趙彪　杜欣穎

摘要 我國(guó)是食管癌的高發(fā)病率、高死亡率的國(guó)家，食管癌防治工作的終極目標(biāo)是降低發(fā)病率和死亡率。根據(jù)其發(fā)病特點(diǎn)及病理發(fā)展過(guò)程，主要措施是防治食管上皮的癌前病變。中醫(yī)藥在防治食管癌前病變的研究中取得了滿(mǎn)意的結(jié)果，基礎(chǔ)研究證實(shí)部分中成藥及中藥單體可以降低、阻斷癌變率，說(shuō)明腫瘤是可以預(yù)防的。多項(xiàng)設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)拇髽颖九R床研究也證實(shí)了中醫(yī)藥防治食管癌前病變的有效性?，F(xiàn)通過(guò)分析既往研究成果發(fā)現(xiàn)，食管癌前病變的中醫(yī)藥阻斷性治療是一條可行的食管癌預(yù)防途徑。

關(guān)鍵詞 食管癌;癌前病變;鱗狀上皮;異型增生;中醫(yī)藥;預(yù)防

Potential Effect of Traditional Chinese Medicine against Esophageal Precancerous Lesions

ZHAO Biao1，DU Xinying2

（1 Sichuan Cancer Hospital，Chengdu 610041，China; 2 Peking University Third Hospital，Beijing 100089，China）

Abstract The incidence and mortality of esophageal cancer are high in China，and the therapies aim to reduce the incidence and mortality.According to the characteristics and pathological development of the cancer，measures are generally taken to prevent precancerous lesions of esophageal epithelium.Traditional Chinese medicine has achieved satisfactory results in the prevention and treatment of esophageal precancerous lesions.The basic research confirmed that some of the Chinese patent medicines and Chinese medicine monomers can block canceration and thus reduce the canceration rate，indicating that the tumor is preventable.A number of well-designed large-sample clinical studies also verified the effect of traditional Chinese medicine in the prevention and treatment of esophageal precancerous lesions.This study analyzed the available research results and concluded that traditional Chinese medicine blocking of esophageal precancerous lesions can help prevent esophageal cancer.

Keywords Esophageal cancer; Precancerous lesion; Squamous epithelium; Dysplasia; Traditional Chinese medicine; Prevention

中圖分類(lèi)號(hào)：R273文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2023.02.019

因環(huán)境因素、生活習(xí)慣等復(fù)雜原因，我國(guó)食管癌發(fā)病率較高，且預(yù)后相對(duì)較差。食管癌變呈連續(xù)譜段式和逐步演進(jìn)，如果能在癌前病變階段阻斷或者逆轉(zhuǎn)其發(fā)展，將對(duì)食管癌的防治具有重要意義。

1 食管癌及癌前病變的研究現(xiàn)狀

1.1 食管癌概況 食管癌是消化系統(tǒng)常見(jiàn)的惡性腫瘤，在我國(guó)具有高發(fā)病率、高死亡率的特點(diǎn)，全球每年新發(fā)食管癌患者約50萬(wàn)例，其中一半以上發(fā)生在我國(guó)［1-2］。病理類(lèi)型90%以上為鱗狀細(xì)胞癌，診斷時(shí)的分期影響患者預(yù)后，目前食管癌五年生存率不足20%［3］，所以篩選和建立早期發(fā)現(xiàn)和高危人群預(yù)警的指標(biāo)和方法，是降低食管癌死亡率的關(guān)鍵之一［4］。

1.2 食管癌病理發(fā)展過(guò)程 食管癌早期無(wú)特異的診斷方法，其發(fā)生、發(fā)展是一個(gè)多步驟、多階段、復(fù)雜的演進(jìn)過(guò)程：不僅包括諸多因素、不同階段，還涉及多種基因異常表達(dá)［5-6］;其病理發(fā)展過(guò)程可分為：正常、基底細(xì)胞增殖、低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變、高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變、食管鱗狀細(xì)胞癌。形態(tài)學(xué)上表現(xiàn)為基底細(xì)胞過(guò)度增殖，世界衛(wèi)生組織發(fā)布了對(duì)消化道上皮異型的分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)，采用低級(jí)別及高級(jí)別區(qū)分，輕度和中度不典型異型增生為低級(jí)別，重度不典型異型增生和原位癌屬于高級(jí)別［7］。腫瘤生物學(xué)行為有自身的特殊規(guī)律——呈連續(xù)譜段式和逐步演進(jìn)，這一規(guī)律提示：癌前病變是食管癌的必經(jīng)階段［8］。食管癌前病變最突出的臨床特征是其具有雙向發(fā)展的不穩(wěn)定性，即其可發(fā)展為癌，也可停留于某一階段多年不變，甚至恢復(fù)到正常狀態(tài)［9］。

1.3 食管癌前病變的防治

1.3.1 食管癌防治的目的及面臨的問(wèn)題 癌前病變不會(huì)出現(xiàn)淋巴結(jié)及脈管轉(zhuǎn)移，但具有癌變風(fēng)險(xiǎn)，專(zhuān)家推薦對(duì)食管癌前病變行內(nèi)鏡下治療［10］。隨著早防早治項(xiàng)目的開(kāi)展及內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展，食管癌前病變的內(nèi)鏡治療取得了較快的發(fā)展。但食管癌防治工作的終極目標(biāo)是降低發(fā)病率和死亡率，目前的現(xiàn)狀距此目標(biāo)的實(shí)現(xiàn)仍有較大的距離。如何做到早發(fā)現(xiàn)、早治療，應(yīng)成為食管癌防治工作的重點(diǎn)，治療前移有望降低食管癌死亡率［11］。防治食管癌前病變被認(rèn)為是降低食管癌發(fā)病率及死亡率的主要措施［12］。

1.3.2 食管癌前病變的防治措施及意義 對(duì)食管癌前病變的干預(yù)措施主要有：化學(xué)預(yù)防、中草藥治療和營(yíng)養(yǎng)干預(yù)。1976年首次有學(xué)者在國(guó)際上提出腫瘤化學(xué)預(yù)防［13］，其定義是指通過(guò)天然或人工合成的藥物作用在腫瘤發(fā)生之前，阻止和逆轉(zhuǎn)腫瘤的發(fā)生，目前癌的化學(xué)預(yù)防研究主要集中在抗始發(fā)突變和抗促癌作用方面;營(yíng)養(yǎng)干預(yù)到目前為止尚未取得滿(mǎn)意的結(jié)果，而中醫(yī)藥一直是研究的重點(diǎn)。中醫(yī)藥是偉大寶庫(kù)，中藥防治食管癌、賁門(mén)癌在我國(guó)林縣等食管癌高發(fā)區(qū)已有較長(zhǎng)經(jīng)歷，而且取得了較好的療效。研究表明，中藥有效成分、單味中藥、中藥復(fù)方的臨床應(yīng)用均有一定的基礎(chǔ)和機(jī)制研究，中醫(yī)治療可以明顯改善患者臨床癥狀［14］。現(xiàn)將中醫(yī)藥防治食管癌前病變的研究進(jìn)行總結(jié)分析。

2 基礎(chǔ)研究為中醫(yī)藥防治食管癌前病變提供理論依據(jù)

2.1 阻斷食管上皮增生——中醫(yī)藥對(duì)食管癌前病變有阻斷作用 20世紀(jì)70年代起，許多實(shí)驗(yàn)室研究從不同角度說(shuō)明了中醫(yī)藥對(duì)食管癌前病變的阻斷作用?？拱┮彝枋怯喙鹎搴蛷埓摻淌诘妊兄瞥晒Φ?，發(fā)現(xiàn)對(duì)食管上皮重度增生的阻斷性治療有一定作用，為便于服用和藥物的保存，將其改進(jìn)劑型后命名為增生平片，并進(jìn)行了一系列的研究證實(shí)其可明顯抑制大鼠食管上皮的增生癌變［15］。隨后的藥理作用研究表明，該藥可激活機(jī)體免疫功能，還具有抗促癌作用，從而降低重增人群癌變率［16］。黨參、人參、西洋參等的有效成分為人參皂背，研究發(fā)現(xiàn)人參皂背可抑制食管癌細(xì)胞的增殖、遷移和上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，進(jìn)而延緩上皮內(nèi)瘤變向癌轉(zhuǎn)變的過(guò)程［17］。白術(shù)能抑制食管黏膜上皮細(xì)胞的異型增殖，減緩癌變進(jìn)程，對(duì)食管癌的預(yù)防有一定功效［18］。舒爾通合劑具有改善食管上皮增生的作用［19］，從而可能有助于食管癌的預(yù)防。

2.2 分子水平的研究——有效的臨床源于中醫(yī)理論指導(dǎo) 隨著研究的深入，有研究者從分子水平探討中藥防治食管癌前病變的作用機(jī)制，并取得了滿(mǎn)意的結(jié)果。研究顯示，多種中藥有效成分具有誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化的潛力，有良好的應(yīng)用前景［20］。中藥香加皮提取物三萜類(lèi)化合物可抑制食管癌變細(xì)胞生長(zhǎng)，其機(jī)制可能通過(guò)促進(jìn)Wnt信號(hào)通路糖原合酶激酶（Glycogen Synthase Kinase，GSK）-3β的表達(dá)，抑制β-聯(lián)蛋白的表達(dá)，進(jìn)而下調(diào)下游靶基因cmyc的轉(zhuǎn)錄，干擾細(xì)胞周期轉(zhuǎn)化，逆轉(zhuǎn)細(xì)胞的分化［21］。連花參加方是由連翹脂素、天花粉蛋白、黨參糖蛋白和香加皮羽扇豆烷乙酸酯四味中藥的有效成分按比例組成，在4-硝基喹啉-氧化物（4-NQO）成功誘導(dǎo)的小鼠食管癌前病變模型中與全反式視黃酸（All-trans Retinoic Acid，ATRA）進(jìn)行對(duì)照，24周后單純誘癌組、連花參加方組和ATRA組癌變率分別為68.7%、17.9%和10.3%，后2組小鼠的食管上皮癌變率均明顯低于單純誘癌組，二者的抑癌率分別是74.0%和85.0%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［22］。這表明連花參加方可有效抑制食管癌變的發(fā)生與發(fā)展，降低食管鱗癌的發(fā)生率，效果與ATRA治療相當(dāng)，且未引起明顯的不良反應(yīng)，比ATRA更適用［23］。范煥芳等［24］等制備小鼠食管癌前病變模型后，用中藥復(fù)方化濁潤(rùn)燥降氣方進(jìn)行干預(yù)，各組癌變率為：正常組為0，模型組為80.0%，陽(yáng)性對(duì)照組為21.4%，預(yù)防組為5.6%，觀察組為12.5%;且病理檢測(cè)發(fā)現(xiàn)此方能減輕小鼠食管癌前病變損傷程度，表明此方能阻斷病理?yè)p害進(jìn)行性發(fā)展，可預(yù)防食管癌癌前病變。

但是，并非所有的中藥都能阻斷癌前病變的發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn)膈下逐瘀湯雖可下調(diào)β-聯(lián)蛋白水平、上調(diào)Wnt信號(hào)通路抑制因子轉(zhuǎn)錄水平，但不足以阻斷其誘發(fā)的食管癌前病變，推測(cè)僅以理氣活血法干預(yù)不足以阻斷食管癌前病變［25］。這一結(jié)果給我們提示在防治食管癌前病變的研究中，既要參考前人有用的研究成果，同時(shí)還要注意辨證論治，用中醫(yī)的理論和思維來(lái)指導(dǎo)臨床。

2.3 腫瘤微環(huán)境——食管癌防治研究的新方向 近年來(lái)，腫瘤微環(huán)境越來(lái)越受到學(xué)者的關(guān)注。研究發(fā)現(xiàn)慢性炎癥與食管癌關(guān)系密切，長(zhǎng)期慢性炎癥會(huì)導(dǎo)致炎癥介質(zhì)過(guò)度表達(dá)、激活炎癥信號(hào)通路，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生。核因子κB（Nuclear Factor-κB，NF-κB）通路是重要信號(hào)通路，它不僅促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖，還影響血管生成和轉(zhuǎn)移［26］。腫瘤壞死因子-α（Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α）是NF-κB的下游靶基因，為慢性炎癥啟動(dòng)因子，也是其啟動(dòng)基因，通路被激活后進(jìn)一步活化NF-κB，如此循環(huán)，炎癥反應(yīng)就不斷擴(kuò)大［27］，腫瘤生長(zhǎng)、侵襲、轉(zhuǎn)移都會(huì)受其影響。研究發(fā)現(xiàn)六神丸可直接殺滅食管癌細(xì)胞或抑制癌細(xì)胞增殖［28］，不同劑量六神丸均可明顯下調(diào)TNF-α，NF-κB蛋白和mRNA的表達(dá)，推測(cè)其抗癌機(jī)制可能是抑制炎癥介質(zhì)表達(dá)、改變腫瘤細(xì)胞的炎性微環(huán)境，通過(guò)調(diào)節(jié)惡性腫瘤的炎性微環(huán)境及存在于其中的炎癥介質(zhì)從而抑制腫瘤組織生長(zhǎng)相關(guān)，這也為以后的研究提供了新的啟示和方向。

3 臨床研究證實(shí)中醫(yī)藥防治食管癌前病變的有效性

3.1 六味地黃丸適用于陰虛型患者 六味地黃丸是較早進(jìn)行臨床研究并取得滿(mǎn)意結(jié)果的中成藥。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)六味地黃湯能明顯抑制小鼠前胃鱗癌，20世紀(jì)70年代開(kāi)始，就有研究者在河南林縣對(duì)診斷為食管上皮重度增生的患者服用六味地黃丸，分別于1年后、2年后復(fù)查，服藥組好轉(zhuǎn)率較對(duì)照組有顯著差異，提示該方可改善食管重度增生、防止癌變［29］。中醫(yī)研究院廣安門(mén)醫(yī)院在河北省磁縣給食管上皮重度增生患者服用六味地黃丸，一年后發(fā)現(xiàn)好轉(zhuǎn)率為86.7%。李佩文［30］在河北涉縣給食管上皮重度增生患者用六味地黃丸，發(fā)現(xiàn)其防止食管上皮重度增生癌變療效顯著，研究還發(fā)現(xiàn)癌變者以陰虛患者居多，說(shuō)明陰虛證型是食管上皮重度增生患者癌變的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

3.2 增生平片可阻斷食管上皮癌變 林培中等［31］在食管癌高發(fā)現(xiàn)場(chǎng)河南林縣用抗癌乙片作實(shí)驗(yàn)，先后3批人群的大樣本研究說(shuō)明抗癌乙片阻斷食管上皮癌變的效果確切。20世紀(jì)80年代，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤研究所牽頭再次將河南林縣作為實(shí)驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)，實(shí)驗(yàn)樣本已達(dá)數(shù)千例，服藥患者均按嚴(yán)格的分層隨機(jī)分組，并設(shè)有安慰劑對(duì)照組，以雙盲法進(jìn)行投藥，設(shè)計(jì)及實(shí)施嚴(yán)謹(jǐn)，觀察結(jié)果可靠：無(wú)論服藥3年還是5年，抗癌乙片對(duì)食管上皮重度增生的癌變有良好的阻斷效果［32］。林培中等［31］繼續(xù)研究發(fā)現(xiàn)抗癌乙片具有抗致突作用和抗促癌作用，并得出一個(gè)重要結(jié)論：腫瘤是可以預(yù)防的，食管癌二級(jí)預(yù)防的設(shè)想是一條有效可行的預(yù)防途徑，食管癌前病變的藥物阻斷性預(yù)防是一條有希望的食管癌預(yù)防途徑［33］。增生平Ⅲ期臨床協(xié)作組采用多中心、單盲隨機(jī)分組和安慰劑對(duì)照方法觀察其治療作用，觀察組在癥狀緩解及病理檢查的好轉(zhuǎn)率方面明顯優(yōu)于對(duì)照組，再次證明增生平片是治療食管上皮增生的有效藥物［34］。

3.3 食管癌前病變防治應(yīng)充分發(fā)揮“治未病”優(yōu)勢(shì)劉陸等［35］驗(yàn)證了巖白菜治療食管上皮增生的有效性，而且推測(cè)在治療重增的同時(shí)控制炎癥可能提高療效，但是治療時(shí)間較短且遠(yuǎn)期療效尚待隨訪(fǎng)觀察。陳廷勇［36］發(fā)現(xiàn)，輕、中度異型增生經(jīng)中醫(yī)藥治療后有效率病理改善達(dá)50%;對(duì)食管黏膜輕度異型增生能過(guò)達(dá)到一定的逆轉(zhuǎn)作用，有效率可達(dá)71.4%;對(duì)中度異型增生也有一定的阻斷作用。臨床研究發(fā)現(xiàn)，旋覆代赭湯或半夏瀉心湯加減可以改善食管癌前病變患者反流、消化不良等癥狀，作用機(jī)制可能是通過(guò)保護(hù)食管上皮細(xì)胞和黏膜完整性，調(diào)節(jié)胃酸分泌，進(jìn)而改善臨床癥狀［37-38］。研究發(fā)現(xiàn)復(fù)方守宮散能降低早期食管癌的復(fù)發(fā)率、延緩其進(jìn)展、提高患者Karnofsky量表評(píng)分和平均生存時(shí)間，延長(zhǎng)中位生存期［39］。通幽湯具有活血化瘀、滋陰潤(rùn)燥的功效，研究發(fā)現(xiàn)通幽湯不僅能抑制食管上皮細(xì)胞的增殖、遷移、侵襲，還對(duì)血管新生具有一定抑制作用，同時(shí)還能促進(jìn)異常增殖細(xì)胞凋亡［40-41］。對(duì)于早期上皮內(nèi)瘤變及食管癌患者的瘀血內(nèi)停、血燥津枯、幽門(mén)梗阻等癥狀可以起到緩解作用［42］。四逆散合小柴胡湯加減能增加食管癌患者食欲，減輕食管癌前病變患者的反酸、燒心等不適［43］。運(yùn)用中醫(yī)辨證論治及“治未病”理論，能有效治療異型增生，阻斷其癌變，達(dá)到早防早治的目的，從而降低食管癌的發(fā)病率。

4 討論

食管黏膜異型增生是一種介于炎癥與腫瘤之間的病理改變，為黏膜良、惡性病變的分界，在臨床上防止并阻斷細(xì)胞異型增殖至癌變的進(jìn)程，是食管癌防治的關(guān)鍵。近年來(lái)，內(nèi)鏡下局部微創(chuàng)治療取得了較快的發(fā)展，對(duì)重度異型增生專(zhuān)家推薦采用內(nèi)鏡下治療。輕、中度不典型增生是一個(gè)較大的癌前狀態(tài)的群體，有自發(fā)和干預(yù)逆轉(zhuǎn)的可能，通過(guò)藥物或其他方法適當(dāng)干預(yù)，則可能促其逆轉(zhuǎn)分化，達(dá)到預(yù)防目的，是一個(gè)適合采取阻斷或預(yù)防措施的階段。食管黏膜病變中，輕、中度異型增生的治療是一個(gè)空白，這一病理狀態(tài)不是癌但又可能發(fā)展為癌，可能為癌但本階段尚找不到癌細(xì)胞，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)尚無(wú)法提供有效治療，但是患者又需要治療。如果能盡早發(fā)現(xiàn)輕、中度不典型增生，并給予及時(shí)有效的干預(yù)，比重度不典型增生患者的內(nèi)鏡下治療將更超前一步，這無(wú)疑將是食管癌防治的重大進(jìn)步。

上工治未病，其主要思想是：未病先防和既病防變，要遵循自然規(guī)律、調(diào)節(jié)陰陽(yáng)平衡，盡量避免疾病發(fā)生，如果疾病已經(jīng)發(fā)生就要及時(shí)阻斷其進(jìn)展演變。在腫瘤的防治理念上要將防癌重心前移，找到預(yù)防、阻斷腫瘤發(fā)展的方法和藥物，將中醫(yī)的“治未病”觀念運(yùn)用到腫瘤的防治工作中。本文將近40年來(lái)中醫(yī)藥在食管癌前病變中的研究成果進(jìn)行總結(jié)分析，證實(shí)了其在阻斷癌變中的有效性，分析了中醫(yī)藥防治食管癌前病變可行性和必要性。但是仍有問(wèn)題亟待解決：上述研究局限于局部地區(qū)，未能全國(guó)大范圍開(kāi)展;研究的持續(xù)性欠佳，尤其是近20年，沒(méi)有從基礎(chǔ)到臨床深入的持續(xù)性研究。

中醫(yī)的特色在于整體觀念與辨證論治，對(duì)于食管癌的防治既要從整體上把握本病的發(fā)生發(fā)展規(guī)律，又要注重個(gè)體、地區(qū)差異。在以后的研究中，可以深化基礎(chǔ)研究，一方面挖掘更多、更有效的中藥單體或復(fù)方，另一方面從分子、基因?qū)用嫣綄て淇赡艿淖饔脵C(jī)制;同時(shí)，必須用中醫(yī)理論及思維指導(dǎo)臨床和研究，要將基礎(chǔ)研究與臨床研究緊密結(jié)合，將研究重點(diǎn)放在輕、中度增生，制定科學(xué)、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)亩嘀行?、大樣本?shí)驗(yàn)，確保結(jié)果真實(shí)可靠并具有可重復(fù)性。

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（2021-03-31收稿 本文編輯：楊覺(jué)雄）

基金項(xiàng)目：四川省中醫(yī)藥管理局2020年中醫(yī)藥科研專(zhuān)項(xiàng)（2020LC0209）作者簡(jiǎn)介：趙彪（1986.03—），男，碩士，主治醫(yī)師，研究方向：腫瘤的中西醫(yī)結(jié)合防治，E-mail：zhaobiao1234567@126.com