馮晶晶,趙皖豫,林一,劉洪波

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科,河南 鄭州 450000)

多發(fā)性硬化(multiple sclerosis,MS)是一種以中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘為主要病理特點(diǎn)的免疫介導(dǎo)性疾病,其病因尚不明確,可能與病毒感染、自身免疫反應(yīng)、環(huán)境及遺傳等多種因素有關(guān),好發(fā)于青壯年,女性多于男性,是影響年輕人的最常見的非創(chuàng)傷性致殘性疾病[1]。研究指出,80%～85%的MS患者在診斷初期表現(xiàn)為復(fù)發(fā)緩解型(relapsing-remitting multiple sclerosis,RRMS),約50%的RRMS患者在患病10～15 a后不再復(fù)發(fā)緩解,病情呈緩慢進(jìn)行性加重,即表現(xiàn)為繼發(fā)進(jìn)展型(secondary-progressive multiple sclerosis,SPMS),臨床上一般將臨床孤立綜合征(clinically isolated syndrome,CIS)、RRMS與活動性SPMS合稱為復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化(relapsing multiple sclerosis,RMS)[2]。緩解期疾病修飾治療(disease modifying therapy,DMT)可降低患者復(fù)發(fā)頻率,減輕身體損傷,延緩疾病自然進(jìn)程及改善預(yù)后[3],因而被國內(nèi)外指南推薦用于治療MS患者。特立氟胺和西尼莫德是近年在我國上市的DMT藥物,被納入我國醫(yī)保目錄。關(guān)于特立氟胺的TEMSO、TOWER研究[4]和關(guān)于西尼莫德的EXPAND[5]研究顯示,與安慰劑對比,特立氟胺、西尼莫德可降低MS人群年復(fù)發(fā)率(annualized relapse rate,ARR)和殘疾進(jìn)展的風(fēng)險。西尼莫德在我國上市時間較晚,目前尚無關(guān)于中國RMS患者使用西尼莫德和特立氟胺治療有效性和安全性對比的研究報道,基于此,本研究對RMS患者使用西尼莫德和特立氟胺的有效性和安全性進(jìn)行評估。

1 對象和方法

1.1 研究對象本研究是一項(xiàng)單中心、回顧性、觀察性研究。收集2018年8月至2022年4月在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院接受特立氟胺和西尼莫德治療的RMS患者。所有資料來自就診于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院的MS患者的醫(yī)療記錄、隨訪記錄和數(shù)據(jù)庫。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合2017年McDonald診斷標(biāo)準(zhǔn)[6],明確診斷為RMS(包括CIS、RRMS或活動性SPMS);(2)初次使用特立氟胺或西尼莫德治療時年齡≥15歲;(3)每日口服特立氟胺或西尼莫德治療且連續(xù)超過6個月;(4)基線安全性指標(biāo)(血常規(guī)、肝腎功能、心電圖等)檢測結(jié)果正常;(5)急性期使用激素沖擊治療后激素逐漸減停,緩解期僅服用特立氟胺或西尼莫德單一免疫抑制類藥物,不聯(lián)合激素治療。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并其他免疫系統(tǒng)疾病;(2)年齡<15歲;(3)依從性差,間斷或不規(guī)律服藥;(4)用藥時間小于6個月;(5)資料不全或隨訪缺失。本研究經(jīng)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn),所有患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方案口服特立氟胺14 mg·d-1治療[7],或西尼莫德2 mg·d-1治療。之后每個月監(jiān)測基線安全性指標(biāo)(血常規(guī)、肝功能和腎功能)1次,連續(xù)3個月無明顯異常可每3個月監(jiān)測1次。治療期間出現(xiàn)復(fù)發(fā)的患者,給予甲潑尼龍1 000 mg·d-1沖擊治療,連續(xù)3～5 d[8]。沖擊治療過程中不停服特立氟胺或西尼莫德。所有入組患者最小用藥時間為6個月,用藥截止時間為患者停止用藥時間或本研究觀察截止時間(2022年10月)。

1.3 臨床信息評估記錄于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院門診及病房就診,使用特立氟胺或西尼莫德治療的MS患者的人口學(xué)信息、發(fā)病時間、首發(fā)癥狀、發(fā)作次數(shù)、入組前藥物治療情況(包括免疫抑制劑或其他DMT藥物治療情況)、基線MRI表現(xiàn)及T2FLAIR序列脫髓鞘病灶數(shù)、入組后復(fù)發(fā)時間、入組后復(fù)查MRI表現(xiàn)及T2FLAIR序列脫髓鞘病灶數(shù)、用藥前后ARR、用藥起始及每次隨訪時的擴(kuò)展殘疾量表評分(expanded disability status scale,EDSS)[9]、用藥相關(guān)不良反應(yīng)等,由經(jīng)過培訓(xùn)的神經(jīng)科醫(yī)生進(jìn)行相關(guān)資料登記和量表評估。

1.4 結(jié)局指標(biāo)(1)主要結(jié)局指標(biāo):①使用特立氟胺或西尼莫德治療至少6個月后的ARR(用隨訪開始后的復(fù)發(fā)總次數(shù)除以隨訪截止日期時的隨訪總?cè)颂鞌?shù),再乘以365.25計(jì)算ARR,以患者為單位);②使用特立氟胺或西尼莫德治療12個月時無復(fù)發(fā)患者占比。(2)其他指標(biāo):①兩組用藥前后EDSS評分變化及殘疾進(jìn)展情況;②開始特立氟胺或西尼莫德治療6個月后MRI T2FLAIR序列脫髓鞘病灶數(shù)變化;③治療過程中的不良反應(yīng)及中斷治療情況。復(fù)發(fā):運(yùn)動、感覺及自主神經(jīng)障礙持續(xù)加重超過24 h,并且MRI明確有導(dǎo)致相關(guān)癥狀的病灶。殘疾進(jìn)展:隨訪時EDSS評分增加≥1.5分(基線EDSS評分為0分),或≥1分(基線EDSS評分<5.5分),或≥0.5分(基線EDSS評分≥5.5分)。無疾病活動證據(jù)-2(no evidence of disease activity-2,NEDA-2)定義為無復(fù)發(fā)、無MRI新發(fā)/擴(kuò)大的T2病變或釓增強(qiáng)T1病變。

2 結(jié)果

2.1 一般資料特立氟胺組共納入25例患者,其中男10例(40.00%),女15例(60.00%),年齡43.5(15～59)歲,病程1.83(0～20)a,連續(xù)使用特立氟胺時間16(6～20)個月,其中16例患者有使用特立氟胺前及用藥6個月后的MRI資料。特立氟胺組患者入組前使用免疫抑制劑或DMT藥物情況:使用β干擾素2例(8.00%),硫唑嘌呤2例(8.00%),嗎替麥考酚酯1例(4.00%)。西尼莫德組共納入28例患者,其中男12例(42.86%),女16例(57.14%),年齡46.5(20～64)歲,病程1.85(0～18)a,連續(xù)使用西尼莫德時間15(6～20)個月,其中22例患者有使用西尼莫德前及用藥6個月后的MRI資料。西尼莫德組患者入組前使用免疫抑制劑或DMT藥物情況:使用芬戈莫德7例(25.00%),特立氟胺5例(17.86%),β干擾素1例(3.57%),硫唑嘌呤2例(7.14%),嗎替麥考酚酯 2例(7.14%)。

2.2 復(fù)發(fā)情況連續(xù)使用DMT藥物≥6個月的患者用藥前后的ARR見表1,用特立氟胺或西尼莫德治療后ARR較用藥前降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。其中,距首次用藥12個月時,特立氟胺組未復(fù)發(fā)15例(62.50%),西尼莫德組未復(fù)發(fā)18例(75.00%),西尼莫德組維持12個月無復(fù)發(fā)率高于特立氟胺組,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.103,P=0.748),西尼莫德組達(dá)到NEDA-2的患者比率為66.67%。

表1 兩組患者用藥前后的ARR對比次·a-1)

2.3 EDSS評分及殘疾進(jìn)展用藥6個月后,特立氟胺組EDSS評分較用藥前下降,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);西尼莫德組EDSS評分較用藥前下降,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.153),見表2。其中特立氟胺組有殘疾進(jìn)展1人(3.85%),西尼莫德組有殘疾進(jìn)展2人(7.14%)。

表2 兩組患者用藥前后EDSS評分對比分)

2.4 MRI T2FLAIR序列脫髓鞘病灶數(shù)特立氟胺組用藥前后MRI資料完整的有16例,西尼莫德組有22例。兩組MRI病灶數(shù)對比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表3。特立氟胺組用藥前后MRI病灶數(shù)對比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),但4例患者(25.00%)出現(xiàn)MRI病灶數(shù)增加,2例患者(12.50%)出現(xiàn)MRI病灶數(shù)減少;西尼莫德組用藥前后MRI病灶數(shù)對比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),但4例患者(18.18%)出現(xiàn)MRI病灶數(shù)增加,5例患者(17.85%)出現(xiàn)MRI病灶數(shù)減少。

表3 兩組患者用藥前后的MRI病灶數(shù)對比個)

2.5 不良反應(yīng)特立氟胺組25例患者中6例報告8次不良反應(yīng),其中脫發(fā)4例(16.00%),白細(xì)胞減少1例(4.00%),用藥后高血壓1例(4.00%),用藥初期一過性皮疹1例(4.00%),甲狀腺激素異常1例(4.00%),不良反應(yīng)發(fā)生率為24.00%,隨訪過程中無嚴(yán)重不良反應(yīng)事件出現(xiàn);西尼莫德組28例患者中12例報告16次不良反應(yīng),肝酶異常10例(35.71%),白細(xì)胞降低2例(7.14%),膽紅素升高1例(3.57%),球蛋白降低1例(3.57%),血壓升高1例(3.57%),黃斑水腫1例(3.57%),其中因肝衰竭暫停西尼莫德治療1例,不良反應(yīng)發(fā)生率為42.86%。西尼莫德組不良反應(yīng)發(fā)生率高于特立氟胺組,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.094,P=0.148)。

2.6 治療中斷情況共12例患者特立氟胺治療中斷,停藥時間為12(6～34)個月,其中因反復(fù)復(fù)發(fā)/病情進(jìn)展而換藥10例(3例換用芬戈莫德,7例換用西尼莫德),經(jīng)濟(jì)原因換用芬戈莫德1例,自行停藥1例;共3例患者西尼莫德治療中斷,使用西尼莫德后復(fù)發(fā)頻繁換回特立氟胺1例,因肝功嚴(yán)重受損治療中斷1例,自行停藥1例。

3 討論

本研究觀察并探討了中國RMS患者應(yīng)用特立氟胺和西尼莫德的短期有效性和安全性,使用特立氟胺6個月以上患者的ARR較用藥前下降,使用特立氟胺12個月以上的患者中無復(fù)發(fā)率為62.50%。特立氟胺的3期TOWER研究結(jié)果顯示,ARR為0.32(95% CI:0.27～0.38),使用特立氟胺48周以上的患者無復(fù)發(fā)率為76.3%[10]。本研究中使用特立氟胺6個月以上患者的ARR高于TOWER研究,可能與本研究樣本量較小,且患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)后繼續(xù)用藥率低,傾向于換服其他DMT藥物,堅(jiān)持用藥時間較TOWER研究短有關(guān)。使用西尼莫德6個月以上患者的ARR較特立氟胺組低,較用藥前下降,說明西尼莫德較特立氟胺能更好降低患者的ARR,控制疾病復(fù)發(fā)。使用西尼莫德12個月以上的患者中無復(fù)發(fā)患者占比為75.00%,達(dá)到NEDA-2標(biāo)準(zhǔn)患者占比為66.67%。與西尼莫德的EXPAND研究[11]相比,達(dá)到NEDA-2標(biāo)準(zhǔn)的患者占比較高,提示西尼莫德在RMS人群中有較好的療效。

本研究初始用藥時西尼莫德組EDSS評分稍高于特立氟胺組,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,用藥6個月后,兩組EDSS評分均較初始用藥時下降,說明特立氟胺和西尼莫德均能有效控制患者神經(jīng)功能障礙進(jìn)展,用藥后特立氟胺組EDSS評分低于西尼莫德組,可能與特立氟胺組患者初始EDSS評分稍低、神經(jīng)功能障礙較輕、病程較短有關(guān)。用藥6個月時,特立氟胺組無持續(xù)殘疾累積的比率為96%,有1例患者出現(xiàn)殘疾進(jìn)展,與TOWER研究結(jié)果[10]相似。用藥6個月時,西尼莫德組出現(xiàn)殘疾進(jìn)展的比率為7.14%,在Gold等[12]的研究中6個月確認(rèn)的殘疾進(jìn)展的占比為19%,本研究西尼莫德組低于Gold等[12]的研究,可能與本研究納入的人群中活動性SPMS患者比率較低、樣本量較小有關(guān)。

用藥6個月后,特立氟胺組4例(25.00%)出現(xiàn)MRI病灶數(shù)增加,2例(12.50%)出現(xiàn)MRI病灶數(shù)減少。TEMSO擴(kuò)展研究顯示相對于安慰劑,特立氟胺能降低釓增強(qiáng)T1病變計(jì)數(shù),大部分患者(≥80%)服用特立氟胺期間未出現(xiàn)釓增強(qiáng)T1病變,并保持T1、T2病變數(shù)量和體積穩(wěn)定至252周[13]。本研究結(jié)果顯示,特立氟胺在維持患者M(jìn)RI病灶數(shù)量穩(wěn)定方面的作用較差,提示使用特立氟胺后患者的疾病活動度仍較高。用藥6個月后,西尼莫德組4例(18.18%)出現(xiàn)MRI病灶數(shù)增加,6例(27.27%)出現(xiàn)MRI病灶數(shù)減少。Gold等[12]研究顯示,西尼莫德治療后新發(fā)病灶、擴(kuò)大病灶數(shù)目較安慰劑組更少,Arnold等[14]進(jìn)一步分析MRI,如灰質(zhì)萎縮和磁化轉(zhuǎn)移比(髓鞘密度的測量),結(jié)果顯示西尼莫德能減輕腦損傷。用藥后,西尼莫德組新發(fā)T2病變患者比率低于特立氟胺組,疾病活動度更低,但本研究缺少影像學(xué)病灶體積、腦容量變化詳細(xì)數(shù)據(jù),后續(xù)研究可加入相關(guān)指標(biāo)更精確評估患者用藥后的復(fù)發(fā)和病情進(jìn)展情況。

特立氟胺組出現(xiàn)脫發(fā)4例(16.00%),白細(xì)胞減少1例(4.00%),用藥后高血壓1例(4.00%),用藥初期一過性皮疹1例(4.00%),甲狀腺激素異常1例(4.00%),以脫發(fā)最突出,其概率與TEMSO研究的長期隨訪結(jié)果[13]相似,但患者報告用藥初期脫發(fā),持續(xù)數(shù)月后自行停止,與之前Miller等[15]的研究結(jié)果相似。與Miller等[15]研究相比,本研究中特立氟胺組患者出現(xiàn)肝酶異常、白細(xì)胞降低及高血壓患者比率較低,且無腫瘤及嚴(yán)重不良反應(yīng)病例,提示目前口服特立氟胺的安全性相對較好。本研究中西尼莫德組觀察到肝酶異常10例(35.71%),白細(xì)胞降低2例(7.14%),膽紅素升高1例(3.57%),球蛋白降低1例(3.57%),血壓升高1例(3.57%),黃斑水腫1例(3.57%),因肝衰竭暫停西尼莫德治療1例,其中肝酶異常最突出,其比率高于EXPAND研究[5],可能與人種差異有關(guān)。相比于Cree等[16]的研究,本研究中西尼莫德組出現(xiàn)白細(xì)胞降低、黃斑水腫患者比率稍偏高,高血壓患者比率偏低,可能與本組樣本量較小有關(guān)。西尼莫德組不良反應(yīng)發(fā)生率大于特立氟胺組,但兩組差異不顯著。

本研究仍存在一定缺陷,觀察時間較短,樣本量較小,且為單中心觀察研究,后續(xù)還需更大樣本、更長觀察時間的多中心研究來進(jìn)行評價,并做詳細(xì)亞組分析;此外本研究主要用ARR、EDSS評分、MRI T2FLAR序列病灶數(shù)評價疾病活動度和殘疾進(jìn)展,后續(xù)研究可加入MRI病灶體積、腦容量變化、無疾病活動證據(jù)-3、多發(fā)性硬化行走功能量表-12等指標(biāo),更精確評估患者用藥的復(fù)發(fā)和疾病進(jìn)展情況。

綜上,特立氟胺和西尼莫德均能有效降低患者的ARR,改善EDSS評分,減少復(fù)發(fā),其中西尼莫德療效較好,但安全性較特立氟胺差。