廖新根,李洪波,唐智明,胡國(guó)柱,余 歡,吳梨華

(江西省人民醫(yī)院、南昌醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院a.骨科;b.臨床研究所;c.病案科,南昌 330006)

退行性骨關(guān)節(jié)病當(dāng)中的代表膝骨性關(guān)節(jié)炎(KOA),以關(guān)節(jié)軟骨的破壞、滑膜增生、炎癥以及軟骨下骨重建為病理改變特征[1]。在中國(guó),年齡超過(guò)60歲的老齡人群患有KOA比例大約是十分之一,這部分患者的生活質(zhì)量明顯受損[2]。減輕疼痛、僵硬,恢復(fù)關(guān)節(jié)正常功能是其治療的主要目標(biāo),主要治療手段有理療、藥物(非甾體類消炎藥)、外科手術(shù)等。關(guān)節(jié)鏡清理手術(shù)已經(jīng)應(yīng)用于膝骨關(guān)節(jié)炎治療,取得了一定效果,但臨床療效常常難以達(dá)到令人滿意。在祖國(guó)醫(yī)學(xué)中,KOA屬于“痹癥”,有“膝痹病”之稱,中醫(yī)治療可促進(jìn)疼痛緩解、功能改善,關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)得以營(yíng)養(yǎng)和保護(hù)[3]。中西醫(yī)結(jié)合治療膝骨關(guān)節(jié)炎越來(lái)越受到重視。已使用數(shù)十年的中藥方——風(fēng)濕康沖劑是針對(duì)骨關(guān)節(jié)炎的經(jīng)典方,配方由牛膝、杜仲、延胡索、淫羊藿、秦艽、地黃、丹參等中藥組成,具備強(qiáng)骨筋、補(bǔ)益腎肝作用[4]。筆者在臨床中發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)鏡手術(shù)清理和風(fēng)濕康沖劑口服治療KOA,均有一定療效,但兩者聯(lián)合應(yīng)用的療效如何并不清楚,其作用機(jī)制尚未明確。相對(duì)于單純關(guān)節(jié)鏡手術(shù)清理治療,采用關(guān)節(jié)鏡清理聯(lián)合風(fēng)濕康沖劑中西醫(yī)結(jié)合治療對(duì)KOA的療效如何值得深入研究。本研究探討關(guān)節(jié)鏡手術(shù)配合風(fēng)濕康沖劑口服對(duì)KOA患者金屬基質(zhì)蛋白酶13(MMP-13)、白介素1(IL-1)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF-β)等炎癥指標(biāo)及臨床綜合療效的影響,為臨床治療提供理論和實(shí)踐依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月至2019年12月江西省人民醫(yī)院收治76例膝骨關(guān)節(jié)炎患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：確診為膝骨關(guān)節(jié)炎;年齡40～70歲;關(guān)節(jié)炎分期在早、中期,Kellgren-Lawrence(KL)分期為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期;具有關(guān)節(jié)鏡清理手術(shù)治療指征,且患者同意接受關(guān)節(jié)鏡手術(shù)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在手術(shù)禁忌證(如嚴(yán)重內(nèi)科疾病);關(guān)節(jié)炎分期晚期重度骨關(guān)節(jié)炎,KL分期為Ⅳ期;存在嚴(yán)重焦慮;依從性差。所有患者按診療先后順序編號(hào),然后按單雙號(hào)交替納入對(duì)照組和試驗(yàn)組。試驗(yàn)組38例,男17例,女21例;年齡41～69歲,平均(48.27±5.83)歲;臨床分期為早期24例,中期10例,晚期4例;病程8～66個(gè)月,平均(30.46±9.57)個(gè)月。對(duì)照組38例,男18例,女20例;年齡43～70歲,平均(46.55±6.39)歲;臨床分期為早期24例,中期11例,晚期3例;病程9～65個(gè)月,平均(32.47±7.17)個(gè)月。2組患者年齡、性別、臨床分期及病程等臨床資料比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn),所有患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法

對(duì)照組僅給予關(guān)節(jié)鏡手術(shù)治療,試驗(yàn)組在關(guān)節(jié)鏡手術(shù)的基礎(chǔ)上聯(lián)合口服風(fēng)濕康沖劑治療。所有患者的關(guān)節(jié)鏡手術(shù)均由同一組醫(yī)師團(tuán)隊(duì)實(shí)施。關(guān)節(jié)鏡術(shù)式主要包括：滑膜清理,骨贅清理,半月板修整成型,軟骨損傷清理,游離體摘除。試驗(yàn)組術(shù)后第3天開(kāi)始口服風(fēng)濕康沖劑(由本院藥房提供,藥物組成：牛膝10 g,杜仲5 g,延胡索5 g,淫羊藿4 g,秦艽5 g,地黃5 g,丹參5 g,研末),2次·d-1,溫開(kāi)水送服,以1個(gè)月為1個(gè)療程,治療3個(gè)療程,每個(gè)療程之間間隔至少1個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1)比較2組患者術(shù)后1年臨床綜合療效,評(píng)價(jià)方法和標(biāo)準(zhǔn)[5]如下：

術(shù)后1年對(duì)膝功能活動(dòng)進(jìn)行評(píng)價(jià),包括疼痛評(píng)分、壓痛評(píng)分、腫脹評(píng)分、功能活動(dòng)障礙分級(jí)評(píng)分和20 m行走時(shí)間。①疼痛評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：重度痛3分;中度痛2分,輕度痛1分;無(wú)痛0分。②壓痛評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：重壓痛3分;中壓痛2分;輕壓痛1分;無(wú)壓痛0分。③腫脹評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：顯著腫脹3分;中型腫脹2分;輕型腫脹1分;沒(méi)有腫脹0分。④功能活動(dòng)障礙分級(jí)依據(jù)：活動(dòng)顯著受限,3～4級(jí);活動(dòng)中度受限,2級(jí);活動(dòng)輕微受限,1級(jí);無(wú)活動(dòng)受限,0級(jí)。⑤20 m行走時(shí)間：重復(fù)行走2次20 m的時(shí)間,取平均值,以秒計(jì)時(shí)間。

臨床綜合療效：①無(wú)效,癥狀、體征好轉(zhuǎn)不明顯,膝功能活動(dòng)指標(biāo)中改進(jìn)不超過(guò)4項(xiàng);②好轉(zhuǎn),癥狀、體征明顯好轉(zhuǎn),關(guān)節(jié)屈伸活動(dòng)良好(80°～135°),能參加日常勞動(dòng),膝功能活動(dòng)指標(biāo)中4項(xiàng)及以上有改進(jìn);③顯效,膝功能活動(dòng)5項(xiàng)指標(biāo)均有顯著改進(jìn),關(guān)節(jié)功能活動(dòng)正常,癥狀、體征基本消失。總有效率=(顯效+好轉(zhuǎn))例數(shù)/總例數(shù)×100%。

2)比較2組患者術(shù)后6個(gè)月和1年血清IL-1β、TGF-β1及MMP-13的表達(dá)水平(ELISA法)。

3)比較2組患者治療期間關(guān)節(jié)感染、血栓栓塞、肝腎功能受損等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 炎性因子水平

治療前2組患者炎性因子(MMP-13、IL-1和TGF-β)水平比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);術(shù)后6個(gè)月和1年,試驗(yàn)組MMP-13和IL-1水平低于對(duì)照組,TGF-β水平高于對(duì)照組(均P<0.05)。見(jiàn)表1、圖1。

圖1 2組患者治療前后血清MMP-13、IL-1和TGF-β水平比較

表1 2組患者治療前后血清因子水平比較

2.2 臨床綜合療效

試驗(yàn)組總有效率較對(duì)照組明顯增高(P<0.05),見(jiàn)表2,圖2。

圖2 2組患者術(shù)后1年臨床綜合療效比較

表2 2組患者術(shù)后1年臨床綜合療效比較 例

2.3 不良反應(yīng)

治療期間2組患者均未出現(xiàn)治療相關(guān)不良反應(yīng)。

3 討論

3.1 西醫(yī)對(duì)KOA的認(rèn)識(shí)

KOA的確切病因未明,目前公認(rèn)多因素參與發(fā)病,如外源性、生物力學(xué)、遺傳因素等,導(dǎo)致軟骨與骨、滑膜代謝改變,最終結(jié)構(gòu)破壞,炎癥產(chǎn)生[3,6]。關(guān)節(jié)軟骨的磨損、退變是KOA最基本的病變。有研究[7]表明,骨關(guān)節(jié)炎中軟骨退變的關(guān)鍵在于軟骨降解,而軟骨降解與細(xì)胞因子的異常表達(dá)密切相關(guān)。生長(zhǎng)因子(即合成性細(xì)胞因子)與炎性細(xì)胞因子(即分解性細(xì)胞因子)相互調(diào)節(jié)使關(guān)節(jié)軟骨基質(zhì)代謝平衡得以維持(合成與分解)[8]。

炎性細(xì)胞因子可介導(dǎo)破壞軟骨基質(zhì)、抑制細(xì)胞增殖。IL-1是其中的典型代表[9],它能夠刺激產(chǎn)生引起基質(zhì)降解的基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs),同時(shí)可阻礙軟骨細(xì)胞合成蛋白聚糖和Ⅱ型膠原,促進(jìn)生成Ⅰ和Ⅲ型膠原,從而使透明軟骨變性為纖維軟骨,軟骨生物力學(xué)發(fā)生很大變化,最終軟骨磨損、缺如[10]。

TGF-β對(duì)軟骨修復(fù)起局部調(diào)節(jié)作用。TGF-β在正常表達(dá)水平時(shí),可以對(duì)軟骨起著保護(hù)和穩(wěn)定的重要作用,但在病理情況時(shí),TGF-β異常升高表達(dá)會(huì)破壞軟骨正常代謝,誘發(fā)形成骨贅[11]。

軟骨結(jié)構(gòu)和功能正常維持有賴于軟骨細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的正常功能。其中,ECM又是軟骨細(xì)胞的必要生長(zhǎng)環(huán)境條件。為保持ECM動(dòng)態(tài)平衡,其中的一組關(guān)鍵酶MMPs及其組織抑制劑(TIMPs)功不可沒(méi),其關(guān)節(jié)酶的表達(dá)和相互作用直接決定了ECM代謝情況;只要ECM代謝失衡,軟骨正常代謝就難以進(jìn)行,骨關(guān)節(jié)炎(OA)的發(fā)生將不可避免[12]。

3.2 祖國(guó)醫(yī)學(xué)對(duì)KOA的認(rèn)識(shí)

“正氣虧虛,肝腎虧虛,筋骨失養(yǎng)”是骨關(guān)節(jié)炎發(fā)生的主要病理基礎(chǔ)[13]。在祖國(guó)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域,對(duì)于骨性關(guān)節(jié)炎的病因病理主要有2種觀點(diǎn)：其一,因病致虛,因外傷受損致血?dú)怵鰷?、脈絡(luò)失和,進(jìn)而腎肝虛虧,逐漸進(jìn)展成關(guān)節(jié)炎疾病;其二,因虛致病,多因中老年人腎肝虧虛,腎肝功能不能主養(yǎng)骨筋,外邪容易侵入,濕邪風(fēng)寒侵入后導(dǎo)致血?dú)怵鰷?逐漸進(jìn)展為骨質(zhì)硬化、增生[3,14]。因此,年老患者正氣虧虛所致筋骨失養(yǎng)、外邪入侵所致經(jīng)絡(luò)痹阻、長(zhǎng)期勞損所致血瘀氣滯,均會(huì)導(dǎo)致膝骨性關(guān)節(jié)炎發(fā)生發(fā)展。

3.3 常用的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)

科研人員主要從骨內(nèi)壓微循環(huán)、氧自由基代謝變化等方面觀察中醫(yī)治療KOA的作用機(jī)理;通過(guò)免疫化學(xué)、組織化學(xué)、電鏡、光鏡等多種實(shí)驗(yàn)技術(shù)來(lái)觀察軟骨組織病理改變[15]。近年來(lái),諸如生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子、金屬蛋白酶、一氧化氮合酶等與骨關(guān)節(jié)炎密切相關(guān)的活性蛋白的檢測(cè)逐漸成為研究關(guān)注的焦點(diǎn)。

3.4 風(fēng)濕康沖劑在骨關(guān)節(jié)炎治療中的應(yīng)用

應(yīng)用膝關(guān)節(jié)鏡清理術(shù)聯(lián)合中醫(yī)藥治療膝骨關(guān)節(jié)炎,效果顯著[16]。膝關(guān)節(jié)鏡清理術(shù)具有操作簡(jiǎn)單、恢復(fù)快等優(yōu)勢(shì),然而,應(yīng)用單一的關(guān)節(jié)鏡手術(shù)治療,會(huì)存在一些并發(fā)癥,且遠(yuǎn)期療效并不確切,關(guān)節(jié)鏡外科醫(yī)生對(duì)手術(shù)后療效存在擔(dān)憂[17]。中醫(yī)醫(yī)生[15]認(rèn)為,KOA主因肝腎不足、經(jīng)絡(luò)空虛,致使氣血瘀滯、經(jīng)絡(luò)失養(yǎng),故以“補(bǔ)益肝腎、通絡(luò)活血”為原則的中醫(yī)方案是正確的。王志強(qiáng)[18]對(duì)比口服中藥桃紅四物液和七葉皂苷鈉片對(duì)膝骨關(guān)節(jié)炎行膝關(guān)節(jié)鏡清理術(shù)后患者的臨床療效,證實(shí)桃紅四物液口服治療能夠有效緩解膝關(guān)節(jié)鏡清理術(shù)后患者的膝關(guān)節(jié)腫脹、疼痛癥狀,并能在一定程度上改善患者術(shù)后膝關(guān)節(jié)功能。黃長(zhǎng)征[19]的研究證實(shí)補(bǔ)腎活血中藥聯(lián)合關(guān)節(jié)鏡治療膝骨性關(guān)節(jié)炎臨床療效顯著。然而,目前采用膝關(guān)節(jié)鏡結(jié)合風(fēng)濕康沖劑治療的臨床研究甚少。

本研究顯示,試驗(yàn)組治療后MMP-13和IL-1水平低于對(duì)照組,TGF-β水平高于對(duì)照組,試驗(yàn)組臨床綜合療效較對(duì)照組更顯著(均P<0.05),且治療期間2組患者均未發(fā)生不良反應(yīng),說(shuō)明膝關(guān)節(jié)鏡結(jié)合風(fēng)濕康沖劑治療KOA可改善炎性因子水平,增強(qiáng)臨床綜合療效,且安全性高。在臨床治療風(fēng)濕病方面,風(fēng)濕康沖劑的立法遣方理論依據(jù)為“肝腎虧虛血瘀”,已累積了多年的豐富經(jīng)驗(yàn),療效肯定[20]。風(fēng)濕康沖劑使用淫羊藿分量重,具有強(qiáng)筋骨、補(bǔ)益肝腎,祛風(fēng)濕的功效[21];牛膝引藥下行,通絡(luò)活血,具鎮(zhèn)痛抗炎的作用;杜仲補(bǔ)腎肝,含微量元素豐富,抗衰老效果顯著;延胡索潤(rùn)燥生津、清熱養(yǎng)陰,具有自由基清除、抗血小板聚集和抗炎的作用;秦艽舒經(jīng)絡(luò)、祛風(fēng)濕,具有調(diào)免疫、抗炎、抗氧化、護(hù)肝等作用;丹參消癰涼血,止痛祛瘀,調(diào)經(jīng)活血。風(fēng)濕康沖劑亦有調(diào)節(jié)微循環(huán)、促進(jìn)組織再生修復(fù)的作用?？梢?jiàn),風(fēng)濕康沖劑中的配藥大部分具有抗炎功效。

綜上所述,膝關(guān)節(jié)鏡清理術(shù)配合風(fēng)濕康沖劑治療KOA可改善炎性因子水平,提高臨床綜合療效,安全性高,有助于患者病情盡快康復(fù)。