)確評(píng)價(jià)抗病毒治療的效果。HIV RNA 能否被抑制，直接關(guān)系到患者的免疫學(xué)及臨床療效。因此，越早明確患者的病毒學(xué)療效，對(duì)評(píng)估抗病毒治療的整體療效意義越大。對(duì)早期預(yù)測(cè)指標(biāo)預(yù)測(cè)病毒學(xué)療效差者，可及時(shí)到具備耐藥檢測(cè)能力的醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行耐藥檢測(cè)和用藥指導(dǎo)，以便及時(shí)調(diào)整HAART 方案，避免無效方案的長(zhǎng)期使用。

本研究中，HAART 6 個(gè)月HIV RNA 抑制率達(dá)95.9%。李良龍［5］發(fā)現(xiàn)該方案治療3 個(gè)月HIV RNA 抑制率達(dá)92.11%；石協(xié)桐等［6］發(fā)現(xiàn)該方案治療1年HIV RNA 抑制率達(dá)96%，均說明TDF+3TC+EFV 方案對(duì)HIV 具有較好的抑制效果。我國《艾滋病診療指南》（2021年版）［1］中也將該方案作為首選方案之一。經(jīng)耐藥檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，HIV RNA 未被抑制的5 例患者中，4 例存在核苷類和（或）非核苷類部分藥物耐藥，經(jīng)更換HAART 方案后HIV RNA 被抑制。1 例患者繼續(xù)治療1年時(shí)檢測(cè)HIV RNA 低于檢測(cè)下限。

張林等［7］的研究發(fā)現(xiàn)基線HIV RNA 負(fù)荷是2 周時(shí)病毒學(xué)療效影響因素，但本研究發(fā)現(xiàn)該指標(biāo)并非6 個(gè)月時(shí)療效的影響因素。說明無論基線HIV RNA 高低，隨著有效HAART 時(shí)間的延長(zhǎng)，即可取得較好的病毒學(xué)效果。研究發(fā)現(xiàn)［8］，基線CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)<200/mm3、感染途徑、WHO 臨床分期［9］、年齡≥50 歲、病程>8年、合并感染［10］是HAART 效果的影響因素，與本研究結(jié)果不同，考慮可能與本研究中的療效判定僅局限于病毒學(xué)療效和HAART 方案不同等有關(guān)。本研究中發(fā)現(xiàn)不同性別間療效存在差異，男性HIV RNA 未被抑制率高于女性，可能與男性患者多，通過性途徑導(dǎo)致的傳播性耐藥的風(fēng)險(xiǎn)高有關(guān)。經(jīng)多因素Logistic 回歸分析發(fā)現(xiàn)僅HAART 2 周HIV RNA 降低幅度與病毒學(xué)療效相關(guān)，ROC 曲線分析提示HAART 2周HIV RNA 降低幅度對(duì)病毒學(xué)療效具有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值，可以作為HIV/AIDS 患者病毒學(xué)療效的早期預(yù)測(cè)指標(biāo)。該指標(biāo)最佳預(yù)測(cè)分界點(diǎn)為1.8016，HAART 2 周HIV RNA 降低幅度高于1.8016 的患者可能會(huì)達(dá)到病毒學(xué)抑制，而低于該值的患者可能不會(huì)獲得病毒學(xué)抑制。對(duì)該結(jié)論進(jìn)行評(píng)估發(fā)現(xiàn)，預(yù)測(cè)分界點(diǎn)為1.8016 時(shí)對(duì)病毒學(xué)療效的預(yù)測(cè)正確率達(dá)87.6%，敏感性、特異性和陽性預(yù)計(jì)值均較高，提示該分界點(diǎn)可以作為HAART 早期預(yù)測(cè)病毒學(xué)療效的分界點(diǎn)。

本研究存在一定的局限性，主要研究的是TDF+3TC+EFV 方案對(duì)HIV/AIDS 患者病毒學(xué)療效的早期預(yù)測(cè)指標(biāo)及預(yù)測(cè)價(jià)值，未來還將進(jìn)一步開展其他方案研究。

綜上所述，HAART 2 周HIV RNA 降低幅度是HIV/AIDS 患者病毒學(xué)療效的早期預(yù)測(cè)指標(biāo)，預(yù)測(cè)分界點(diǎn)為1.8016，預(yù)測(cè)價(jià)值高，值得臨床推廣應(yīng)用。雖然HIV RNA 檢測(cè)費(fèi)用較高，但部分基層單位可及，患者接受度較高。