李歡 凌演演 金善

視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorders,NMOSD)是一種自身免疫介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病,以視神經(jīng)、脊髓受累為主,其致殘性、復(fù)發(fā)性高,3年復(fù)發(fā)率可達(dá)90%[1-2]。水通道蛋白4抗體(anti-aquaporin 4-immunoglobulin,AQP4-IgG)為NMOSD患者的主要致病抗體,部分患者可在血和腦脊液中同時(shí)檢測(cè)到AQP4-IgG。此外,AQP4-IgG陽(yáng)性NMOSD患者常合并系統(tǒng)性自身免疫病抗體,如抗核抗體(ANA)、抗干燥綜合征抗體(包括SSA、SSB)、甲狀腺細(xì)胞內(nèi)容物抗體〔包括甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體(TPOAb)、甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)〕[1]。而部分伴有系統(tǒng)性自身免疫病抗體陽(yáng)性的NMOSD患者并未表現(xiàn)出與抗體相對(duì)應(yīng)的臨床癥狀和體征,因此明確NMOSD是否與系統(tǒng)性自身免疫病共病存在困難。目前系統(tǒng)性自身免疫病抗體及血和腦脊液AQP4-IgG陽(yáng)性分布在NMOSD的病程中的作用尚不明確。本研究探討了甲狀腺細(xì)胞內(nèi)容物抗體、血和腦脊液AQP4-IgG陽(yáng)性分布在AQP4-IgG陽(yáng)性NMOSD復(fù)發(fā)中的相關(guān)性。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象收集2011年至2018年解放軍第960醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科NMOSD診治隨訪數(shù)據(jù)庫(kù)中AQP4-IgG陽(yáng)性NMOSD患者共50例,其中男12例(24%),女38例(76%),年齡21～74歲。入組標(biāo)準(zhǔn):(1)符合2015年國(guó)際視神經(jīng)脊髓炎治療小組(IPND)制定的AQP4-IgG陽(yáng)性NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn)[3];(2)均完成血和腦脊液AQP4-IgG檢測(cè)以及甲狀腺細(xì)胞內(nèi)容物抗體、抗核抗體譜(ANAs)檢測(cè);(3)發(fā)病急性期均經(jīng)過(guò)糖皮質(zhì)激素、免疫球蛋白等治療,緩解期給予糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑治療,定期隨訪≥3年且臨床資料完善;(4)患者知情并簽署知情同意書(shū),自愿參加臨床研究。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)AQP4-IgG陰性、髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白(MOG)抗體陽(yáng)性NMOSD患者及其他脫髓鞘疾病,如多發(fā)性硬化、急性播散性腦脊髓炎、假瘤性脫髓鞘病等;(2)兒童NMOSD患者(<12歲);(3)緩解期未接受免疫抑制劑治療、免疫抑制劑治療不足3年、應(yīng)用利妥昔單抗等B細(xì)胞清除劑治療的患者;(4)與自身免疫性甲狀腺疾病(如Graves病、橋本甲狀腺炎等)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡及干燥綜合征共病患者;(5)失訪者。50例AQP4-IgG陽(yáng)性NMOSD患者中復(fù)發(fā)15例(30%),未復(fù)發(fā)35例(70%),其中女性患者復(fù)發(fā)14例(36.8%),男性復(fù)發(fā)1例(8.3%)。初次發(fā)病時(shí)臨床表現(xiàn)為視神經(jīng)炎2例(4%),急性脊髓炎15例(30%),視神經(jīng)炎合并急性脊髓炎28例(56%),急性脊髓炎合并延髓最后區(qū)綜合征4例(8%),急性腦干綜合征1例(2%)。既往有高血壓6例(12%),糖尿病4例(8%),冠心病3例(6%),腦血管病1例(2%),痛風(fēng)1例(2%)。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)〔倫理批號(hào):(2022)科研倫理審第(41)號(hào)〕。

1.2 方法收集患者的年齡、性別、臨床表現(xiàn)、既往是否合并基礎(chǔ)病、血紅蛋白、ANAs、磁共振受累部位、血和腦脊液AQP4-IgG陽(yáng)性分布及甲狀腺細(xì)胞內(nèi)容物抗體等指標(biāo)。其中ANAs檢測(cè)采用間接免疫熒光法,如滴度大于1∶160則應(yīng)用免疫印跡法分型;AQP4-IgG采用基于細(xì)胞轉(zhuǎn)染的間接免疫熒光法(CBA)檢測(cè),血清AQP4-IgG滴度≥1∶10定義為陽(yáng)性,腦脊液AQP4-IgG滴度≥1∶1定義為陽(yáng)性;TPOAb及TgAb采用電化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測(cè)。根據(jù)患者出院后隨訪3年內(nèi)是否存在NMOSD復(fù)發(fā),將患者分為復(fù)發(fā)組和未復(fù)發(fā)組,比較兩組臨床資料的差異。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理應(yīng)用SPSS 22.0軟件進(jìn)行分析,符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,兩均數(shù)間比較采用t檢驗(yàn);非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)間距表示,兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)(如1≤理論數(shù)<5且總觀察數(shù)≥40時(shí),則采用校正卡方檢驗(yàn);當(dāng)理論數(shù)<1時(shí),采用Fisher精確概率法)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床特征及血紅蛋白水平比較50例AQP4-IgG陽(yáng)性NMOSD患者復(fù)發(fā)組和未復(fù)發(fā)組患者在年齡、性別構(gòu)成以及初次發(fā)病臨床表現(xiàn)、既往史比例比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。與未復(fù)發(fā)組比較,復(fù)發(fā)組患者血紅蛋白水平降低(P<0.05)。結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 AQP4-IgG陽(yáng)性NMOSD患者復(fù)發(fā)者與未復(fù)發(fā)者臨床特征及血紅蛋白水平比較

2.2 兩組患者磁共振受累部位比較50例AQP4-IgG陽(yáng)性的NMOSD患者發(fā)病時(shí)磁共振檢查以頸段和胸段同時(shí)受累為主,為22例(44%),其次為頸段18例(36%)和胸段10例(20%)。復(fù)發(fā)組和未復(fù)發(fā)組患者磁共振檢查受累部位構(gòu)成無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 AQP4-IgG陽(yáng)性NMOSD患者磁共振受累部位比較〔n(%)〕

2.3 兩組患者抗體情況比較復(fù)發(fā)組和未復(fù)發(fā)組患者ANAs陽(yáng)性比例以及TgAb水平比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05);與未復(fù)發(fā)組比較,復(fù)發(fā)組患者血和腦脊液AQP4-IgG同時(shí)陽(yáng)性比例高(P<0.05),TPOAb水平高(P<0.05)。結(jié)果見(jiàn)表3。

表3 AQP4-IgG陽(yáng)性 NMOSD患者抗體檢查結(jié)果比較

3 討論

NMOSD臨床癥狀以視神經(jīng)炎、急性脊髓炎為主要表現(xiàn),而延髓最后區(qū)綜合征、急性腦干綜合征則相對(duì)較少。女性NMOSD患病率、復(fù)發(fā)率均比男性高[1-2]。本組50例AQP4-IgG陽(yáng)性NMOSD患者男女比例約為1∶3,女性復(fù)發(fā)率明顯比男性復(fù)發(fā)率高,與文獻(xiàn)報(bào)道一致。復(fù)發(fā)組與未復(fù)發(fā)組患者合并高血壓病、糖尿病等基礎(chǔ)病比例無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,而復(fù)發(fā)組患者血紅蛋白水平較未復(fù)發(fā)組低,其原因可能與復(fù)發(fā)組女性比例較高有關(guān)(女性血紅蛋白水平較男性偏低)。臨床研究發(fā)現(xiàn),免疫抑制劑如硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯及靶向藥物如利妥昔單抗等可降低NMOSD的復(fù)發(fā)率[1,4]。本研究50例AQP4-IgG陽(yáng)性NMOSD患者緩解期均規(guī)范給予糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑治療后總體復(fù)發(fā)率為30%,提示臨床緩解期規(guī)范的治療能減少疾病的復(fù)發(fā)。

臨床觀察發(fā)現(xiàn),AQP4-IgG陽(yáng)性NMOSD患者常合并SSA、SSB、TPOAb和TgAb等系統(tǒng)性自身免疫病抗體。在AQP4-IgG陽(yáng)性NMOSD患者中表現(xiàn)為ANAs異常的比例較高,其中SSA抗體是最常見(jiàn)的系統(tǒng)性自身免疫病抗體[5]。Akaishi等[6]研究結(jié)果顯示,在300例AQP4-IgG血清陽(yáng)性的NMOSD患者中,26.3%的患者抗SSA抗體陽(yáng)性。目前有關(guān)ANAs在AQP4-IgG陽(yáng)性NMOSD患者復(fù)發(fā)中的確切作用尚不清楚。Park等[7]研究發(fā)現(xiàn)SSA抗體對(duì)AQP4-IgG陽(yáng)性NMOSD患者的疾病復(fù)發(fā)并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)影響,這與本研究結(jié)果一致。TPOAb和TgAb是反映自身免疫性甲狀腺疾病的兩種重要的抗體,由CD4+輔助性T細(xì)胞介導(dǎo)的B細(xì)胞反應(yīng)產(chǎn)生,此反應(yīng)與產(chǎn)生AQP4-IgG的免疫反應(yīng)在免疫機(jī)制上有一定重疊性[8]。Wang等[9]研究發(fā)現(xiàn),NMOSD患者血清TPOAb、TgAb陽(yáng)性率明顯高于健康人群;TPOAb、TgAb表位和髓鞘表位之間可能通過(guò)分子模擬機(jī)制形成免疫復(fù)合物,激活免疫系統(tǒng)誘導(dǎo)脫髓鞘促使NMOSD發(fā)病。本研究發(fā)現(xiàn),復(fù)發(fā)組AQP4-IgG陽(yáng)性NMOSD患者TPOAb水平較未復(fù)發(fā)組明顯增高,提示TPOAb在NMOSD的發(fā)病及復(fù)發(fā)中均有一定作用。

AQP4-IgG是導(dǎo)致 NMOSD發(fā)病的重要原因。AQP4主要表達(dá)于腦和脊髓星形膠質(zhì)細(xì)胞足突,在血腦屏障對(duì)水的運(yùn)輸過(guò)程中具有重要作用[10],AQP4-IgG可導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞足突腫脹及血腦屏障損傷,這可能是AQP4-IgG陽(yáng)性NMOSD的發(fā)病機(jī)制。有研究發(fā)現(xiàn),腦脊液AQP4-IgG滴度與血清AQP4-IgG滴度明顯相關(guān),且高滴度的AQP4-IgG(>1∶100)是NMOSD復(fù)發(fā)的影響因素[11-12]。但目前有關(guān)血和腦脊液AQP4-IgG陽(yáng)性分布情況與AQP4-IgG陽(yáng)性NMOSD疾病復(fù)發(fā)的相關(guān)性尚無(wú)定論。本研究結(jié)果顯示,復(fù)發(fā)組患者血和腦脊液AQP4-IgG同時(shí)陽(yáng)性患者比例高于未復(fù)發(fā)組,提示血和腦脊液AQP4-IgG同時(shí)陽(yáng)性的患者可能血腦屏障的損傷更為嚴(yán)重,但其是否是NMOSD易復(fù)發(fā)的機(jī)制之一尚有待于進(jìn)一步探討。

綜上所述,本研究結(jié)果顯示,TPOAb升高及血和腦脊液AQP4-IgG同時(shí)陽(yáng)性與AQP4-IgG陽(yáng)性NMOSD復(fù)發(fā)存在相關(guān)性,而TgAb、ANAs與AQP4-IgG陽(yáng)性NMOSD的復(fù)發(fā)無(wú)相關(guān)性。對(duì)于TPOAb升高及血和腦脊液AQP4-IgG同時(shí)陽(yáng)性的患者,盡早給予免疫抑制劑治療可能是預(yù)防復(fù)發(fā)的關(guān)鍵。由于該研究樣本量較少,且為單中心研究,有關(guān)甲狀腺細(xì)胞內(nèi)容物抗體以及AQP4-IgG分布與NMOSD復(fù)發(fā)的確切關(guān)系尚需多中心、大樣本研究進(jìn)一步證實(shí)。