趙靜靜,袁靜雪,劉金紅,倪金霞,閆昊玥

北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院,北京 100700

早發(fā)性卵巢功能不全(premature ovarian insufficiency,POI)是指女子在40歲之前出現卵巢功能下降,以月經紊亂、促性腺激素水平升高、雌激素水平降低為主要特征[1]。POI的發(fā)病率約為1%[2],占原發(fā)性閉經人數的10%～28%,占繼發(fā)性閉經人數的4%～18%[3],是女子不孕的重要原因之一,為婦科難治性疾病。若未及時發(fā)現干預,可迅速發(fā)展為卵巢早衰(premature ovarian failure,POF),增加了治療難度。早期識別、治療POI,有利于延緩患者甚至逆轉POI病情進展,臨床意義重大。目前,現代醫(yī)學常用的治療方法有激素代替療法,但是長期使用激素有增加靜脈血栓栓塞癥、乳腺癌及心血管事件的風險,且停藥后易復發(fā)[4]。肝腎不足證為POI的主要證型。本研究選取肝腎陰虛型POI患者為研究對象,觀察分析穴位埋線療法的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料納入病例均為2020年1月至2022年1月就診于北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院針灸科的門診患者。30例受試者年齡24～40(34.8±4.33)歲;病程3個月～6(2.14±1.39)年;中醫(yī)辨證均為肝腎陰虛證。本研究已獲得北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院倫理委員會批準,倫理批號:DZMYY-KY-2020-70。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準參照2016年歐洲人類生殖與胚胎學會發(fā)布的《POI處理指南》[1]及2017年《早發(fā)性卵巢功能不全的臨床診療中國專家共識》[5]中POI的管理指南擬定相關標準。(1)年齡≤40歲,且除外妊娠的育齡期女性;(2)月經稀發(fā)或停閉至少4個月;(3)至少兩次血清基礎血清促卵泡生成素(follicle stimulating hormone,FSH)>25 IU·L-1(間隔4周)。

1.2.2 中醫(yī)診斷標準根據《中藥新藥臨床指導原則》及《中醫(yī)婦科常見病診療指南》[6]中證候分類相關內容,結合POI中醫(yī)證候要素相關研究,制定肝腎陰虛型患者的中醫(yī)診斷標準。(1)主癥:月經稀發(fā)或閉經;(2)兼癥:腰膝酸軟,性欲減退,潮熱汗出、五心煩熱、耳鳴,眠欠安,雙目干澀,陰道干澀,頭暈目眩,皮膚干燥,煩躁易怒。舌紅,少苔,脈弦細數或脈細數。符合主癥3項及以上兼癥,舌脈基本與之相符,即可診斷。

1.3 病例納入與排除標準

1.3.1 納入標準(1)18歲<年齡≤40歲,符合上述中西醫(yī)診斷標準;(2)近3個月內未服用任何激素類和影響內分泌激素的藥物者;(3)知情并自愿參加本臨床試驗,簽署知情同意書[7]。

1.3.2 排除標準(1)具有或合并其他內分泌疾病者;(2)生殖器器質性病變引起的卵巢功能減退者;(3)患有嚴重的心、肝、腦、腎及造血系統(tǒng)等原發(fā)性疾病及精神障礙患者;(4)對針具、線體過敏,或皮膚表面有大面積潰瘍、濕疹等不能配合治療者;(5)孕婦、哺乳期婦女及未有過性生活者[8]。

1.4 病例脫落、剔除、中止標準

1.4.1 脫落標準(1)患者治療一段時間后主動提出退出臨床研究,經反復解釋仍不愿意繼續(xù)治療者;(2)因各種原因導致療程未結束而退出研究者[8]。

1.4.2 剔除標準(1)符合納入標準,但納入后未進行治療者;(2)治療期間合并使用其他治療方法或者參與其他臨床試驗者;(3)資料不全影響療效判定者[8]。

1.4.3 中止標準(1)治療過程中,試驗期間受試者妊娠陽性;(2)發(fā)生嚴重不良反應及并發(fā)癥,不宜或不能繼續(xù)參加臨床研究者[9]。

1.5 脫落、剔除病例處理對脫落、剔除病例應詳細記錄時間及原因,其中剔除病例不進行統(tǒng)計分析。對至少1次治療,并且有除基線記錄之外的療效指標的病例納入全分析集,并結轉作為治療后數據,進行療效統(tǒng)計分析[10]。

1.6 治療方法取穴:肓俞、氣海、關元、子宮、卵巢、血海、三陰交、肝俞、脾俞、腎俞、次髎。操作:患者取仰臥位,充分暴露施穴部位,揣穴定穴后,碘伏局部消毒,術者戴無菌手套,用無菌鑷子夾取一段 2 cm 長的可吸收外科縫合線(規(guī)格4-0,山東博達醫(yī)療用品有限公司,批號:BD150301),將其置入一次性使用無菌埋線針(鎮(zhèn)江高冠醫(yī)療器械有限公司,YZB/蘇0480-2007),快速準確地刺入穴位中,得氣后,以針芯一邊推動線體,一邊出針,使線體留在皮下組織肌肉間。整個治療過程應嚴格遵守相關國家標準[11]。療程:穴位埋線每兩周1次,共治療3個月。

1.7 觀察指標(1)血清性激素:于治療前后月經周期的第2—4天抽取患者空腹靜脈血液,檢查雌二醇(estradiol,E2)、FSH、黃體生成素(luteinizing hormone,LH)水平,閉經患者則于治療前后1周內空腹檢查。(2)超聲影像學檢查:于治療前后月經周期的第2—5天行經陰道彩色多普勒超聲檢查(GE ViusonE10 型彩色多普勒超聲診斷儀),觀測卵巢動脈收縮期峰值流速(peak systolic velocity,PSV)、卵巢動脈舒張期峰值流速(end-diastolic velocity,EDV)、竇卵泡數目(antral follicle coun,AFC)及卵巢體積,閉經患者于治療前后1周內檢查,檢查均由同一醫(yī)師在同一設備上進行。(3)中醫(yī)證候積分:比較患者治療前后月經的周期、量、色、質、腰膝酸軟、性欲減退等13項癥狀,無、輕、中、重癥狀程度等級分別對應0、1、2、3分。(4)改良Kupperman評分:比較患者治療前后潮熱汗出(基本分為4分)、感覺異常、失眠、易激動、泌尿系癥狀、性交痛(基本分為2分)、抑郁疑心、頭暈、疲乏、關節(jié)肌肉痛、胸痛、心悸、皮膚蟻走感(基本分為1分)等13個癥狀。無、輕、中、重癥狀程度等級分別對應0、1、2、3分。癥狀評分=基本分×程度分。總分為各癥狀評分之和。

療效指數=(治療前證候評分-治療后證候評分)/治療前證候評分×100%

1.8 臨床療效判定標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則》,并結合臨床實際制定相應標準。痊愈:月經正常來潮,伴隨癥狀消失,療效指數≥95%;顯效:月經正常來潮,癥狀明顯改善,70%≤療效指數<95%;有效:月經間斷來潮,伴隨癥狀較治療前緩解,30%≤療效指數<70%;無效:月經未來潮,伴隨癥狀無明顯改善,甚至加重,療效指數<30%。

有效率=(痊愈+顯效+有效)/n×100%

2 結果

30例受試者中,完成病例27例,妊娠2例,脫落1例。根據ITT分析原則,將所有符合納入標準的受試者數據進行統(tǒng)計分析[12]。取脫落病例退出治療時的療效指標,結轉作為治療后數據,進行療效統(tǒng)計分析。中止病例因妊娠無法獲得E2、FSH、LH、PSV、EDV等指標,因此不進行激素、超聲等指標評價。因此,對30例患者進行中醫(yī)證候積分及改良Kupperman評分的療效進行評價,檢測28例患者血清性激素、血流參數指標水平。

2.1 POI患者治療前后血清性激素水平比較治療后,患者的FSH水平顯著降低,E2水平顯著升高,差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05),見表1。

表1 POI患者治療前后血清性激素水平比較

2.2 POI患者治療前后超聲影像學比較治療后,雙側卵巢體積、雙側PSV、雙側EDV及AFC高于治療前,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),見表2。

表2 POI患者治療前后超聲影像學比較 M(Q25,Q75)

2.3 POI患者治療前后中醫(yī)證候積分、改良Kupperman評分比較治療后,患者的中醫(yī)證候積分及改良Kupperman評分均顯著降低,差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05),見表3。

表3 POI患者治療前后中醫(yī)證候積分、改良Kupperman評分比較 分)

2.4 POI患者治療后臨床療效治療后,痊愈1例,顯效10例,有效15例,無效4例,有效率為86.67%。

2.5 安全性評價治療期間,2例患者出現皮疹,后未行處理自行恢復,未影響后續(xù)治療,其余病例未見不良反應的出現。

3 討論

現代研究證明,針灸可以疏通胞宮局部氣血,改善血清性激素水平,良性調整下丘腦-垂體-性腺軸,提高女性的卵巢儲備能力,臨床療效顯著[13-14]。穴位埋線是針灸診療技術層面的革新,將可吸收蛋白線植入穴位之中,集針刺、穴位封閉、留針等多種作用于一體,通過可吸收蛋白線的液化、吸收過程可持久而穩(wěn)定的刺激穴位。《靈樞·終始》言:“久遠之疾,其氣必深……留不久則固結之邪不得散?！北狙芯繉⒀ㄎ宦窬€作為治療方式,有深納久留之,以治頑疾之義。

中醫(yī)指出,POI的根本病機為臟腑失調,尤其與肝、脾、腎密切相關[15]。該病主要發(fā)病機制為肝、脾、腎失調,氣血不和,沖任胞宮失于榮養(yǎng)。本研究從本病病機出發(fā),以調節(jié)臟腑陰陽氣血平衡為主要治則?；谥嗅t(yī)傳統(tǒng)理論和現代解剖學,治療時選取肓俞、氣海、關元、子宮、卵巢、血海、三陰交、肝俞、脾俞、腎俞、次髎。背俞穴是臟腑之氣輸注于背腰部的穴位[16],鄰近于相應臟腑神經節(jié)段,針刺肝俞、脾俞、腎俞,通過體表-神經-內臟通路,能激發(fā)臟腑經氣,扶助精血生長,有利于恢復受損的卵巢功能。任脈匯集諸條陰經,為陰脈之海,氣海、關元為任脈要穴,肓俞為腎經與沖脈的交會穴。針刺肓俞、氣海、關元以培元固本、補益陰經氣血,為胞宮經孕提供物質基礎。足三陰經循行皆過胞宮,三陰交為足三陰經的交會穴,能調節(jié)三臟氣血,是治療婦科疾病的常用穴?，F代研究證實,三陰交能調節(jié)生殖內分泌系統(tǒng),良性調節(jié)下丘腦-垂體-性腺軸[17]。足太陰脾經脈多血少氣,血海為脾經遠端要穴,擅療血證諸疾,能改善血液高凝狀態(tài)[18],使得補血而無滯血之弊。此外,倪金霞教授治療 POI重視局部取穴,常見選穴為子宮、卵巢、次髎,臨床療效顯著。子宮、卵巢為經外奇穴,《針灸大成》明確記載子宮穴,言其:“子宮穴在中極旁各開三寸?！甭殉参挥谧訉m穴上1.5寸,為臨床經驗效穴?，F代研究指出,子宮穴、卵巢穴對應子宮、卵巢于體表的投影[19-20]。次髎正對第二骶后孔,內應胞宮[21]?！半蜓ㄋ?主治所及”,針刺三穴可疏調胞宮局部氣血,發(fā)揮改善胞宮血液循環(huán)的作用。諸穴同用,使得臟腑平衡,精血得充,瘀血得散,榮養(yǎng)沖任胞宮,共同幫助女子卵巢功能的恢復。

FSH、E2、LH參與卵泡生長發(fā)育的各個環(huán)節(jié),是評價卵巢儲備水平的常用指標[22]。卵巢動脈血流發(fā)揮維持卵巢功能的作用,可直接影響卵泡的數量及質量[23]。PSV、EDV作為卵巢血流動力學主要指標,可從側面反映卵巢儲備水平,其水平越高代表卵巢血流灌注愈加豐富[24]。AFC可間接反映卵泡池中剩余原始卵泡的數目,為評價女性卵巢儲備水平的重要指標[25]。POI患者由于E2水平下降,血管收縮失衡,供血供氧量下降,致使卵巢間質部血管網生成減少,PSV、EDV水平往往低于正常育齡期女性,久之導致卵巢萎縮,AFC減少[26-27]?，F代研究亦證明,POF患者的AFC、PSV、EDV、卵巢體積均低于正常育齡期女性,且差異具有統(tǒng)計學意義[28-29]。本研究采用性激素聯合超聲影像學檢查作為觀察指標,可更加準確地反映患者的卵巢功能狀態(tài)。

研究結果顯示,經過穴位埋線治療,患者的血清FSH水平低于治療前,血清E2水平高于治療前,雙側 PSV、EDV、卵巢體積及AFC均顯著升高,中醫(yī)證候積分、改良Kupperman評分均顯著降低。LH水平也呈現出上升的趨勢。以上提示穴位埋線治療可緩解POI患者臨床癥狀,對血清性激素水平及卵巢血流狀態(tài)均有積極的改善作用。治療過程中,有兩例POI患者自然妊娠,由于樣本量較小,且缺少對照組,尚無法證明穴位埋線與妊娠之間的關系,需要多中心、大樣本的臨床研究進一步證實,接下來課題組擬擴大樣本量開展深入研究。

綜上,穴位埋線能夠調節(jié)血清性激素水平,改善卵巢血流狀態(tài),有效緩解臨床癥狀,提高卵巢儲備功能,臨床療效顯著。此外,穴位埋線療法具有治療頻次較少、發(fā)揮療效持久的作用特點,且不良反應較少,更符合當今社會發(fā)展的節(jié)奏。