孫改河

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科/河南省檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,河南 鄭州 450052)

狼瘡抗凝物(lupus anticoagulant,LA)是一種病理性循環(huán)抗凝物,在體外能干擾磷脂依賴的凝血反應(yīng),可導(dǎo)致活化部分凝血活酶時(shí)間(activated partial thromboplastin time,APTT)延長(zhǎng)。但在體內(nèi),LA多導(dǎo)致不明原因的習(xí)慣性流產(chǎn)、動(dòng)靜脈栓塞、各種易栓性疾病等,臨床極少引起出血。本文對(duì)近期醫(yī)院診斷的1例狼瘡腎炎伴出血患者的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果進(jìn)行分析,并經(jīng)過(guò)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)驗(yàn)證符合狼瘡抗凝物-低凝血酶原血癥綜合征(lupus anticoagulant-hypoprothrombinemia syndrome,LAHS),以期為臨床提供參考依據(jù)。

1 病例介紹

患者,男,19歲。主訴:雙下肢皮膚淤斑2周,口腔、鼻腔出血5 d?，F(xiàn)病史:2周前無(wú)明顯誘因間斷出現(xiàn)雙下肢散在皮下出血點(diǎn),1周前自行服用阿莫西林,每次2粒,每日3次,癥狀未明顯緩解;5 d前口腔、鼻腔出血,呈鮮紅色,量不詳,伴雙上肢散在紫癜,間斷發(fā)熱,體溫最高38.5 ℃,無(wú)咳嗽、關(guān)節(jié)腫脹。血常規(guī):白細(xì)胞4.69×109L-1,血紅蛋白115 g·L-1,血小板76×109L-1。凝血功能:凝血酶原時(shí)間(prothrombin time,PT)19.2 s,國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值1.73,APTT 75.2 s。為求進(jìn)一步診治,2022年11月23日以“凝血功能異常,出血原因待查”住院。

查體:體溫36.9 ℃,脈搏85次·min-1,呼吸21次·min-1,血壓120/68 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。身高175 cm,體重80.0 kg。貧血面容,雙上肢可見(jiàn)散在紫癜,雙下肢可見(jiàn)散在皮下出血點(diǎn),各淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。瞼結(jié)膜蒼白,鞏膜無(wú)黃染,鼻腔內(nèi)活動(dòng)性出血,口唇腫脹、皸裂,可見(jiàn)活動(dòng)性出血。余無(wú)異常。否認(rèn)家族中有出血性疾病及結(jié)締組織病病史。實(shí)驗(yàn)室檢查:生化、肝、腎功能正常。其他主要實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 主要實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

進(jìn)一步檢查結(jié)果如下。APTT延長(zhǎng)糾正試驗(yàn):APTT1 84.3 s,APTT2 35.2 s,APTT3 80.6 s,Rosner指數(shù)為54%(臨界值為10%～15%),提示存在LA。LA檢測(cè)(稀釋蝰蛇毒時(shí)間實(shí)驗(yàn)):篩選比率6.45(參考范圍0.92～1.1),確證比率2.01(參考范圍0.92～1.1),歸一化率3.21(參考范圍0～1.2),提示LA檢測(cè)陽(yáng)性。

凝血因子活性檢測(cè):外源途徑凝血因子(FⅡ、FⅤ、FⅦ、FⅩ)示FⅡ降低,內(nèi)源途徑FⅧ、FⅨ、FⅪ、FⅫ均降低。隨后進(jìn)行多點(diǎn)稀釋實(shí)驗(yàn),結(jié)果示僅FⅡ活性降低。見(jiàn)表2。

表2 凝血因子活性檢測(cè)結(jié)果

臨床診斷:1.系統(tǒng)性紅斑狼瘡;2.狼瘡性腎炎;3.LAHS。治療經(jīng)過(guò):采取甲潑尼龍、羥氯喹等藥物治療,患者病情逐漸好轉(zhuǎn)出院。后規(guī)律復(fù)診,至今未再出現(xiàn)口鼻出血,腎病完全緩解,主要實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)結(jié)果示凝血功能恢復(fù)正常,貧血糾正,LA歸一化率正常,結(jié)締組織病抗體滴度下降(見(jiàn)表3)。繼續(xù)調(diào)整激素用量并加用麥考酚鈉腸溶片治療,患者逐漸康復(fù)。

表3 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)結(jié)果

2 討論

LA體外干擾凝血功能實(shí)驗(yàn)檢測(cè),體內(nèi)常引起血栓,極少有出血癥狀。此例患者以口、鼻出血為主訴就診,查凝血功能發(fā)現(xiàn)PT輕微延長(zhǎng),APTT明顯延長(zhǎng)。為尋找出血原因,按照《活化部分凝血活酶時(shí)間延長(zhǎng)混合血漿糾正試驗(yàn)操作流程及結(jié)果解讀中國(guó)專家共識(shí)》[1],首先排除了肝素類藥物應(yīng)用史后,加做APTT糾正試驗(yàn),結(jié)果顯示未糾正,提示血漿存在LA。稀釋蝰蛇毒時(shí)間實(shí)驗(yàn)檢測(cè)結(jié)果示LA歸一化率為3.21,提示LA陽(yáng)性。因?yàn)長(zhǎng)A等抗磷脂抗體體外可干擾磷脂依賴的凝血過(guò)程,使APTT假性延長(zhǎng),同樣也干擾通過(guò)APTT反映的內(nèi)源凝血因子檢測(cè),故可能制造內(nèi)源性凝血因子缺乏的假象。繼續(xù)檢測(cè)血漿凝血因子活性,發(fā)現(xiàn)FⅡ、FⅧ、FⅨ、FⅪ、FⅫ均降低。經(jīng)多點(diǎn)稀釋降低LA抗凝物抑制作用后,內(nèi)源性凝血因子FⅧ、FⅨ、FⅪ、FⅫ活性恢復(fù)正常,但FⅡ:C仍降低?；颊哐“遢p度降低,血小板降低是抗磷脂抗體綜合征常見(jiàn)臨床表現(xiàn)之一,其通常伴隨血栓事件風(fēng)險(xiǎn)升高,不會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn),血小板減少程度往往為輕或中度[2]。結(jié)合該患者自身抗體檢測(cè)結(jié)果多項(xiàng)陽(yáng)性,且有出血癥狀,故最終診斷為L(zhǎng)AHS。

LAHS患者LA陽(yáng)性、FⅡ活性降低,同時(shí)伴出血癥狀,是一種自身免疫綜合征[3],病因多為感染或系統(tǒng)性紅斑狼瘡,前者一般有感染病史,常見(jiàn)病毒有腺病毒、巨細(xì)胞病毒、水痘和愛(ài)波斯坦-巴爾病毒等[4],其引起的LAHS癥狀多為一過(guò)性,治療以控制感染為主,多數(shù)可自行好轉(zhuǎn)。此例患者EB、柯薩奇病毒DNA檢測(cè)結(jié)果為陰性,但不排除其他病毒感染可能。

抗磷脂抗體異質(zhì)性很高,血漿中存在多種自身抗體,如抗心磷脂抗體、抗β2糖蛋白Ⅰ抗體、LA、抗磷脂酰絲氨酸/凝血原復(fù)合物抗體等,在體內(nèi)以與帶負(fù)電荷的磷脂相結(jié)合的蛋白為靶抗原,臨床多表現(xiàn)為易栓傾向,出血少見(jiàn)。LAHS發(fā)病是因?yàn)檠獫{中存在高滴度的以抗凝血酶原抗體為主的抗磷脂抗體,導(dǎo)致體內(nèi)FⅡ清除增加,FⅡ:C降低,臨床表現(xiàn)以出血為主,多見(jiàn)皮膚、鼻腔、牙齦等出血[5]。出血癥狀一般可控,其可能是一種機(jī)體保護(hù)性機(jī)制,以降低LA致血栓風(fēng)險(xiǎn),也可能是抗磷脂抗體的一個(gè)特殊類型。據(jù)報(bào)道,當(dāng)FⅡ活性低于10%時(shí)患者會(huì)出現(xiàn)出血癥狀[6]。LAHS臨床多見(jiàn)于女性和兒童。此例為19歲男性青年,初診時(shí)血漿FⅡ:C為24.0%,抗核抗體、抗雙鏈DNA抗體、抗組蛋白抗體、抗核小體抗體、抗心磷脂抗體、抗β2-糖蛋白抗體等多種自身免疫性抗體為強(qiáng)陽(yáng)性,顯示了抗磷脂抗體綜合征實(shí)驗(yàn)室結(jié)果及臨床表現(xiàn)的異質(zhì)性。

LAHS以激素治療為主,治療嚴(yán)重出血除輸注冷沉淀外,必要時(shí)可加用丙種球蛋白、免疫抑制劑等。PT、APTT、FⅡ:C恢復(fù)正常后,抗磷脂抗體可能不會(huì)完全消失,應(yīng)注意維持出血與血栓間的平衡[6],特別是預(yù)防并發(fā)血栓風(fēng)險(xiǎn)。

LAHS發(fā)病率較低,臨床對(duì)其缺乏診療經(jīng)驗(yàn),易誤診,需及時(shí)完善相關(guān)檢查才可做出臨床診斷。APTT糾正試驗(yàn)簡(jiǎn)便易行,無(wú)需特殊設(shè)備,基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)也可開(kāi)展,對(duì)血漿抑制物及凝血因子缺乏的鑒別至關(guān)重要。

LA在體外干擾磷脂依賴的凝血試驗(yàn),且導(dǎo)致內(nèi)源性凝血因子活性假性降低,若臨床伴隨出血,結(jié)果解釋會(huì)更加復(fù)雜,容易誤判。LA是目前篩查血栓性疾病的重要致病因子,同時(shí)是抗磷脂抗體綜合征診斷的必須指標(biāo)。建議臨床重視抗磷脂抗體綜合征的實(shí)驗(yàn)室鑒別,積極完善APTT糾正試驗(yàn)、LA、凝血因子稀釋試驗(yàn)等檢查,相關(guān)檢測(cè)結(jié)果解讀需結(jié)合病史、臨床表現(xiàn)和其他凝血檢查綜合分析。