李秋豪 黃名威 黃海舸

【關(guān)鍵詞】miRNA；胃癌；轉(zhuǎn)移；調(diào)控機(jī)制

中圖分類(lèi)號(hào)：R735.2?? 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A?? DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2023.02.013

胃癌是癌癥相關(guān)死亡的主要疾病之一，發(fā)生轉(zhuǎn)移往往提示預(yù)后差。腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment，TME）是腫瘤細(xì)胞生存的復(fù)雜環(huán)境，TME的存在是腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移的重要生物學(xué)特征和重要決定因素；miRNA是一種強(qiáng)大的基因調(diào)節(jié)器，可以通過(guò)與一系列靶基因相互作用來(lái)調(diào)控細(xì)胞過(guò)程，參與TME中腫瘤轉(zhuǎn)移的相關(guān)過(guò)程，如細(xì)胞上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transitions，EMT）、細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrixc，ECM）降解、新生血管生成、外泌體介導(dǎo)等過(guò)程。

根據(jù)2020年全球癌癥數(shù)據(jù)資料顯示，胃癌的發(fā)病率居全世界第五，與2018年發(fā)病率相同，死亡率居全世界第四，對(duì)比2018年數(shù)據(jù)下降1位［1］。胃癌患者患病早期無(wú)明顯癥狀，難以發(fā)現(xiàn)，確診時(shí)癥狀明顯惡化，病情已進(jìn)展到晚期［2］。據(jù)第8版美國(guó)癌癥分期聯(lián)合委員會(huì)癌癥分期標(biāo)準(zhǔn)，晚期胃癌包括侵犯周?chē)鞴俚蘑鬭期和伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的Ⅳb期。在我國(guó)，確診胃癌的患者約三分之一為伴有轉(zhuǎn)移的晚期胃癌，其5年生存率低于10%［3］。近年來(lái)，miRNA與胃癌關(guān)系的研究激增，但關(guān)于TME中miRNAs與胃癌轉(zhuǎn)移機(jī)制的研究數(shù)量仍然有限，現(xiàn)就miRNA在TME中調(diào)控胃癌轉(zhuǎn)移機(jī)制的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述，總結(jié)TME中的miRNAs及其調(diào)控胃癌轉(zhuǎn)移的機(jī)制。

1 miRNA與腫瘤的關(guān)系

miRNA在TME中對(duì)腫瘤細(xì)胞的調(diào)控包括絕大部分轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵步驟，比如調(diào)控EMT、ECM降解、新生血管生成、外泌體介導(dǎo)等多個(gè)轉(zhuǎn)移過(guò)程的相關(guān)環(huán)節(jié)［4-5］。miRNA通過(guò)調(diào)控靶基因，對(duì)基因表達(dá)及細(xì)胞過(guò)程起調(diào)節(jié)作用，導(dǎo)致促癌或抑癌變化。其異常表達(dá)發(fā)生在腫瘤的進(jìn)展過(guò)程中，研究表明，miRNA可作為肝細(xì)胞癌、甲狀腺癌、乳腺癌、胃癌等多種癌癥的標(biāo)志物［6-7］，參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展，受到學(xué)術(shù)界越來(lái)越多的關(guān)注［8-9］。腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移是一個(gè)連續(xù)性過(guò)程，每一步都可與miRNA的異常表達(dá)存在關(guān)聯(lián)，不同的miRNA以發(fā)散式的靶向作用調(diào)節(jié)眾多下游靶基因的表達(dá)，進(jìn)而影響各階段腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移行為。例如，Zeste同源物2增強(qiáng)子（EZH2）的高表達(dá)可以維持腫瘤的轉(zhuǎn)移能力，miRNA-124-3p可抑制EZH2的表達(dá)，從而抑制肝癌及宮頸癌的轉(zhuǎn)移［10］；此外，miRNA-124-3p還能抑制絲氨酸/蘇氨酸激酶WEE1表達(dá)，進(jìn)而抑制神經(jīng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤轉(zhuǎn)移［11］。

2 TME中miRNA調(diào)控胃癌轉(zhuǎn)移機(jī)制研究

TME是腫瘤細(xì)胞所生存的復(fù)雜環(huán)境，腫瘤細(xì)胞會(huì)表現(xiàn)出不同的細(xì)胞表型和行為，如增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移等，同時(shí)會(huì)受到附近各種細(xì)胞類(lèi)型、環(huán)境因素之間相互作用的影響，比如EMT、ECM降解、新生血管生成、外泌體介導(dǎo)等。TME的存在是腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移的重要生物學(xué)特征和重要決定因素［12］。

2.1 EMT

EMT是一種動(dòng)態(tài)的生物學(xué)過(guò)程，表現(xiàn)為上皮細(xì)胞失去上皮特性進(jìn)而轉(zhuǎn)變?yōu)殚g充質(zhì)特性，在腫瘤細(xì)胞成功轉(zhuǎn)移的過(guò)程中起重要作用，參與胃癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的過(guò)程［13-14］。miRNA可作為調(diào)控工具參與胃癌細(xì)胞EMT，使細(xì)胞獲得間充質(zhì)特性，得到轉(zhuǎn)移潛能，進(jìn)而促進(jìn)胃癌發(fā)生轉(zhuǎn)移［15-16］。E-鈣黏蛋白、N-鈣黏蛋白和波形蛋白三者表達(dá)水平的變化可作為反映EMT水平的指標(biāo)，E-鈣黏蛋白是上皮細(xì)胞的標(biāo)志物，主要分布在上皮細(xì)胞，N-鈣黏蛋白和波形蛋白是間充質(zhì)細(xì)胞的標(biāo)志物，主要分布在間充質(zhì)細(xì)胞［17］。比如，在胃癌細(xì)胞中轉(zhuǎn)染miR-126模擬物后，E-鈣黏蛋白表達(dá)水平升高，N-鈣黏蛋白和波形蛋白表達(dá)水平降低，同時(shí)細(xì)胞活力及侵襲數(shù)顯著下降，表明過(guò)表達(dá)miR-126可抑制胃癌細(xì)胞EMT，降低胃癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移潛能［18］；此外，cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白1（CREB1）在胃癌細(xì)胞系中高表達(dá)，沉默后EMT標(biāo)志物E-鈣黏蛋白增加，N-鈣黏蛋白和波形蛋白下降，但過(guò)表達(dá)miR-186后可逆轉(zhuǎn)CREB1對(duì)EMT相關(guān)因子的調(diào)控作用，抑制EMT，減少胃癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移［19］。通過(guò)調(diào)節(jié)EMT影響胃癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移過(guò)程的miRNAs還有miR-25、miR-30a和miR181a-5p等［20-21］。可見(jiàn)miRNAs在參與調(diào)控胃癌細(xì)胞EMT中發(fā)揮著重要作用，但現(xiàn)有的研究仍停留在表象層面，miRNAs調(diào)節(jié)EMT相關(guān)蛋白的具體機(jī)制有待繼續(xù)挖掘，且目前已發(fā)現(xiàn)的眾多調(diào)控胃癌細(xì)胞EMT過(guò)程的miRNAs之間是否具有關(guān)聯(lián)性也有待探討。

2.2 ECM降解

ECM是由細(xì)胞外蛋白、蛋白多糖和糖蛋白所構(gòu)成的環(huán)境，被認(rèn)為是細(xì)胞組織結(jié)構(gòu)的主要黏附結(jié)構(gòu)，參與調(diào)控細(xì)胞的黏附、遷移、增殖和分化等功能，腫瘤細(xì)胞需要降解ECM來(lái)創(chuàng)建促進(jìn)腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移的條件。在ECM被降解破壞后腫瘤細(xì)胞才能進(jìn)入血液和淋巴循環(huán)，其降解主要依靠蛋白水解酶［22］。比如，在胃癌中，miR-133b表達(dá)下調(diào)可增加基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）的表達(dá)，通過(guò)MMP-9降解ECM基底膜的Ⅳ型膠原蛋白，破壞ECM，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)移［23］；另外，尿激酶型纖溶酶原激活物（u-PA）是絲氨酸蛋白酶，參與降解腫瘤細(xì)胞ECM和基膜成分，為腫瘤細(xì)胞遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移開(kāi)辟道路，有實(shí)驗(yàn)證明，轉(zhuǎn)染miR-193b抑制劑后u-PA蛋白表達(dá)水平增加，將miR-193b抑制劑轉(zhuǎn)染的細(xì)胞注射到裸鼠中，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移性結(jié)節(jié)數(shù)量比轉(zhuǎn)染miR-193b模擬物組多［24］；此外還有硫酸乙酰肝素蛋白多糖作為ECM及基底膜的主要成分之一，miR-337-3p能通過(guò)靶向抑制乙酰肝素酶（HPSE）的表達(dá)，抑制HPSE降解ECM和基底膜中硫酸乙酰肝素蛋白多糖形成的組織屏障，進(jìn)而抑制胃癌細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)移［25］。通過(guò)調(diào)控特定的miRNA，抑制相關(guān)蛋白的表達(dá)，阻止ECM的降解，減少胃癌細(xì)胞發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，可能改善胃癌患者的預(yù)后。

2.3 新生血管生成

新生血管生成的過(guò)程包括血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子的激活、新的毛細(xì)血管與血管網(wǎng)生成等。miRNAs在各種因素作用下呈現(xiàn)異常表達(dá)，刺激相關(guān)血管生成因子產(chǎn)生，誘導(dǎo)血管生成，為轉(zhuǎn)移的腫瘤細(xì)胞生存提供營(yíng)養(yǎng)，在腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移中起著關(guān)鍵作用［26］。諸多miRNAs可作用于血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR），激活血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)血管生成，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移。有研究表明，miR-29a/c能抑制胃癌細(xì)胞VEGF的表達(dá)，通過(guò)模擬胃癌細(xì)胞TME，過(guò)表達(dá)miR-29a/c后，VEGF的表達(dá)顯著降低，抑制新生血管生成，免疫組化結(jié)果顯示血管密度明顯降低，且細(xì)胞的增殖、遷移能力降低，證明miR-29a/c通過(guò)靶向VEGF促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)及胃癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移［27］；此外，胃癌細(xì)胞中miR-1可上調(diào)VEGF-A的表達(dá)影響細(xì)胞的小管形成活性，刺激血管生成，從而驅(qū)動(dòng)血管生長(zhǎng)，促進(jìn)胃癌轉(zhuǎn)移［28］；有體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證明，miR-590可直接抑制VEGFR1/2的表達(dá)，影響腫瘤新生血管生成，抑制胃癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，過(guò)表達(dá)VEGFR1/2后裸鼠肺轉(zhuǎn)移增多，且發(fā)現(xiàn)miR-590還通過(guò)調(diào)節(jié)VEGFR1/2抑制胃癌細(xì)胞EMT，抑制胃癌細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)移［29］。目前界內(nèi)對(duì)VEGF及VEGFR的研究已相當(dāng)透徹，且VEGF家族成員的數(shù)量及VEGFR種類(lèi)相對(duì)較多，找出針對(duì)不同VEGF家族成員和VEGFR種類(lèi)發(fā)揮作用的miRNAs，組合形成調(diào)節(jié)胃癌細(xì)胞新血管生成的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，可行性較大，也許能在控制胃癌轉(zhuǎn)移的研究上取得重大突破。

2.4 外泌體介導(dǎo)

外泌體是具有生物功能的細(xì)胞外囊泡，由細(xì)胞內(nèi)囊泡與細(xì)胞膜融合后釋放，直徑在30～100 nm之間，作為細(xì)胞間通信的功能性載體，它們含有數(shù)千種活性成分，包括miRNAs、mRNAs、蛋白質(zhì)等多種成分，其中miRNA可通過(guò)外泌體將轉(zhuǎn)移潛能帶至目的地，可為腫瘤細(xì)胞提供腫瘤轉(zhuǎn)移條件［30-31］。胃癌來(lái)源的外泌體miR-519a-3p通過(guò)靶向DUSP2/MAPK/ERK，引起肝巨噬細(xì)胞的M2樣極化，引導(dǎo)血管生成和促進(jìn)肝內(nèi)轉(zhuǎn)移前微環(huán)境形成來(lái)加速胃癌肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生，此外，文章還提出外泌體miR-519a-3p可能是胃癌肝轉(zhuǎn)移的標(biāo)志物［32］。有研究表明，腫瘤細(xì)胞外泌體作為介質(zhì)，參與細(xì)胞間信息傳遞，缺氧環(huán)境能促進(jìn)胃癌細(xì)胞外泌體高表達(dá)miR-143-5p，通過(guò)外泌體攜帶miR-143-3p轉(zhuǎn)導(dǎo)到常氧胃癌細(xì)胞，并通過(guò)激活PI3K/Akt磷酸化促進(jìn)常氧胃癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移，通過(guò)GW4869有效阻斷細(xì)胞外泌體釋放后，這一作用被抑制［33］；此外，胃癌細(xì)胞與富含miR-223的巨噬細(xì)胞源外泌體共培養(yǎng)后，胃癌細(xì)胞miR-223表達(dá)水平顯著升高，進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，PTEN表達(dá)下調(diào)及PI3K/Akt信號(hào)通路被激活，并且共聚焦顯微鏡觀察發(fā)現(xiàn)細(xì)胞骨架發(fā)生改變，說(shuō)明胃癌細(xì)胞還發(fā)生EMT改變，胃癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移能力明顯增強(qiáng)，而轉(zhuǎn)染miR-223拮抗劑后，巨噬細(xì)胞來(lái)源外泌體促進(jìn)胃癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的能力下降［34］。作為近年來(lái)的三大研究熱點(diǎn)，TME、外泌體及miRNAs的聯(lián)動(dòng)機(jī)制可謂是腫瘤細(xì)胞為我們演繹的一場(chǎng)精彩的轉(zhuǎn)移故事，也再次揭示了癌細(xì)胞發(fā)生發(fā)展過(guò)程的復(fù)雜。

3 小結(jié)與展望

我國(guó)消化道腫瘤的臨床工作和分子生物研究領(lǐng)域中，胃癌是研究熱點(diǎn)，腫瘤轉(zhuǎn)移提示預(yù)后不良。在腫瘤微環(huán)境中，miRNA調(diào)節(jié)胃癌轉(zhuǎn)移的機(jī)制主要有以上幾種，其作用過(guò)程往往是復(fù)雜多樣的，同一個(gè)miRNA甚至可以同時(shí)影響本文所列舉的幾種機(jī)制。隨著研究的深入，與胃癌轉(zhuǎn)移過(guò)程相關(guān)的miRNA，以及更多的調(diào)控機(jī)制被挖掘出來(lái)，極大地拓展了miRNA對(duì)胃癌轉(zhuǎn)移調(diào)控的分子機(jī)制，將為胃癌轉(zhuǎn)移奠定更為完善的理論基礎(chǔ)。

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（收稿日期：2022-05-30 修回日期：2022-07-17）

（編輯：王琳葵 梁明佩）