孔紅芳，袁書同，袁飛龍，姜程曦, 2*

莪術油注射液化學成分、藥理作用和臨床應用的研究進展

孔紅芳1，袁書同2#，袁飛龍3*，姜程曦1, 2*

1. 溫州醫(yī)科大學附屬象山醫(yī)院 中醫(yī)科，浙江 象山 315799 2. 溫州醫(yī)科大學藥學院，浙江 溫州 325000 3. 合肥市未來藥物開發(fā)有限公司，安徽 合肥 230036

莪術油注射液（Zedoary Turmeric Oil Injection，ZTOI）的主要成分是溫莪術經水蒸氣蒸餾提取的莪術油，其化學成分多為倍半萜類成分，具有抗病毒的功效。臨床上廣泛用于上呼吸道感染、消化道潰瘍及病毒引起的肺炎、腦膜炎等。通過文獻檢索等方法，對ZTOI的化學成分、藥理藥效、臨床應用和不良反應進行綜述，為ZTOI的二次開發(fā)和臨床應用提供理論依據。

莪術油注射液；藥理藥效；臨床應用；不良反應；β-欖香烯；莪術二酮；莪術醇

莪術為姜科植物蓬莪術VaL.、廣西莪術S. G. Lee et C. F. Liang或溫郁金Y. H. Chen et C. Ling的干燥根莖。其性溫，味辛、苦，歸肺、肝、脾經，有行氣破血、消積止痛之效，多用于治療小腹脹痛、肝脾腫大和婦女血瘀經閉等癥[1]。莪術油是從溫莪術根莖中提取得到的揮發(fā)油，具有多種藥理作用，包括抗腫瘤、抗病原體、抗血栓、保肝、增強免疫力等[2-3]。而莪術油注射液（Zedoary Turmeric Oil Injection，ZTOI）是由莪術油通過現代制藥技術精制而成，其原藥材為溫莪術，原料藥為莪術油，輔料為聚山梨酯80[4]。ZTOI臨床常用于上呼吸道疾病、支氣管炎、乙型流感、慢性胃炎、婦科炎癥等[5-6]。但是隨著莪術的不斷開發(fā)，出現了供不應求的現象，且部分種植基地生產的莪術不符合規(guī)范，市場常常出現質量良莠不齊的情況，導致ZTOI在臨床上出現不良反應。本文擬對ZTOI的化學成分、藥理作用、臨床應用的研究進展和不良反應發(fā)生情況及對策進行闡述，為深入推進ZTOI的開發(fā)應用提供依據。

1 ZTOI的化學成分

莪術中的化學成分分為2類，即莪術油類和姜黃素類[7]。莪術油為莪術的特有成分，也是主要的藥效成分，其多為倍半萜類物質（1～36，表1）[8-10]，化學結構見圖1，如我國2類非細胞毒性抗腫瘤藥物β-欖香烯（12），現已廣泛用于乳腺癌、胃癌等惡性腫瘤的治療，并取得較好的臨床療效[11]。

2 ZTOI的藥理作用

ZTOI的藥理作用主要包括抗病毒性炎癥、抗腫瘤、調節(jié)血脂、抗動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）、抗血栓等。

2.1 抗病毒性炎癥

ZTOI臨床療效確切，效果良好，對呼吸道合胞病毒具有直接抑制作用，對流感病毒A1型和A3型具有直接滅活作用，可用于治療病毒性上呼吸道感染、病毒性肺炎[如新型冠狀病毒肺炎（corona virus disease 2019，COVID-19）] 及病毒性腸炎，具有顯著的療效。其中COVID-19作為一種由急性呼吸綜合征樣冠狀病毒感染所致的急性呼吸系統(tǒng)傳染病，患者多出現發(fā)熱、咳嗽、鼻塞和流涕等癥狀，感染嚴重者出現呼吸困難和血氧濃度過低的情況，據胸部電子計算機斷層掃描顯示，感染嚴重者的肺部常出現雙肺磨玻璃影、浸潤影[4]。急性呼吸綜合征冠狀病毒-2（severe acute respiratory syndrome corona virus-2，SARS-CoV-2）感染后會誘導人體炎癥CD14+和CD16+及白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）高表達，加速炎癥的產生。

表1 莪術油中主要的倍半萜類化合物

現有研究表明，莪術油具有良好的抗炎作用，其通過抑制誘導型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）的mRNA表達和蛋白水平，下調腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、IL-1β和IL-6水平，減少c-Jun氨基末端激酶（c-Jun-terminal kinase，JNK）的磷酸化水平，從而產生抗炎活性[12]。王芳等[13]發(fā)現莪術油通過抑制病毒性腦炎小鼠、Toll樣受體2（toll-like receptors 2，）mRNA、可溶性鈣結合蛋白表達從而發(fā)揮抗炎療效。此外，莪術油中的莪術二酮（1）等單體化合物等通過抑制核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）、IL-1β、IL-6及TNF-α等蛋白的高表達，從而抑制炎癥反應，進而發(fā)揮抗病毒作用[4]。周園園等[14]使用不同濃度莪術油處理SARS-CoV-2類病毒細胞株，發(fā)現莪術油可降低其相應的細胞數和熒光值，且呈劑量相關性。進一步進行臨床研究，通過常規(guī)治療聯用ZTOI，可縮短患者核酸轉陰時間，改善SARS-CoV-2感染引起的咳嗽等癥狀，促進SARS-CoV-2轉陰及肺部病灶吸收，降低肺損傷。表明ZTOI具有較強的抗SARS-CoV-2活性作用[15]。此外，在慢性萎縮性胃炎、急性糜爛性食管炎和病毒性腸炎[16-18]等疾病中ZTOI同樣具有顯著的藥理作用。

圖1 莪術油中主要的倍半萜類化合物結構

2.2 抗腫瘤

ZTOI中莪術醇（7）和β-欖香烯等多種成分具有廣泛的抗腫瘤作用，已有研究表明，ZTOI在卵巢癌、宮頸癌等的臨床治療中效果顯著。在全球范圍內，每年約有20萬女性死于卵巢癌[19]。隆康健等[20]通過研究ZTOI對人卵巢癌SKOV3細胞增殖及形態(tài)學變化的影響。發(fā)現ZTOI 120～960 μg/mL對SKVO3細胞有抑制增殖作用，促進癌癥細胞的凋亡，且呈時間-劑量相關性。楊美春等[21]采用光學顯微鏡和透射電鏡觀察ZTOI 31.25、62.5、125 μg/mL對SKOV3細胞的形態(tài)學變化，發(fā)現ZTOI對SKOV3細胞生長具有明顯的抑制作用，且細胞出現脹亡現象，并與濃度呈正相關。馬培志等[22]通過探討ZTOI 30、40、50 μg/mL對人宮頸癌Hela細胞的增殖的抑制作用及潛在機制，CCK-8和流式細胞術結果表明ZTOI具有抑制宮頸癌細胞增殖，并促使宮頸癌細胞阻滯在G1期。Western blotting結果表明ZTOI通過調節(jié)Wnt-β-連環(huán)蛋白信號通路抑制宮頸癌的發(fā)展。此外，ZTOI對膀胱癌也有一定的治療效果。ZTOI作用人膀胱癌T24細胞時發(fā)現，T24細胞對莪術油敏感，ZTOI通過抑制血管內皮生長因子表達，對T24細胞的增殖具有抑制作用，且其抑制作用具有一定的量效關系。體外實驗結果也表明ZTOI是一種有效的能預防和治療膀胱癌的天然植物藥，且作用效果呈劑量相關性[23]。

由于ZTOI多成分、多靶點等作用特點，導致其作用機制并未完全明晰，目前發(fā)現主要通過阻滯細胞周期進展，誘導細胞凋亡，發(fā)揮抗腫瘤作用[22]。其有效成分莪術醇和β-欖香烯等抗腫瘤機制研究較為深入。Zhan等[24]發(fā)現β-欖香烯可縮小人腎細胞癌786-0細胞腫瘤體積、抑制垂體瘤細胞增殖、誘導腫瘤細胞凋亡，進一步研究發(fā)現與p38絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信號通路的活化有關。張星等[25]通過研究欖香烯0、20、40、60、80 μg/mL對大鼠垂體瘤GH3細胞增殖抑制、細胞凋亡及其對Raf原癌基因（Raf proto-oncogene，RAF）/絲裂原活化蛋白激酶激酶（mitogen-activated protein kinase kinase，MEK）/細胞外信號調節(jié)激酶（extracellular signal regulated kinase，ERK）信號通路中各信號蛋白的表達及B淋巴細胞瘤2（B-cell lymphoma 2，Bcl-2）相關X蛋白（Bcl-2 associated X protein，Bax）表達的影響，發(fā)現欖香烯能抑制GH3細胞增殖，誘導腫瘤細胞凋亡，且RAF/MEK/ERK信號通路中ERK和RAF-1蛋白磷酸化后表達顯著降低，腫瘤細胞Bax/Bcl-2的值升高。

2.3 調血脂、抗AS

AS是冠心病、動脈硬化閉塞等多種疾病的病理基礎，其中血脂升高是誘發(fā)AS的主要原因[26]。研究發(fā)現，ZTOI對于調節(jié)血脂、抗AS具有積極作用。劉欣等[12]通過采用高脂喂養(yǎng)法建立AS大鼠模型，發(fā)現莪術油可改善AS大鼠血脂水平，并能降低炎性因子IL-2、高敏C反應蛋白、TNF-α等血清炎癥因子水平，發(fā)揮抗AS作用。近年來，莪術油中的成分β-欖香烯抗AS的作用也不斷被證實，通過研究β-欖香烯抗巨噬細胞源性泡沫細胞的形成及抑制巨噬細胞炎癥因子分泌的作用，發(fā)現β-欖香烯可以降低巨噬細胞源泡沫細胞內總膽固醇、膽固醇酯的含量，并降低TNF-α、IL-6等炎癥因子表達，從而發(fā)揮抗AS作用[27]。別玉龍等[28]通過研究莪術愈創(chuàng)木烷型倍半萜化合物改善高脂飼料ApoE小鼠脂質代謝和肝臟細胞脂肪變性的作用，HE染色、免疫組化等結果表明莪術愈創(chuàng)木烷型倍半萜化合物可改善高脂飲食ApoE小鼠脂質代謝紊亂，抑制肝臟細胞脂肪變性，減輕肝細胞損傷，推測其作用機制可能與升高肝脂酶蛋白表達有關。柴華[29]發(fā)現莪術油有效成分異蓬莪二醇可通過調控CXC基序趨化因子配體12/CXC基序趨化因子受體4通路，減少下游磷脂酰肌醇3-激酶、蛋白激酶B、NF-κB蛋白的表達，從而調控單核細胞的趨化遷移及與內皮細胞的黏附，最終發(fā)揮抗AS的作用。

2.4 抗血栓

血管栓塞屬于一種心腦血管疾病，其主要誘因是血管內皮損傷和血小板功能異常，而莪術油注射液具有良好的抗血栓效應。喬文豪等[30]通過研究莪術中莪術二酮對凝血酶誘導大鼠血小板聚集和火花的影響，闡明其抗血小板活化的機制，結果表明莪術二酮可以抑制模型大鼠血小板活化和聚集，抑制血小板胞內鈣濃度[Ca2+]i升高和P-選擇素（CD62p）的表達，抑制磷脂酶Cβ3（phospholipase Cβ3，PLCβ3）、蛋白激酶Cθ（protein kinase Cθ，PKCθ）和MAPK蛋白的磷酸化，通過PLC-PKC-MAPK通路抑制凝血酶誘導的血小板活化和聚集。

丁麗等[31]通過研究β-欖香烯的抗凝血作用，發(fā)現其抗血栓作用機制可能與其抑制二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）、凝血酶、和花生四烯酸誘導的血小板聚集和釋放血栓素2有密切關系。無獨有偶，霍偉敏等[32]發(fā)現β-欖香烯具有良好的體內外抗凝血和溶血栓作用，其能夠延長寒凝血瘀大鼠的凝血酶時間，且對ADP和花生四烯酸誘導的血小板最大聚集率有顯著的抑制作用。此外，莪術油能改變全血比黏度、紅細胞沉降率、紅細胞壓積，防止血小板聚集而抑制血栓形成[10]。由此可見莪術油可發(fā)揮強大的抗凝血作用，在抗血栓方面具有良好的應用前景。

ZOTI的藥理作用機制見圖2。

3 臨床應用

ZTOI是唯一明確治療流感的純天然化學藥注射劑，是浙江省高新技術產品，在治療流感方面，ZTOI有著不可替代的作用。除了ZTOI說明書使用范圍外，《浙江省抗新冠肺炎臨床診療用藥推薦目錄》中推薦使用ZTOI。該藥品在溫州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院和附屬第二醫(yī)院同時申請臨床試驗，在溫州醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院已經獲得院倫理委員會批準，在甌江口院區(qū)已經用于2名COVID-19患者的臨床治療，在溫州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院通過倫理委員會臨床試驗方案審查后，開展臨床觀察性試用。

圖2 ZTOI藥理作用機制

3.1 抗病毒

章雄軍等[33]探討ZTOI在流行性感冒（流感）樣病例中的臨床治療效果中發(fā)現ZTOI組治療總有效率（96.97%）顯著高于痰熱清注射液組（75.00%），2組比較差異有統(tǒng)計學意義；癥狀緩解速率也明顯快于對照組。王平樂等[34]選取101例病毒性肺炎患兒，分為對照組（50例）和治療組（51例），對照組采用口服磷酸奧司他韋顆粒，治療組在此基礎上靜脈滴注ZTOI，結果表明，治療組的總有效率（94.12%）顯著高于對照組（78.00%）；癥狀消失率也顯著優(yōu)于對照組；血清指標方面，2組治療前后對比血清指標顯著下降，治療組相較于對照組，具有顯著性差異。周園園等[14]探討ZTOI治療COVID-19的隨機開放臨床研究中顯示，試驗組在常規(guī)治療基礎上聯用ZTOI，患者核酸轉陰時間縮短，可能改善SARS-CoV-2感染引起的咳嗽等癥狀，促進SARS-CoV-2轉陰及肺部病灶吸收，降低肺損傷，并且相對安全。吳金霞等[35]選取輪狀病毒引起的腹瀉病60例，隨機分成觀察組（莪術油10 mg/kg）30例、對照組（病毒唑10～15 mg/kg）30例，觀察莪術油與病毒唑治療輪狀病毒引起的小兒腹瀉病的療效，結果發(fā)現觀察組總有效率為93.30%，對照組有效率為70.00%，表明莪術油治療嬰幼兒輪狀病毒性腹瀉病的療效肯定。

3.2 抗腫瘤

3.2.1 治療卵巢癌 梁丹等[36]通過研究ZTOI配合常規(guī)化療對早期卵巢癌患者生活質量的影響，試驗中，所有患者采用多烯紫杉醇聯合順鉑治療方案，觀察組在此基礎上加注ZTOI，21 d為1個療程，3個療程后進行評價。結果顯示，觀察組的成員食欲和體質量增加人數顯著高于對照組；卡氏評分顯示，2組在治療后評分都有提升，但觀察組提升顯著高于對照組，且有顯著差異。王崢嶸等[37]以確診的90例晚期卵巢癌患者為研究對象，研究了β-欖香烯對人卵巢癌腺癌OVCAR3細胞凋亡影響的潛在機制，結果表明，β-欖香烯可以顯著抑制Janus激酶2（Janus kinase 2，JAK2）與信號轉導與轉錄激活因子1（signal transducerand activator of transcription 1，STAT1）磷酸化，表明β-欖香烯可能通過抑制JAK2/STAT1通路的激活，進而誘導卵巢癌細胞的凋亡。

3.2.2 治療子宮內膜癌 李偉宏等[38]在臨床研究中發(fā)現，在治療早期高危子宮內膜癌時，ZTOI聯合CAP方案比較于單純使用CAP方案，療效和卡氏評分均高于對照組，且有顯著性差異，同時ZTOI組不良反應的發(fā)生率也顯著低于對照組。趙衛(wèi)群[39]為探討早期高危子宮內膜癌進行環(huán)磷酰胺＋多柔比星＋順鉑（cyclophosphamide, adriamycin and cisplatin，CAP）化療方案聯合莪術油注射液治療的近期療效及對患者生活質量的影響，將早期高危子宮內膜癌患者50例作隨機分為2組，對照組（25例）單純使用CAP化療方案進行治療，觀察組（25例）采用CAP化療方案聯合莪術油注射液進行治療，發(fā)現觀察組近期療效為80.00%，顯著高于對照組（48.00%），有效提高了近期療效，并且改善了患者的生活質量。

4 不良反應及對策

隨著ZTOI的廣泛應用，其不良反應的報道也隨之增加。ZTOI在治療過程中引起的不良反應累及呼吸系統(tǒng)（呼吸困難和紫紺等）、全身性損害（過敏反應）、皮膚及其附件損害（皮膚潮紅、皮疹、瘙癢等）、中樞及外周神經系統(tǒng)損害（昏迷、抽搐等）、心血管系統(tǒng)損害（心悸、胸悶等）及消化系統(tǒng)損害（惡心、嘔吐、腹痛等）等[40]。ZTOI不良反應發(fā)生時間多為首次用藥后10 min，個別在停止用藥幾小時或幾天后出現不良反應。提示ZTOI不良反應主要為速發(fā)型，個別為遲發(fā)型、有一定潛伏期[41]。據統(tǒng)計，ZTOI不良反應發(fā)生率約19.00%，多發(fā)生于0～10歲的兒童（51.42%），這可能與兒童器官發(fā)育尚未完全、對藥物的耐受性較差有關[42]。由于莪術具有破血除瘀、消積止痛的功效，所以當患者有凝血障礙時，應盡量避免使用ZTOI。

ZTOI不良反應發(fā)生的影響因素可能存在于藥材本身，《中國藥典》2020年版收載有3個基原的莪術，即溫莪術、蓬莪術和廣西莪術，其中只有溫莪術為ZTOI的法定來源。不同基原、產地、加工的莪術，其化學成分含量有較大差別[43-44]，另外，提取工藝、制劑工藝、輔料、儲存運輸、臨床應用等多個環(huán)節(jié)也會影響ZTOI的質量，進而可能引起不良反應的發(fā)生。因此，從源頭控制溫莪術質量，提升ZTOI的質量標準及其生產過程的全程質量控制對于保障其臨床應用的安全性具有重要的意義。為了避免ZTOI使用中發(fā)生不良反應，在使用前要咨詢患者是否有藥物過敏史。其次在輸液的前30 min要密切觀察患者的狀態(tài)，輸液速度要嚴格把控，以30～40滴/min為宜[45]。有研究表明，ZTOI在使用或存儲過程中，過冷、過熱等多種因素可能引起“破乳”，脂肪顆粒發(fā)生凝聚，隨著脂肪顆粒數的增加，發(fā)生不良反應的概率也會隨著增加[46-47]。最后，在使用ZTOI時，身邊應備好腎上腺素、地塞米松等搶救藥品，若發(fā)生緊急情況，應立即停藥搶救。

5 結語與展望

20世紀70年代即有ZTOI相關研究，90年代獲準生產，于2002年7月獲國家藥品監(jiān)督管理局藥品批準證明文件，并且現已被《浙江省抗新冠肺炎臨床診療用藥推薦目錄》推薦為抗COVID-19藥物。近年來，國內外研究者對ZTOI的藥理作用及其臨床應用做了大量的研究工作，其具有的抗炎、抗病毒、抗腫瘤、抗血栓等多種藥理作用使其在臨床治療中被廣泛使用。

目前ZTOI正處于發(fā)展的蓬勃階段，但是隨著產品的開發(fā)，相應的問題也隨之產生。如ZTOI原料單一，溫莪術藥材存在供不應求的情況；野生的溫莪術產量??；種植的溫莪術病蟲害嚴重導致質量不穩(wěn)定；部分溫莪術種植基地并沒有完全依照生產質量管理規(guī)范加工生產，因此藥材常存在質量良莠不齊的現象。

莪術油常見提取方法有水蒸氣蒸餾提取法、超臨界二氧化碳萃取法、壓榨提取法、回流提取法等。超臨界二氧化碳萃取法存在提取時間較長，費用較高的缺點；水蒸氣蒸餾法因需要長時間的加熱，可能會導致莪術油中某些揮發(fā)性成分分解。因此，亟待尋找一種穩(wěn)定又高效的莪術油提取方法。

中藥方劑“老藥新用”在COVID-19防治方面取得矚目成績，為ZTOI的進一步開發(fā)提供了機遇。首先，未來可在ZTOI原有劑型上進行劑型改良，如開發(fā)成莪術油氣霧劑等，延長其市場生命周期；其次，為了獲得質量穩(wěn)定的ZTOI，應致力于培育優(yōu)質種質資源，建立大型的規(guī)范化種植基地，提高莪術油產業(yè)從業(yè)人員素質，統(tǒng)一莪術飲片生產標準、炮制輔料標準和檢驗標準，建立全過程質量控制體系，切實保障莪術藥材質量；最后，由于其已應用于臨床研究，且相關不良反應也有報道，因此有待于進一步探討和規(guī)定其臨床使用方法及禁忌證，減少不良反應發(fā)生，保證臨床安全用藥。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on chemical components, pharmacological effects and clinical application of Zedoary Turmeric Oil Injection

KONG Hong-fang1, YUAN Shu-tong2, YUAN Fei-long3, JIANG Cheng-xi1, 2

1. Department of Traditional Chinese Medicine, Xiangshan Hospital, Wenzhou Medical University, Xiangshan 315799, China 2. School of Pharmacy, Wenzhou Medical University, Wenzhou 325000, China 3. Hefei Future Drug Development Co., Ltd., Hefei 230036, China

The main component of Zedoary Turmeric Oil Injection (莪術油注射液, ZTOI) is zedoary turmeric oil extracted by steam distillation from Wenyujin (). Its chemical composition is mostly sesquiterpene, which has antiviral effect. It is widely used in upper respiratory tract infection, digestive tract ulcer, viral pneumonia, meningitis, and so on. Through literature retrieval, this paper reviewed the research status of the chemical composition, pharmacological effect, clinical application, and adverse reactions of ZTOI in recent years, with view to providing theoretical basis for the secondary development and clinical application of ZTOI.

Zedoary Turmeric Oil Injection; pharmacologica efficacy; clinical application; adverse reactions; β-elemene; curdione; curcumol

R285

A

0253 - 2670(2023)12 - 4053 - 08

10.7501/j.issn.0253-2670.2023.12.031

2023-01-28

合肥未來藥物開發(fā)有限公司橫向課題（KJHX2016）

孔紅芳（1980—），主治醫(yī)師，從事中醫(yī)藥及針灸術臨床應用研究。Tel: 15057433413 E-mail: 1143539788@qq.com

通信作者：姜程曦（1971—），博士，研究員，從事中藥藥理及藥物開發(fā)研究。Tel: (0577)86699891 E-mail: jiangchengxi@126.com

袁飛龍（1984—），碩士，高級工程師，從事中藥制劑臨床應用及不良反應研究。Tel: 18036635018 E-mail: xx1035@163.com

#共同第一作者：袁書同（1999—），碩士研究生，研究方向為中藥藥理及藥物開發(fā)。Tel: 15158722512 E-mail: yst15158722512@163.com

[責任編輯 趙慧亮]