陳思蓉 吳標(biāo)良

［專家介紹］吳標(biāo)良，教授，主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士，博士生導(dǎo)師，右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院大內(nèi)科主任兼內(nèi)分泌代謝科主任、內(nèi)科學(xué)及診斷學(xué)教研室主任，內(nèi)科住培基地主任，中國中醫(yī)藥學(xué)會外治分會委員，廣西糖尿病預(yù)防委員會副主任委員，廣西骨礦鹽與骨質(zhì)疏松學(xué)會常委，廣西糖尿病學(xué)會、內(nèi)分泌學(xué)會委員，百色市內(nèi)分泌學(xué)會副主任委員。于2018—2019年在美國哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院BIDMC-Joslin足病中心留學(xué)。近3年主持國家自然科學(xué)基金項目2項，廣西自然科學(xué)基金項目2項，省部級教改項目2項，以第一作者或通信作者在SCI及國內(nèi)中文核心期刊發(fā)表論著30余篇，主編及參編專著、教材2部，曾獲廣西科技進步二等獎等科研獎項7項。

【摘要】 糖尿病足是糖尿病的常見慢性并發(fā)癥之一，當(dāng)其出現(xiàn)多重耐藥菌（multidrug-resistant organisms，MDROs）感染將嚴重影響糖尿病足患者結(jié)局及預(yù)后。該文歸納了糖尿病足治療中細菌耐藥機制、糖尿病足創(chuàng)面多重耐藥菌感染危險因素等研究中的關(guān)鍵問題，在此基礎(chǔ)上，對糖尿病足創(chuàng)面感染MDROs的防控措施進行了展望。

【關(guān)鍵詞】 糖尿病足；多重耐藥菌；感染；危險因素

中圖分類號：R587.2 文獻標(biāo)志碼：A DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2023.05.001

【Abstract】 Diabetes foot is one of the common chronic complications of diabetes mellitus.When it is infected by multidrug-resistant organisms （MDROs）， the outcome and prognosis of patients with diabetes foot will be seriously affected. This article summarizes key issues on the researches of the mechanism of bacterial resistance in the treatment of diabetes foot and the risk factors of MDROs infection in the wound of diabetes foot. On this basis， the prevention and control measures of MDROs infection in the wound of diabetes foot are prospected.

【Key words】 diabetes foot; multidrug-resistant organisms （MDROs）; infection; risk factors

糖尿病足（diabetic foot，DF）是糖尿病最常見的并發(fā)癥之一，其發(fā)病機制較為復(fù)雜，尚未完全明了，目前研究公認的發(fā)病機制有周圍血管病變、周圍神經(jīng)病變以及在周圍神經(jīng)血管病變的基礎(chǔ)上出現(xiàn)感染［1］。多重耐藥菌（multidrug-resistant organisms，MDROs）是指一種細菌對三類及三類以上的抗菌藥物產(chǎn)生耐藥，其感染總是與糖尿病足創(chuàng)面預(yù)后不良有關(guān)。先前一項研究表明［2］，與普通感染相比，患有MDROs感染的糖尿病足患者截肢率及病死率會受到影響。因此，預(yù)防糖尿病足創(chuàng)面感染MDROs非常重要。本文對糖尿病足創(chuàng)面感染MDROs的危險因素進行綜述，旨在為今后臨床防治工作提供借鑒依據(jù)。

1 細菌耐藥機制

1.1 基因機制

細菌自身攜帶多重耐藥基因，其在演化過程中發(fā)生基因水平突變，耐藥性隨著菌株的繁殖通過遺傳的方式轉(zhuǎn)移給下一代［3］。另一方面，細菌通過接合、轉(zhuǎn)化、轉(zhuǎn)導(dǎo)、轉(zhuǎn)座等方式將耐藥遺傳物質(zhì)傳遞給其他非耐藥細菌，產(chǎn)生外源性耐藥基因，導(dǎo)致耐藥性的廣泛擴散［4］。

1.2 生化機制

細菌耐藥的生化機制主要包括以下幾個方面［5-6］：（1）滅活酶的產(chǎn)生。產(chǎn)酶菌能產(chǎn)生相應(yīng)的滅活酶，從而抑制或削弱藥物的抗菌活性。（2）靶位點的改變。通常情況下，抗菌藥物通過與相應(yīng)靶位點結(jié)合來實現(xiàn)其功能，一旦靶位點的結(jié)構(gòu)和數(shù)量發(fā)生改變，細菌與藥物相結(jié)合的活性區(qū)域會發(fā)生變化，兩者的結(jié)合受到影響，引起抗菌藥物耐藥。（3）細胞膜通透性的改變。細胞膜是抵御許多抗菌藥物滲透的第一道防線，細菌可以通過改變膜孔蛋白的表達量降低細胞膜的通透性，抗菌藥物進入細菌數(shù)量減少，從而導(dǎo)致細菌耐藥。（4）外排泵系統(tǒng)的啟動。細菌可通過外排泵系統(tǒng)將胞內(nèi)的藥物主動排出胞外，降低胞內(nèi)抗菌藥物濃度而表現(xiàn)出抗性。（5）細菌生物膜的形成。生物膜的形成可以增強對治療措施的抵抗能力，如降低藥物的滲透性、促進藥物水解、抵抗藥物的殺傷作用，除此之外，還能防御宿主的免疫系統(tǒng)，產(chǎn)生免疫逃逸現(xiàn)象，從而導(dǎo)致耐藥。

2 糖尿病足創(chuàng)面多重耐藥菌感染危險因素

2.1 入院前住院史

醫(yī)院環(huán)境物體表面是MDROs的重要儲存場所，醫(yī)護人員手部與醫(yī)院環(huán)境物體表面分離的MDROs具有同源性，受MDROs污染的醫(yī)院環(huán)境可能通過醫(yī)護人員直接或間接成為傳播源［7］。事實上，正如PITTET［8］所指出的，這些耐藥微生物很容易通過進行糖尿病足創(chuàng)口護理的醫(yī)護人員交叉?zhèn)鞑ソo非耐藥菌感染的糖尿病足患者。同時，既往有住院史的患者，病情多不穩(wěn)定，為了尋求更好的治療，患者會轉(zhuǎn)移到更專業(yè)的醫(yī)院，在這種情況下，每次入院都有跨機構(gòu)傳播的可能性，促進了MDROs的區(qū)域傳播。KANDEMIR等人的研究發(fā)現(xiàn)［9］，糖尿病足患者的住院頻率越高，住院時間越長，MDROs獲得的風(fēng)險越高。這提示在收治糖尿病足患者時，應(yīng)嚴格落實患者隔離措施，減少交叉感染的發(fā)生。手衛(wèi)生被認為是預(yù)防衛(wèi)生保健相關(guān)感染的最重要程序之一，也是簡單且有效的阻斷MDROs傳播的方法［10］。因此，加強無菌操作，養(yǎng)成良好的手部衛(wèi)生習(xí)慣和采取嚴格的隔離預(yù)防措施對于減少MDROs交叉感染的發(fā)生至關(guān)重要。

2.2 既往抗生素暴露史

糖尿病患者的外周感覺神經(jīng)受損使他們更容易發(fā)生足部潰瘍，并且由于對痛覺敏感度下降，此類無痛性糖尿病足患者可能依賴使用自行購買的抗生素，而不是到醫(yī)療機構(gòu)接受正規(guī)的治療，易出現(xiàn)藥物不規(guī)范使用現(xiàn)象，可能會發(fā)展和分布耐藥微生物［11］。同時受自身基礎(chǔ)疾病的影響，糖尿病足患者是免疫力低下人群，其感染狀況比健康人群復(fù)雜，且不易控制，臨床上為了控制感染常使用廣譜抗生素，長期應(yīng)用廣譜抗生素易引起菌群失調(diào)以及耐藥性的增加［12］，這不僅會延長治療時間，也會限制多種抗生素的使用，大大增加了治療難度，不得不使用更高水平的抗生素治療感染，隨著時間的推移，形成惡性循環(huán)。ERTUGRUL等人發(fā)現(xiàn)［13］，30天內(nèi)存在抗生素暴露史可使MDROs感染率提高4倍。因此在臨床工作中，應(yīng)合理使用抗生素并向患者強調(diào)規(guī)范診療的重要性，以減少因不當(dāng)用藥而導(dǎo)致耐藥風(fēng)險的增加。

2.3 骨髓炎

細菌通常會通過血液循環(huán)入侵骨細胞腔隙性網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，這里可以逃避機械清創(chuàng)及抗生素的作用，藥物難以形成有效的抗菌濃度，誘導(dǎo)了MDROs感染［14］。骨髓炎易致糖尿病足感染MDROs，同時也與其細菌譜密切相關(guān)，最主要的致病菌為金黃色葡萄球菌，其中耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillinresistant Staphylococcus aureus，MRSA）的比例很高［15］。MRSA是一種具有多重耐藥性的“超級細菌”，不僅對β-內(nèi)酰胺類抗生素具有耐藥性，而且對氨基糖苷類、喹諾酮類和大環(huán)內(nèi)酯類等多種抗菌藥物也具有耐藥性［16］，使臨床抗感染治療更加困難，這不可避免地延長了抗生素的使用時間，長期的抗生素治療又促進耐藥菌株的產(chǎn)生。根據(jù)HARTEMANN-HEURTIER等人［17］的報道，骨髓炎使MDROs感染的風(fēng)險增加了2.8倍。保守性手術(shù)聯(lián)合抗生素治療是糖尿病足骨髓炎的一個很好的選擇，它可以降低足部潰瘍的生物力學(xué)改變并縮短抗生素療程［18］，從而減少耐藥性的發(fā)生。

2.4 潰瘍大小

研究發(fā)現(xiàn)，足潰瘍面積與潰瘍愈合時間呈弱正相關(guān)，提示潰瘍面積可用于預(yù)測足潰瘍轉(zhuǎn)歸［19］。這也提示了潰瘍面積越大，可能導(dǎo)致的感染越重，創(chuàng)面修復(fù)所需要的時間越長，如果治療不及時或治療措施不正確，可能會遷延不愈，形成慢性創(chuàng)面。潰瘍愈合延遲和潰瘍創(chuàng)面較大的患者發(fā)生MDROs感染的風(fēng)險更大［20］。一旦潰瘍面積的大小超過4 cm2，那么MDROs感染的風(fēng)險越高［21］。因此，醫(yī)護人員應(yīng)該更加關(guān)注潰瘍較大的糖尿病足患者傷口的恢復(fù)情況，注意保護潰瘍組織，避免外源性感染，從而預(yù)防MDROs感染的發(fā)生。

2.5 潰瘍類型

依據(jù)足潰瘍的病因，可分為神經(jīng)性潰瘍、缺血性潰瘍、神經(jīng)-缺血性潰瘍［22］。2004年的多中心調(diào)查顯示：我國糖尿病足潰瘍以神經(jīng)缺血性為主，其中合并感染的潰瘍占67.9%［23］。與普通潰瘍相比，神經(jīng)缺血性潰瘍微循環(huán)障礙和神經(jīng)病變更為突出，局部組織營養(yǎng)不足導(dǎo)致傷口愈合延遲，增加了重復(fù)感染的概率及延長了治療時間，同時由于血液循環(huán)障礙，抗生素難以到達病變部位，局部藥物濃度下降，細菌在長期低濃度的抗生素誘導(dǎo)下易產(chǎn)生耐藥性［24］。因此，臨床上可采用靜脈給藥和局部給藥相結(jié)合的方式來提高局部抗生素的濃度，避免MDROs的產(chǎn)生。

2.6 潰瘍等級

糖尿病足患者可以分為不同等級，臨床上應(yīng)用較為廣泛的是Wagner分級［25］，該分級共分為0～5個級別。在杜鳴等人［26］的研究中，Wagner1級患者，病原菌多為G+菌，而2級、3級患者致病菌則多為G-菌，4級均為多重感染。穆琪等人［27］研究發(fā)現(xiàn)，病原菌多藥耐藥率和混合感染率隨著Wagner分級的增加而上升。Wagner分級越高提示患者組織破壞程度、感染及缺血越嚴重，病原菌向深部蔓延的概率增加［28］，造成細菌難以清除，給治療帶來困難，延長治療時間，使傷口更易暴露在醫(yī)院的多重耐藥菌易感環(huán)境中，進一步使患者感染MDROs的風(fēng)險升高［29］。同時，病原菌混合感染患者傷口細菌構(gòu)成復(fù)雜，增強了細菌間的協(xié)同效應(yīng)和殺傷力，提高了耐藥水平［12］。因此，入院后應(yīng)盡早進行足部傷口評估，輕度感染患者可以選擇主要針對G+菌的窄譜抗生素;對于中重度或者混合感染的患者，建議在未明確病原體時選擇廣譜抗生素或者聯(lián)合使用抗生素，明確病原體后再調(diào)整用藥［26］。

2.7 其他因素

C-反應(yīng)蛋白、降鈣素原是感染和炎癥的標(biāo)志物，在細菌感染期間其水平會升高，C-反應(yīng)蛋白或降鈣素原水平越高，MDROs感染的風(fēng)險就越大［28，30］。徐斌等人［31］研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病足MDROs感染患者膽固醇水平增高，這可能與高膽固醇可促進動脈粥樣斑塊形成，導(dǎo)致血管病變，引起血循環(huán)障礙有關(guān)。丁群等人［32］研究發(fā)現(xiàn)，合并低蛋白血癥是糖尿病足患者感染MDROs的危險因素，因為低蛋白血癥會導(dǎo)致患者免疫力下降，出現(xiàn)炎癥感染的風(fēng)險比較大，同時藥物的蛋白結(jié)合率下降，難以形成有效的血藥濃度，從而使患者成為耐藥菌的易感人群。

3 總結(jié)與展望

糖尿病足創(chuàng)面感染MDROs是一個復(fù)雜的過程，涉及多種因素，由于地域、醫(yī)院及醫(yī)務(wù)工作者感控認知的差異，研究結(jié)果略有不同。但是薈萃分析結(jié)果顯示［33］，糖尿病足患者感染MDROs與入院前住院記錄史、既往抗生素暴露史、骨髓炎、潰瘍大小、潰瘍類型、潰瘍等級等因素顯著相關(guān)。雖然目前國家已經(jīng)加強對耐藥菌的監(jiān)測，但是糖尿病足創(chuàng)面感染MDROs狀況仍然很嚴峻，并且有很高的致殘風(fēng)險。這要求臨床醫(yī)師更加關(guān)注存在此類危險因素的患者，增強防范意識，針對相應(yīng)的危險因素采取有效措施，從根源上控制MDROs的感染和傳播。

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（收稿日期：2022-08-24 修回日期：2022-09-28）

（編輯：黃研研）

基金項目：國家自然科學(xué)基金（81960875）

作者簡介：陳思蓉，女，醫(yī)師，醫(yī)學(xué)學(xué)士，在讀碩士研究生，研究方向：內(nèi)分泌與代謝性疾病。E-mail：332616257@qq.com

通信作者：吳標(biāo)良。E-mail：mucun889@163.com