孫瑾,桑建中,曹華

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 咽喉頭頸外科,河南 鄭州 450000)

喉神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(laryngeal neuroendocrine neoplasm,LNEN)是起源于喉部上皮型神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的罕見惡性腫瘤,占喉部惡性腫瘤不到1%[1]。LNEN起病隱匿,生物學(xué)行為常呈多樣性,既可表現(xiàn)為惰性、緩慢生長(zhǎng),亦可表現(xiàn)為侵襲性生長(zhǎng),甚至早期發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[2]。且不同臨床分期及組織學(xué)分型的LNEN在診療及預(yù)后上存在較大差異。鑒于LNEN發(fā)病率低,目前國(guó)內(nèi)外缺乏獨(dú)立的臨床指南及共識(shí),國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)多為個(gè)案報(bào)道及小樣本的系列事件報(bào)告,本研究總結(jié)回顧分析2015—2022年經(jīng)病理確診的19例LNEN患者的臨床資料,以期為L(zhǎng)NEN診斷及治療提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象回顧性分析2015年8月至2022年4月于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院就診并經(jīng)病理證實(shí)的19例LNEN患者的病例資料,其中男17例,女2例,年齡46～74歲,中位年齡62歲。腫瘤發(fā)生部位及所在區(qū)域分為聲門上型(14例,73.68%)、聲門型(3例,15.79%)、聲門下型(2例,10.53%)。3例患者確診時(shí)即發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(1例為腦部轉(zhuǎn)移,1例為多發(fā)骨轉(zhuǎn)移,1例為肺、腹膜后轉(zhuǎn)移)。根據(jù)2017年第8版美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(American Joint Committee on Cancer,AJCC)頭頸部腫瘤分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行TNM分期[3],其中Ⅰ期1例,Ⅱ期3例,Ⅲ期5例,Ⅳ期10例。根據(jù)WHO第5版對(duì)頭頸部神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(neuroendocrine neoplasm,NEN)的組織分化程度和細(xì)胞增殖活性進(jìn)行分類和分級(jí)[4]。17例男性患者既往有吸煙史,且煙齡大于20 a;9例患者有長(zhǎng)期飲酒史。2例女性患者均無長(zhǎng)期煙酒史。19例患者就診時(shí)病程為1～10個(gè)月,中位病程4個(gè)月。患者臨床癥狀根據(jù)病變區(qū)域不同而異。發(fā)生于聲門上區(qū)早期癥狀通常不明顯,多表現(xiàn)為咽喉部疼痛、異物感、吞咽不適等;發(fā)生于聲門區(qū)常有聲音嘶啞、咳嗽等,晚期患者可出現(xiàn)喘鳴、呼吸困難、吞咽困難、咯血等癥狀。發(fā)生于聲門下區(qū)較少見,因位置隱蔽,早期不易發(fā)現(xiàn),累及聲門區(qū)時(shí)可出現(xiàn)聲嘶等癥狀。

1.2 檢查和治療方法

1.2.1病理學(xué)檢查 所有患者標(biāo)本均經(jīng)活檢或手術(shù)切除后送病理科檢查,給予蘇木精-伊紅(HE)染色,進(jìn)行病理學(xué)形態(tài)觀察。如仍診斷困難,免疫組化標(biāo)志物突觸素(synaptophysin,SYN)、CD56神經(jīng)元特異性烯醇化酶以及嗜鉻粒蛋A等可以協(xié)助腫瘤診斷及分型。

1.2.2影像學(xué)檢查 所有患者術(shù)前均常規(guī)接受相關(guān)部位的喉鏡等?？茩z查及CT影像學(xué)檢查。另外,考慮到NEN中遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的高發(fā)生率,5例患者接受全身18F-FDG PET-CT檢查,1例接受99mTc生長(zhǎng)抑素PET-CT檢查。

1.2.3治療 根據(jù)發(fā)病部位、病變范圍、腫瘤病理學(xué)分級(jí)及臨床分期、頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及全身情況等選擇合適的治療方式。對(duì)于可接受手術(shù)治療的患者,盡可能根治或擴(kuò)大切除原發(fā)部位腫瘤,依據(jù)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)和臨床分期、分級(jí)采取不同的頸清掃策略。19例患者中,6例患者未接受手術(shù)治療,其中3例小細(xì)胞低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌(neuroendocrine carcinoma,NEC)患者確診時(shí)即發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(分別為腦、骨、縱隔及腹膜后);3例患者以不同原因拒絕手術(shù)治療,采用化療和/或放療。另外13例患者均接受手術(shù)治療,其中2例[小細(xì)胞NEC及神經(jīng)內(nèi)分泌瘤(neuroendocrine tumour,NET)G2各1例]為T1、T2期患者,接受經(jīng)口微創(chuàng)CO2激光腫物切除術(shù),11例患者接受開放性手術(shù)治療(全喉切除/喉部分切除及頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)),3例術(shù)后輔助放化療,10例術(shù)后聯(lián)合化療。依據(jù)患者臨床分期,給予原發(fā)灶及受侵頸部淋巴結(jié)病灶的放射總量為50(25次)、66 Gy(33次),每次2 Gy。多數(shù)采用的化療方案是順鉑或卡鉑聯(lián)合依托泊苷或伊立替康,一般4～6個(gè)周期。

1.3 隨訪所有患者均通過電話和門診進(jìn)行密切隨訪,遵循喉鱗狀細(xì)胞癌隨訪原則。隨訪內(nèi)容包括耳鼻咽喉?？茩z查、電子鼻咽喉鏡檢查、喉部及胸部CT、全身骨掃描等常規(guī)檢查,應(yīng)考慮增加PETCT。每2～4個(gè)月檢查1次,持續(xù)2 a,然后每3～6個(gè)月檢查1次,持續(xù)3 a。5 a后隨術(shù)后時(shí)間的延長(zhǎng),分化好的NETs復(fù)查間隔時(shí)間可延長(zhǎng)至12個(gè)月檢查1次,但對(duì)于小細(xì)胞NEC仍需每3～6個(gè)月檢查1次。末次隨訪至2022年8月15日和患者死亡日期。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法使用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析,采用Kaplan-Meier法估計(jì)患者1、3 a累積生存率,并繪制生存曲線圖。

2 結(jié)果

2.1 病理學(xué)結(jié)果及分類NEN分為分化良好NET和NEC。依據(jù)腫瘤增殖活性,即核分裂計(jì)數(shù)(每2 mm2)、增殖性指數(shù)(Ki-67標(biāo)記指數(shù))和壞死等變量,NET分級(jí)為G1、G2、G3;根據(jù)細(xì)胞形態(tài)學(xué)特征,NEC分為小細(xì)胞亞型和大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌亞型。本研究19例患者,NET G1 1例,G2 8例;小細(xì)胞NEC 10例,見圖1。NET G1和G2分別對(duì)應(yīng)原分類中的典型類癌和非典型類癌。

A為小細(xì)胞NEC(HE×400);B為NET G1(HE×400);C為腫瘤細(xì)胞CD56陽(yáng)性表達(dá)(EnVision×400);D為腫瘤細(xì)胞SYN陽(yáng)性表達(dá)(EnVision×400)。

2.2 影像學(xué)結(jié)果喉鏡下病變多位于聲門上區(qū),包括會(huì)厭喉面、杓會(huì)厭皺襞及室?guī)?晚期病變可侵犯喉旁間隙、會(huì)厭前間隙及聲門下區(qū)、氣管。NET G1、G2多為黏膜下生長(zhǎng),表現(xiàn)為結(jié)節(jié)狀腫塊,腫塊表面黏膜伴或不伴潰瘍及假膜。小細(xì)胞NEC常表面粗糙,多伴有潰瘍及污穢的假膜(圖2)。喉部CT是評(píng)估腫瘤大小和局部浸潤(rùn)的首選影像學(xué)方法。增強(qiáng)掃描可清晰顯示病變范圍以及聲門旁間隙、會(huì)厭前間隙及喉外等結(jié)構(gòu)的侵犯情況,并確定軟骨是否破壞,有助于腫瘤臨床分期(圖3)。

A為例1小細(xì)胞NEC患者,病變呈黏膜下生長(zhǎng),位于聲帶、室?guī)?、喉旁間隙;B為例12小細(xì)胞NEC患者,潰瘍樣病變,位于會(huì)厭喉面、室?guī)?、聲門區(qū);C為例14 NET G2患者,病變位于杓會(huì)厭襞。

A為例11小細(xì)胞NEC患者,左側(cè)杓會(huì)厭襞、室?guī)А⒑砼蚤g隙軟組織腫塊影,密度不均,邊緣欠規(guī)則,相鄰甲狀軟骨板局灶骨質(zhì)破壞,伴喉外組織浸潤(rùn);B為例11患者不同解剖層面MRI增強(qiáng)掃描;C為例15 NET G2患者喉部CT增強(qiáng)掃描,會(huì)厭喉面橢圓形結(jié)節(jié),邊界尚清楚。

2.3 隨訪情況隨訪時(shí)間5～68個(gè)月,中位隨訪時(shí)間為22.5個(gè)月。19例患者中6例患者未接受手術(shù)治療,4例(小細(xì)胞NEC 3例及NET G2 1例)分別于隨訪5、9、10及24個(gè)月時(shí)死亡。2例(均為小細(xì)胞NEC)隨訪至今(10、22個(gè)月)帶瘤生存。余13例手術(shù)聯(lián)合放療和/或化療患者,4例小細(xì)胞NEC患者于術(shù)后出現(xiàn)肺、骨、肝胃等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,其中2例隨訪至今(46、48個(gè)月)帶瘤存活,1例隨訪至23個(gè)月時(shí)死亡,1例隨訪至22個(gè)月發(fā)現(xiàn)肺部轉(zhuǎn)移后失訪。2例NET G2患者分別于術(shù)后20、22個(gè)月出現(xiàn)原發(fā)部位復(fù)發(fā)、頸部淋巴結(jié)腫大、全身皮膚/皮下及骨的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,拒絕再次手術(shù)治療,并于隨訪28、25個(gè)月時(shí)死亡。余7例(NET G2 5例,NET G1和小細(xì)胞NEC各1例)患者未見局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,無瘤生存至今,最長(zhǎng)隨訪時(shí)間超過68個(gè)月。19例患者的臨床資料及隨訪情況見表1。

表1 19例LNEN患者的基本資料及臨床資料

2.4 生存分析結(jié)果生存曲線圖見圖4,通過Kaplan-Meier法計(jì)算得到19例LNEN患者1、3 a累積生存率分別為83.6%和58.5%。

圖4 Kaplan-Meier曲線估計(jì)19例LNEN患者累積生存率

3 討論

NEN是一類由神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞引起的特殊的惡性腫瘤,好發(fā)于胃腸道、胰腺及呼吸道。發(fā)生于上呼吸道的NEN的一個(gè)常見靶區(qū)是喉部(尤其是喉部的聲門上區(qū))。LNEN屬于非內(nèi)分泌器官的上皮型NEN,是一類特殊的、罕見的、不同亞型組成的惡性腫瘤。

許多研究數(shù)據(jù)表明,LNEN與HPV感染有關(guān),尤其是HPV16/18[5]。Alejo等[6]對(duì)49例頭頸部NEN的HPV DNA進(jìn)行檢測(cè),其中86%的NEN患者HPV DNA陽(yáng)性,HPV16/18陽(yáng)性率占96%。一項(xiàng)對(duì)403例頭頸部小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌病例meta分析發(fā)現(xiàn),85%的小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌HPV陽(yáng)性,其中HPV16/18占78%[7]。另外飲酒、吸煙及性激素等也是喉神經(jīng)內(nèi)分泌癌發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素。LNEN病變多位于聲門上區(qū),好發(fā)于中老年男性。本研究發(fā)現(xiàn)男女比例為8.5∶1,中位發(fā)病年齡62歲。聲門上型病變14例,占所有病例的73.7%。與既往研究結(jié)果[8]一致。

LNEN疾病臨床特點(diǎn)及生物學(xué)行為與病理分型密切相關(guān)。NET G1、G2病變,肉眼觀多為會(huì)厭喉面、杓會(huì)厭襞暗紅色息肉狀或結(jié)節(jié)樣腫物,表面尚光滑,這與喉癌等喉部常見惡性腫瘤的菜花樣或潰瘍狀生長(zhǎng)方式有很大區(qū)別,故易被誤診為良性腫瘤。NET G1惡性程度低,無淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移;與NET G1不同,NET G2的惡性程度及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率更高,Woodruff等[9]報(bào)道44%患者可見遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(其中22%患者可轉(zhuǎn)移至皮膚及皮下),43%患者有頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。本研究同樣發(fā)現(xiàn),8例NET G2患者中,4例就診時(shí)已有頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,2例出現(xiàn)皮膚/皮下、肺及骨等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。小細(xì)胞NEC在本次研究中最常見(10/19)。肉眼觀表面粗糙,多伴潰瘍、假膜或壞死組織,質(zhì)脆,觸之易出血,其分化程度低,惡性程度高,侵襲力非常強(qiáng)。早期即廣泛侵犯周圍組織,多數(shù)患者在就診時(shí)即發(fā)現(xiàn)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,另外遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率也很高。本研究中10例NEC患者中8例就診時(shí)已屬晚期,其中4例已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,故保喉率低,預(yù)后差。有研究報(bào)道大于90%的患者最終都發(fā)展為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,常見的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位為骨、肝、肺、腦及皮膚/皮下等。

目前公認(rèn)的LNEN的治療方案是采用以手術(shù)治療為主、聯(lián)合化療和放療的綜合治療。鉑類聯(lián)合依托泊苷是公認(rèn)的最常用的化療方案[10-11]。LNEN手術(shù)方式根據(jù)腫瘤臨床分期及病理分型而定。NET G1通常分化良好,惡性程度低,手術(shù)根治性切除是首選治療方法。病變局限者可行經(jīng)口激光微創(chuàng)治療?；颊咄ǔｎA(yù)后較好。有文獻(xiàn)報(bào)道5 a生存率為48%[12]。本組 1例 NET G1患者接受水平半喉切除及淋巴結(jié)清掃術(shù)后,已無瘤生存53個(gè)月。NET G2患者應(yīng)根據(jù)腫瘤臨床分期接受喉部分或全切除,即使cN0也應(yīng)頸部淋巴結(jié)清掃。術(shù)后接受全身輔助化療,以減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,提高患者生存期。Ferlito等[1]研究發(fā)現(xiàn)NET G2患者5、10 a生存率分別為48%、30%,遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是最常見的死因。本組8例NET G2患者,5例接受手術(shù)及放和/或化療,患者未見復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移,無瘤生存至今。3例患者未接受規(guī)范性手術(shù)治療,因局部復(fù)發(fā)或多發(fā)轉(zhuǎn)移死亡。故應(yīng)強(qiáng)調(diào)根治性手術(shù)的重要性。小細(xì)胞NEC分化低,惡性程度高,預(yù)后差。早期患者首選手術(shù)根治切除聯(lián)合術(shù)后輔助化療的綜合治療方案。對(duì)于疾病進(jìn)展明顯或無法手術(shù)切除的局部晚期及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者,應(yīng)盡快采取全身化療。Pointer等[13]回顧性分析1 042例頭頸部小細(xì)胞NEC患者的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)單純手術(shù)治療很難徹底治愈,采用放療及順鉑和依托泊苷等化療5個(gè)周期以上可改善患者生存率。本研究中,10例小細(xì)胞NEC患者,5例接受手術(shù)治療加放化療,3例無復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移,無瘤存活;1例肺轉(zhuǎn)移,隨訪治療中;1例失訪。4例遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者接受同步放化療,3例生存至今。小細(xì)胞NEC預(yù)后最差。Gnepp等[14]報(bào)道喉小細(xì)胞NEC患者中位生存期僅為9.8個(gè)月,2 a生存率為40.9%,73%死于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

綜上所述,LNEN臨床少見,且不同病理學(xué)分型的LNEN生物學(xué)行為存在差異,其治療方式、隨訪策略與預(yù)后大不一樣。精準(zhǔn)診斷需要結(jié)合內(nèi)鏡、影像及病理等多種手段。首選治療方案是以手術(shù)根治性切除為主、聯(lián)合放化療的綜合治療。無法手術(shù)切除的局部晚期及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者,應(yīng)采取全身化療聯(lián)合局部放射治療,可改善患者生存率。