呂鳳芹，徐象珍，呂海燕，馬春玲，陳彬彬

廈門市仙岳醫(yī)院藥學部，廈門 361012

奧氮平是噻吩并苯二氮 類的合成衍生物，是由氯氮平的分子結(jié)構經(jīng)改造發(fā)展而來的第2 代抗精神病藥，20世紀90年代開始廣泛應用于臨床精神科，用于治療精神分裂癥和其他多種精神行為障礙，包括精神病性抑郁癥、雙相情感障礙躁狂發(fā)作、老年和兒童期精神行為障礙等［1］。奧氮平對多巴胺受體、5-羥色胺受體、M 型膽堿受體、H1受體和α1等多種神經(jīng)遞質(zhì)受體都有較高的親和力，具有明顯的抗精神病作用和較低的錐體外系不良反應發(fā)生率。但是，其長期使用易導致體重增加、脂質(zhì)代謝和糖代謝異常［1］。在臨床用藥過程中進行血藥濃度監(jiān)測，結(jié)合患者的臨床表現(xiàn)，能夠側(cè)面觀察患者的依從性，為調(diào)整給藥方案提供客觀數(shù)據(jù)支持。神經(jīng)精神藥理學與藥物精神病學協(xié)會在《神經(jīng)精神藥理學治療藥物監(jiān)測共識指南》（2017 更新版）［2］中推薦奧氮平的血藥濃度參考范圍為20～80ng/ml。

奧氮平片被納入首輪國家藥品集中帶量采購和使用（以下簡稱“集采”）品種，首輪國家集采分為2 個批次，分別為“4+7 城市藥品集中采購試點”批次（以下簡稱A 批次）和“4+7 城市藥品集中采購擴圍”批次（以下簡稱B 批次）。2 個批次的奧氮平片都通過了仿制藥一致性評價，但2 種制劑之間的臨床可互換性應基于藥學等效、生物等效和治療等效［3］。本研究通過對2 個批次首輪國家集采的奧氮平片血藥濃度劑量比和臨床使用情況進行統(tǒng)計分析，了解二者在血藥濃度劑量比和臨床使用上是否存在差異，以期為臨床用藥調(diào)整和集采政策落實提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源

從某院實驗室檢驗系統(tǒng)（laboratory information management system，LIS）中調(diào)取 2019年8月～2020年5月、2020年7月～2021年4月均服用奧氮平片患者的病例資料，排除測定結(jié)果在儀器檢測限以外的數(shù)據(jù)；在電子病歷系統(tǒng)、住院配藥系統(tǒng)中查找并比對患者的基本信息和用藥信息，主要包括性別、年齡、用藥方案、血藥濃度等。

1.2 試藥與儀器

奧氮平片［A 公司和B 公司，規(guī)格5mg/片和10mg/片，A 批次和B 批次］。奧氮平（TRC 公司，批號5-YM-165-1，純度≥98%），內(nèi)標［TRC公司，純度未標明，批號為奧氮平-d3（3-QFY-169-3）］，乙腈、甲酸為色譜純，水為超純水（Millipore Express 超純水系統(tǒng)制備）。

Agilent 1260 系列液相色譜（配二元泵、脫氣機、多孔板進樣器、柱溫箱），Agilent 6460 三重串聯(lián)四級桿質(zhì)譜儀（Agilent 公司）；SORVALL 高速低溫離心機（Biofuge primo R 公司）；KQ3200E 超聲波清洗器（昆山市超聲儀器有限公司）；BS 124 S 分析天平。

1.3 血藥濃度檢測方法

本研究前期研究［4］采用高效液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜技術，建立了一種簡單、高效且精準地檢測人血漿中11 種治療精神病藥物（包括奧氮平）濃度的方法，奧氮平定量范圍為2～200ng/ml，能夠滿足臨床對奧氮平血藥濃度的檢測需求。

1.4 統(tǒng)計分析

應用 SPSS 23 軟件進行統(tǒng)計學分析。計數(shù)資料以±s 表示；計量資料以M（P25～P75）表示，采用配對樣本非參數(shù)檢驗。P<0.05 為具有統(tǒng)計學差異。

2 結(jié)果

2.1 病例資料情況

2019年8月～2020年5月測定奧氮平血漿濃度的病例183 例，排除血藥濃度在檢測限之外（1例）、診斷物質(zhì)依賴（5 例）、合并使用其他抗精神病藥（77 例）、2020年7月～2021年4月無測定奧氮平血漿濃度的病例（7 例），最終共納入93 例（圖1）。其中，女性32 例，男性61 例，平均年齡（47.59±15.18）歲。

2.2 2 個集采批次奧氮平片的血藥濃度對比

2 個集采批次奧氮平片的給藥劑量比較無統(tǒng)計學差異，血藥濃度和血藥濃度劑量比較具有統(tǒng)計學差異（P<0.01）（表1）。

表1 2 個集采批次奧氮平片的血藥濃度對比

2.3 換用B 批次奧氮平片的合并用藥變化分析

換用B 批次奧氮平片后，23 例（24.73%）患者增加了奧氮平片的使用劑量，平均劑量增加了（5.76±2.86）mg/d，15 例（16.13%）患者加用其他抗精神病藥（5 例加用阿立哌唑，4 例加用氨磺必利，2 例加用利培酮，2 例加用奮乃靜，1 例加用喹硫平，1 例加用氯氮平），其中5 例（5.38%）患者增加了奧氮平片劑量的同時，加用了其他抗精神病藥；7 例（7.53%）患者加用降壓藥；8 例（8.6%）患者加用了調(diào)脂藥辛伐他汀或阿托伐他汀鈣。22 例（23.66%）患者減少了奧氮平片的使用劑量，平均劑量減少（5.40±2.92）mg/d，有13 例（13.98%）患者停用苯二氮 類藥物（表2）。

表2 換用B 批次奧氮平片后合并用藥變化

3 討論

在21世紀中國疾病負擔問題研討會上，精神疾病已被列為疾病負擔的第1 位［5］。精神分裂癥是一種慢性疾病，需長期服藥，部分患者需要終身服藥。奧氮平被推薦為治療精神分裂癥的一線藥物［5］，能夠有效治療精神分裂癥。奧氮平除了用于治療精神分裂癥，在精神科其他方面也應用廣泛。奧氮平在國內(nèi)被批準用于精神分裂癥、中重度躁狂發(fā)作、預防雙相情感障礙的復發(fā)，但在臨床實際應用中，常被超適應癥用于治療其他精神病性障礙。楊燕等［6］的調(diào)查分析顯示，門診處方中奧氮平的超說明書用藥率達到了54.58%，其中96.72%為超適應癥用藥，其中抑郁癥用藥最多，其次為阿爾茨海默病、焦慮及器質(zhì)性精神障礙、腦血管疾病所致精神障礙、酒精性精神病、精神活性物質(zhì)所致精神障礙、短暫性精神障礙和癲癇所致精神障礙等。Wang 等［7］調(diào)查分析顯示，奧氮平作為超說明書用藥率最高（29.1%）的抗精神病藥，在分離（轉(zhuǎn)換性）障礙（55.6%）、器質(zhì)性精神障礙（44.1%）、軀體形式障礙（42.1%）患者中的超說明書用藥率均較高。

2019年1月，國務院辦公廳發(fā)布了《國務院辦公廳關于印發(fā)國家組織藥品集中采購和使用試點方案的通知》（國辦發(fā)〔2019〕2 號）［8］，選擇11 個城市（北京、天津、上海、重慶4 個直轄市，沈陽、大連、廈門、廣州、深圳、成都、西安7 個重點城市），組織藥品集中帶量采購和使用試點，即通過組織11個試點城市形成采購聯(lián)盟，以聯(lián)盟地區(qū)公立醫(yī)療衛(wèi)生機構為集中采購主體，按照聯(lián)盟地區(qū)所有公立醫(yī)療衛(wèi)生機構上一年度藥品總用量的60%～70%估算采購總量，進行跨區(qū)域聯(lián)盟形式的帶量采購。廈門市有效落實國家藥品集中采購和使用政策，第一批25 個中選品種（A 批次）于2019年3月15日開始執(zhí)行［9］。由于試點在降低患者費用負擔方面效果明顯，福建省于2019年6月3日跟進國家組織藥品集中采購和使用試點工作，試點到期后，于2020年6月3日起執(zhí)行“4+7”試點到期續(xù)簽品種（B 批次，其中18 個品種為A 批次原中選藥品，7 個品種為國家“4+7”試點擴圍中選藥品）［10］，廈門市也同步執(zhí)行。國家組織藥品集采在降低藥品費用的同時，保證了藥品質(zhì)量，有效降低了患者的用藥負擔［11］，同時也帶動了大批同品種非中選藥品降價，讓患者用上價廉質(zhì)優(yōu)的藥物，讓人民群眾切實獲益。

由于集采批次開始執(zhí)行到臨床較大范圍使用需要一定的調(diào)整時間；某些精神疾病有一定的季節(jié)性，本研究盡量減少患者在不同季節(jié)的疾病嚴重程度差異導致用藥調(diào)整對本研究的影響，同時又保證了較多的可分析病例數(shù)。本研究在2 個批次的執(zhí)行時間內(nèi)，盡量選擇2 個批次相近月份進行前后比較，對比了相同精神疾病患者服用不同集采批次的奧氮平片的血藥濃度和聯(lián)合用藥變化情況。二者都通過了仿制藥一致性評價，仿制藥與原研藥“藥學等效且生物等效”，即視同治療等效［12］，但臨床上是否真的治療等效，還需在臨床進一步驗證；同一藥品的不同仿制品之間是否治療等效，也需要在臨床上驗證。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，A 批次奧氮平片和B 批次使用劑量基本一致；與A 批次奧氮平片相比，B 批次在精神疾病患者體內(nèi)的血藥濃度劑量比稍低，增加和減少奧氮平劑量的患者比例接近，有部分患者加用其他抗精神病藥、降壓藥或調(diào)脂藥，聯(lián)合使用苯二氮 類藥物的患者比例有所降低。這些情況可能是換用不同批次的藥引起，也可能和病程有關，但具體與哪些相關還有待更大樣本量和更長時間的血藥濃度跟蹤分析研究加以驗證。

此外，奧氮平片血藥濃度的影響因素較多，個體差異明顯。患者性別、年齡、吸煙與否、給藥劑量、體重［13］、CYP1A2基因多態(tài)性［14-15］、是否合并使用丙戊酸［16］等情況都會影響奧氮平的血藥濃度。本研究對同一批患者，服用不同集采批次的奧氮平片后的血藥濃度劑量比進行分析，排除了個體差異，但是不能排除患者疾病發(fā)展變化對結(jié)果的影響。對于治療精神疾病的藥物，血藥濃度的高低并不能完全代表療效的優(yōu)劣。與A 批次奧氮平片相比，B 批次是否有更高比例的有效成份透過血腦屏障起到治療作用來維持患者病情穩(wěn)定，未來還有待進一步研究。

綜上所述，本研究中2 個集采批次的奧氮平片都通過了仿制藥一致性評價，總體血藥濃度都在推薦濃度范圍內(nèi)，雖然血藥濃度劑量比和聯(lián)合用藥情況有一定差異，但同等劑量下都能維持患者病情穩(wěn)定，為臨床用藥調(diào)整和集采政策落實提供了參考依據(jù)。