李 明,尚雙雙,萬(wàn) 磊,黃傳兵

(1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院,安徽 合肥 230031;2.安徽中醫(yī)藥大學(xué),安徽 合肥 230012)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis, RA)是一種慢性進(jìn)行性自身免疫性疾病,以滑膜炎和對(duì)稱性關(guān)節(jié)破壞為特征[1]。該病發(fā)病率較高,極易復(fù)發(fā),致殘率高,并發(fā)癥、合并病較多,嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[2-3]。2010年RA國(guó)際指導(dǎo)委員會(huì)首次提出“達(dá)標(biāo)治療”的理念,RA患者需在達(dá)標(biāo)治療策略指導(dǎo)下接受長(zhǎng)期藥物治療,雖然傳統(tǒng)藥物治療可以明顯緩解RA癥狀,延緩病情發(fā)展,但高劑量和頻繁給藥會(huì)產(chǎn)生不良反應(yīng)。中藥離子導(dǎo)入是中醫(yī)特色適宜技術(shù),在RA的達(dá)標(biāo)治療中有著獨(dú)特的潛力和優(yōu)勢(shì),可直接作用于病灶,起到物理治療與藥物治療的雙重作用,減少藥物服用頻次及劑量,達(dá)到內(nèi)病外治的目的,緩解RA患者臨床癥狀。筆者采用清熱除痹方離子導(dǎo)入配合傳統(tǒng)西藥治療活動(dòng)期RA,能夠顯著改善患者臨床癥狀,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 所有患者均符合2010年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)聯(lián)合歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟提出的RA診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。

1.1.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)《類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病證結(jié)合診療指南》[5]有關(guān)RA濕熱痹阻證的辨證標(biāo)準(zhǔn)。主癥:①關(guān)節(jié)腫熱疼痛;②膚溫升高或自覺(jué)熱感。次癥:①發(fā)熱;②皮色發(fā)紅;③心煩;④口渴或口渴欲飲;⑤小便黃。舌質(zhì)紅,苔黃膩或黃厚,脈弦滑或滑數(shù)。證型由2名主治醫(yī)師以上職稱人員判定,如意見(jiàn)不一致,由另一位具有主任醫(yī)師職稱者判定。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合RA西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和中醫(yī)濕熱痹阻證辨證標(biāo)準(zhǔn)者;②年齡18～75歲;③28關(guān)節(jié)疾病活動(dòng)評(píng)分(disease activity score in 28 joints,DAS28)≥3.2分;④受試者近2周內(nèi)未服用非甾體藥物及糖皮質(zhì)激素;⑤所有患者自愿參加本研究,并簽署知情同意書(shū)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①不符合納入標(biāo)準(zhǔn);②對(duì)研究藥物過(guò)敏者;③中藥離子導(dǎo)入局部皮膚破損;④合并其他風(fēng)濕免疫性疾病;⑤有精神疾患;⑥妊娠、哺乳期患者;⑦依從性較差或其他原因致資料不全,無(wú)法進(jìn)一步分析的病例。

1.4 剔除標(biāo)準(zhǔn) 如有在治療過(guò)程中出現(xiàn)病情急劇變化、并發(fā)其他疾病或未能配合治療者,予以剔除。

1.5 一般資料 60例均來(lái)自2021年1月至2021年12月在安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕病科住院治療的活動(dòng)期濕熱痹阻型RA患者,DAS28≥3.2分,采用隨機(jī)數(shù)字表法分成兩組,對(duì)照組和觀察組各30例。觀察組女25例,男5例;年齡33～73歲,平均年齡(54.47±10.52)歲;病程為3個(gè)月至30年,平均病程(7.43±9.27)年;平均DAS28為(6.18±1.25)分。對(duì)照組女24例,男6例;年齡34～70歲,平均年齡(55.00±9.09)歲;病程2個(gè)月至26年,平均病程(9.75±7.70)年;平均DAS28為(6.28±1.41)分。本研究經(jīng)過(guò)安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn),批準(zhǔn)號(hào)為2019AH-12。

2 方法

2.1 治療方法

2.1.1 對(duì)照組 給予甲氨蝶呤片(國(guó)藥準(zhǔn)字H31020644;上海上藥信宜藥廠有限公司;每片2.5 mg),每周1次,每次7.5 mg;隔日口服1片葉酸(國(guó)藥準(zhǔn)字H32023302;常州制藥廠有限公司;每片5 mg)。療程4周。

2.1.2 觀察組 在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用清熱除痹方離子導(dǎo)入治療。方藥組成:透骨草、桑枝、絡(luò)石藤、徐長(zhǎng)卿、紅花、忍冬藤、白鮮皮、牡丹皮各10 g。加入2 000 mL清水濃煎至200 mL備用。具體操作方法:將藥墊放入藥液浸泡15 min,然后敷于腫痛關(guān)節(jié)處,采用中藥離子導(dǎo)入治療儀(微電腦仿生治療儀,型號(hào)WF-440型,江蘇中普科技有限公司)治療,選擇離子導(dǎo)入(電流刺激以輕微刺麻、溫?zé)釣橐?,每次30 min,每日1次。療程4周。

兩組患者在關(guān)節(jié)疼痛明顯時(shí)給予美洛昔康(國(guó)藥準(zhǔn)字H20010207;揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司;每片7.5 mg)口服,每日2次,每次1片,疼痛緩解后停服。

2.2 觀察指標(biāo)

2.2.1 診斷性指標(biāo) ①記錄治療前后兩組患者的關(guān)節(jié)腫脹數(shù)(swollen joint count,SJC)、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)(tender joint scount,TJC)、晨僵時(shí)間的變化。②實(shí)驗(yàn)室指標(biāo):分別于治療前后采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)超敏C反應(yīng)蛋白(high-sensitive C-reactive protein,hs-CRP)、類風(fēng)濕因子(rheumatoid factor,RF);采用魏氏法測(cè)定血沉(erythrocyte sedimentation rate,ESR);西門子X(jué)3化學(xué)發(fā)光儀檢測(cè)抗環(huán)瓜氨酸抗體(cyclic citrullinated peptide antibody,CCP-Ab)。

2.2.2 臨床療效觀察指標(biāo) ①實(shí)驗(yàn)室指標(biāo):采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血清免疫球蛋白(immunoglobulin,Ig)A、IgG、IgM水平;采用血液分析儀檢測(cè)血常規(guī),并計(jì)算得出中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio,NLR)、血小板-淋巴細(xì)胞比值(platelet to lymphocyte ratio,PLR)。②疾病活動(dòng)度評(píng)分。通過(guò)DAS28判斷疾病活動(dòng)度。DAS28=[0.56×sqr(TJC)]+[0.28×sqr(SJC)]+[0.7×ln(ESR)]+(0.014×VAS)。疾病活動(dòng)度評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)[6]:DAS28<2.6為臨床緩解;2.6≤DAS28≤3.2為輕度疾病活動(dòng);3.2≤DAS28≤5.1為中度疾病活動(dòng);DAS28>5.1為重度疾病活動(dòng)。③視覺(jué)模擬量表(visual analogue scale, VAS)[7]評(píng)分。采用10 cm目視模擬標(biāo)尺法,0分表示不痛,10分表示劇痛,分值越高代表痛感越強(qiáng)。④健康評(píng)估問(wèn)卷殘疾指數(shù)(health assement questionare disability index, HAQ-DI)。記錄并計(jì)算治療前后的HAQ-DI。該量表包含20個(gè)項(xiàng)目,分為8個(gè)維度(著裝和梳理、起床、吃飯、走路、伸手、抓握、保持衛(wèi)生和保持日?；顒?dòng))。每個(gè)項(xiàng)目的評(píng)分范圍為0～3分,評(píng)分越高表明健康狀況越差。⑤中醫(yī)證候積分。參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[8]中的RA癥狀分級(jí)量化表,包括關(guān)節(jié)腫痛、膚溫升高或自覺(jué)熱感、發(fā)熱、皮色發(fā)紅、心煩、口渴或口渴欲飲、小便黃,按癥狀無(wú)、輕、中、重分別計(jì)0、1、2、3分。

2.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn)[8]證候積分減少率=[(治療前積分-治療后積分)÷治療前積分]×100%。痊愈:證候積分減少率≥70%,臨床癥狀基本消失;顯效:50%≤證候積分減少率<70%,臨床癥狀明顯改善;有效:20%≤證候積分減少率<50%,臨床癥狀好轉(zhuǎn);無(wú)效:證候積分減少率<20%,臨床癥狀無(wú)顯著改善甚至加重。

2.4 安全性觀察 記錄兩組患者治療前后血常規(guī)、肝腎功能;記錄兩組患者治療過(guò)程中出現(xiàn)的不良反應(yīng),如過(guò)敏、消化道反應(yīng)、感染。

3 結(jié)果

3.1 兩組患者臨床療效比較 兩組患者臨床療效比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床療效比較

3.2 兩組患者疾病活動(dòng)度比較 兩組患者治療后疾病活動(dòng)度比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),但DAS28≤3.2(臨床緩解+低疾病活動(dòng)度)的病例,觀察組有27例,對(duì)照組有20例,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者疾病活動(dòng)度比較

3.3 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分、VAS評(píng)分及HAQ-DI比較 治療前兩組患者中醫(yī)證候積分、VAS評(píng)分及HAQ-DI比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);與治療前比較,兩組患者治療后中醫(yī)證候積分、VAS評(píng)分及HAQ-DI均顯著降低(P<0.05);兩組中醫(yī)證候積分、VAS評(píng)分及HAQ-DI差值比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分、VAS評(píng)分及HAQ-DI比較

3.4 兩組患者治療前后關(guān)節(jié)功能相關(guān)指標(biāo)比較 治療前兩組患者TJC、SJC及晨僵時(shí)間比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后兩組患者TJC、SJC及晨僵時(shí)間均顯著降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);觀察組SJC及晨僵時(shí)間的降低程度顯著優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組患者治療前后TJC、SJC及晨僵時(shí)間比較

3.5 兩組患者治療前后血清炎癥反應(yīng)物hs-CRP、ESR及免疫學(xué)指標(biāo)比較 治療前兩組患者血清炎癥反應(yīng)物hs-CRP、ESR及免疫學(xué)指標(biāo)RF、抗CCP-Ab、IgG、IgA、IgM水平比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后兩組患者血清炎癥反應(yīng)物ESR、hs-CRP及免疫學(xué)指標(biāo)IgG、IgA均較治療前下降(P<0.05),且觀察組RF、IgG下降趨勢(shì)優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表5。

表5 兩組患者治療前后血清炎癥反應(yīng)物及免疫學(xué)指標(biāo)比較

3.6 兩組患者治療前后疾病活動(dòng)度相關(guān)指標(biāo)比較 治療前兩組患者疾病活動(dòng)度指標(biāo)DAS28-ESR、NLR、PLR比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后兩組患者DAS28-ESR較治療前顯著降低(P<0.05),觀察組PLR較治療前顯著降低(P<0.05);觀察組治療前后DAS28-ESR、NLR、PLR差值大于對(duì)照組,但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表6。

表6 兩組患者治療前后疾病活動(dòng)度相關(guān)指標(biāo)比較

3.7 兩組不良反應(yīng)情況比較 對(duì)照組有2例發(fā)生輕度的消化道反應(yīng),1例發(fā)生輕度肝功能異常,1例白細(xì)胞輕度異常;觀察組有1例發(fā)生輕度的消化道反應(yīng)。經(jīng)過(guò)對(duì)癥處理后均恢復(fù)正常。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

4 討論

目前,臨床上尚無(wú)根治RA的治療方案,但RA達(dá)標(biāo)治療已成為共識(shí)[9],達(dá)標(biāo)治療有助于延緩RA患者關(guān)節(jié)破壞,阻止疾病進(jìn)一步進(jìn)展,改善患者生活質(zhì)量。RA歸屬于中醫(yī)“痹證”范疇,為本虛標(biāo)實(shí)之證,活動(dòng)期患者多為“濕熱痹阻”之證候。中醫(yī)藥在治療風(fēng)濕免疫性疾病方面有著獨(dú)特的優(yōu)勢(shì),既往對(duì)中藥內(nèi)服治療RA已經(jīng)有廣泛且深入的探討和研究,而中醫(yī)外治法治療RA的報(bào)道較少。已有研究表明,中醫(yī)外治法干預(yù)能夠給RA患者帶來(lái)短期和長(zhǎng)期療效,RA國(guó)際中醫(yī)臨床實(shí)踐指南中推薦中藥外治法,雖為低級(jí)別GRADE證據(jù),但也是目前治療方案的一個(gè)重要補(bǔ)充。

《理瀹駢文》指出“內(nèi)病外取”,《圣濟(jì)總錄》亦提出“治外者,由外以通內(nèi)”的理念,體現(xiàn)了中醫(yī)“整體觀”和“內(nèi)病外治”思想。中藥離子導(dǎo)入是經(jīng)典的中醫(yī)適宜技術(shù),在臨床應(yīng)用廣泛[10-11],是中醫(yī)辨證論治與局部外治充分結(jié)合的典型表現(xiàn)方式,其通過(guò)藥物透皮吸入與穴位刺激,避免口服給藥,減少全身不良反應(yīng)。RA是全身免疫性疾病,但主要臨床表現(xiàn)為關(guān)節(jié)受累,中藥離子導(dǎo)入利用離子導(dǎo)入治療儀將藥物離子化,使清熱利濕的中藥湯劑直接作用于病變關(guān)節(jié)處,經(jīng)皮滲透使藥物充分進(jìn)入機(jī)體,促使清熱利濕方藥能夠在病灶處長(zhǎng)時(shí)間維持高濃度狀態(tài),緩解病變局部免疫反應(yīng)[12-13]。

課題組依據(jù)活動(dòng)期RA患者“濕熱痹阻”的臨床證候特點(diǎn),以“清熱利濕”為治則,遣藥組方,臨床以外治方法治療RA多年,臨床應(yīng)用安全有效。清熱除痹方中白鮮皮性寒善行,微苦性燥,祛濕清熱;牡丹皮味苦性寒,清熱涼血,兼辛行苦泄,有活血祛瘀之功;忍冬藤味甘性寒,善通絡(luò)止痛,多用于關(guān)節(jié)紅腫熱痛;透骨草、紅花辛散溫通,舒筋活絡(luò),活血止痛;絡(luò)石藤專于舒筋活絡(luò),微寒清熱,涼血清熱而止痛;徐長(zhǎng)卿祛風(fēng)散寒、除濕止痛;桑枝祛風(fēng)濕而善達(dá)四肢經(jīng)絡(luò),通利關(guān)節(jié)?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究也發(fā)現(xiàn),此8味中藥均具有抗炎止痛作用,且經(jīng)皮吸收效果較好[14-16]。RA的基本病理改變?yōu)榛ぱ?是造成關(guān)節(jié)破壞的病理基礎(chǔ),清熱除痹方經(jīng)過(guò)離子導(dǎo)入直接作用于病變關(guān)節(jié),有效提高病灶藥物濃度,抗炎、改善微循環(huán)、通絡(luò)止痛。

本研究結(jié)果顯示:兩組患者治療后臨床癥狀均顯著改善,加用清熱除痹方離子導(dǎo)入后能夠顯著緩解RA患者的疾病活動(dòng)度,改善患者關(guān)節(jié)功能,降低疾病相關(guān)積分;兩組患者血清炎癥反應(yīng)物hs-CRP、ESR較治療前均有降低,治療組患者h(yuǎn)s-CRP、ESR下降更為明顯。結(jié)果提示,清熱除痹方離子導(dǎo)入能夠降低中重度活動(dòng)期RA患者的炎癥反應(yīng)。Ig與RA的發(fā)病及與疾病活動(dòng)度關(guān)系密切[17]。本研究結(jié)果表明,治療后兩組患者血清免疫學(xué)指標(biāo)IgG、IgA均較治療前降低,且觀察組IgG下降趨勢(shì)較對(duì)照組更為明顯。結(jié)果提示清熱除痹方通過(guò)離子導(dǎo)入患者病變局部,能夠顯著減輕RA患者免疫反應(yīng),有利于提高患者治療達(dá)標(biāo)率。

綜上所述,中藥離子導(dǎo)入能有效緩解RA患者臨床癥狀,提高患者治療達(dá)標(biāo)率,臨床應(yīng)用安全有效,具有“增效減毒”的作用。