李艷玲 翟莎娜 楊君華

1 邯鄲明仁醫(yī)院,河北省邯鄲市 056001; 2 清華大學(xué)附屬垂楊柳醫(yī)院

胃癌是一種常見消化系統(tǒng)惡性腫瘤,是第三大癌癥死亡原因,全世界大部分地區(qū)的5年相對生存率約為20%,嚴(yán)重威脅人群的生命健康[1]。早期胃癌由于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較低,病灶僅限于黏膜或黏膜下層,內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(ESD)被臨床上用于治療早期胃癌的主要手段之一,但ESD術(shù)后部分患者會發(fā)生局部復(fù)發(fā)。白介素(IL-35)屬于IL-12家族的成員、血小板內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子-1(PECAM-1)屬于免疫球蛋白超家族,兩者在臨床上被用于胃癌的鑒別診斷指標(biāo),但有關(guān)兩者在ESD術(shù)后復(fù)發(fā)的研究尚少[2-3]。本研究探討早期胃癌患者內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(ESD)血清IL-35、PECAM-1水平變化及臨床意義,以期為臨床診治提供理論依據(jù),現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年1月—2016年10月在本院行ESD術(shù)的359例早期胃癌患者,失訪33例,最終納入326例作為研究組;同時選取本院65名同期健康體檢人員作為對照組。納入標(biāo)準(zhǔn):胃鏡下活組織病理證實為EGC;年齡≥18歲;病灶局限于胃黏膜或黏膜下層且經(jīng)CT和超聲內(nèi)鏡證實未見淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移;行ESD術(shù)患者;患者及家屬均知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn):伴有其他腫瘤者;伴有嚴(yán)重感染或凝血障礙;伴有精神疾病或者拒絕配合者;伴有心、肝、腎等器官功能障礙者;既往因胃癌行手術(shù)者;術(shù)后失訪者。

1.2 方法 研究對象入組后,收集年齡、性別、BMI、疾病史等臨床資料;早期胃癌患者行ESD術(shù),患者行全身麻醉,采用日本Olympus GIF-Q260J電子胃鏡進(jìn)鏡后用Dual刀在病變外緣0.5～1cm處電凝標(biāo)記病變范圍,在病灶范圍黏膜下多點注射氯化鈉、亞甲藍(lán)、腎上腺素混合液,使病灶明顯抬舉,應(yīng)用Dual刀環(huán)周切開病灶黏膜,數(shù)次實施黏膜下注射并逐步剝離黏膜下層。隨時做好止血,仔細(xì)觀察創(chuàng)面,當(dāng)創(chuàng)面出現(xiàn)可見血管時,熱止血鉗處理創(chuàng)面,確定創(chuàng)面無活動性出血后即可退鏡。ESD術(shù)后第2天空腹靜脈血2～3ml,離心分離血清備用。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清IL-35和PECAM-1水平,嚴(yán)格按照IL-35和PECAM-1的試劑盒說明書進(jìn)行操作。早期胃癌患者ESD術(shù)后隨訪5年,每年1次胃鏡復(fù)查患者腫瘤復(fù)發(fā)的情況。根據(jù)復(fù)發(fā)情況,分為復(fù)發(fā)組(n=31)和未復(fù)發(fā)組(n=295)。

2 結(jié)果

2.1 研究組和對照組血清IL-35、PECAM-1水平比較 研究組血清IL-35、PECAM-1水平高于對照組,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表1。

表1 研究組和對照組血清IL-35、PECAM-1水平比較

2.2 復(fù)發(fā)組和未復(fù)發(fā)組基本資料比較 復(fù)發(fā)組和未復(fù)發(fā)組年齡、性別、BMI、分化程度比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);腫瘤直徑、術(shù)前超聲內(nèi)鏡檢查和浸潤深度比較,差異有統(tǒng)計意義(P<0.05),見表2。

表2 復(fù)發(fā)組和未復(fù)發(fā)組基本資料比較(n)

2.3 復(fù)發(fā)組和未復(fù)發(fā)組血清IL-35、PECAM-1水平比較 復(fù)發(fā)組血清IL-35、PECAM-1水平高于未復(fù)發(fā)組,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表3。

表3 復(fù)發(fā)組和未復(fù)發(fā)組血清IL-35、PECAM-1水平比較

2.4血清IL-35、PECAM-1水平對預(yù)后的臨床價值 血清IL-35和PECAM-1對早期胃癌患者ESD術(shù)后的預(yù)后的曲線下面積(AUC)分別為0.821和0.827,當(dāng)截斷值分別為13.96pg/ml和57.14ng/ml時,具有較高的靈敏度和特異度;當(dāng)兩者聯(lián)合時臨床價值優(yōu)于單獨應(yīng)用,見表4和圖1。經(jīng)Kaplan Meier曲線分析顯示,IL-35≥13.96pg/ml和PECAM-1≥57.14ng/ml早期胃癌患者ESD術(shù)后復(fù)發(fā)的發(fā)生率高于IL-35<13.96pg/ml和PECAM-1<57.14ng/ml患者(P<0.01),見圖2和圖3。

圖1 血清IL-35、PECAM-1水平對早期胃癌ESD術(shù)后預(yù)后的ROC曲線

圖2 不同IL-35水平ESD術(shù)后患者復(fù)發(fā)情況

表4 血清IL-35、PECAM-1水平對早期胃癌ESD術(shù)后預(yù)后的臨床價值

3 討論

胃癌往往與遺傳和環(huán)境因素,如男性、年齡、吸煙狀況、胃癌家族史、幽門螺桿菌感染和飲食習(xí)慣等密切相關(guān)。ESD術(shù)作為早期胃癌患者治療的主要方式,具有創(chuàng)傷小、恢復(fù)快等優(yōu)點,但部分患者存在局部復(fù)發(fā)和異時性癌發(fā)生的風(fēng)險,因此早期預(yù)測其復(fù)發(fā)的風(fēng)險具有重要的意義。

據(jù)報道[4],ESD治療早期胃癌患者的局部復(fù)發(fā)率為0.13%～1.30%,同時性癌和異時性癌的發(fā)生率分別為4.0%～12.9%和2.5%～5.1%,而5年和10年的累積復(fù)發(fā)率高達(dá)9.5%和22.7%。本研究通過對ESD術(shù)后治療的早期胃癌患者隨訪5年,結(jié)果發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)率為9.51%(31/326),與既往研究報道結(jié)果類似。本文結(jié)果顯示,復(fù)發(fā)患者和未復(fù)發(fā)患者在腫瘤直徑、浸潤深度和術(shù)前超聲檢查方面存在統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)?？赡苁怯捎谀[瘤直徑越大、病灶組織浸潤程度越深,易出現(xiàn)剝離過深誘發(fā)胃穿孔的風(fēng)險,從而增加術(shù)中切除的難度,不能完整剝離病灶,繼而出現(xiàn)病灶殘留增加ESD術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險;而術(shù)前超聲檢查有助于醫(yī)生準(zhǔn)確評估患者病變的位置、邊界和大小等,掌握病灶的范圍及深度,從而在ESD術(shù)過程中最大限度地切除病灶減少殘留,降低ESD術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險。

研究表明[5],腫瘤患者IL-35水平表達(dá)顯著性高于健康人群。本文結(jié)果顯示,研究組血清IL-35水平顯著高于對照組,且復(fù)發(fā)組血清IL-35高于未復(fù)發(fā)組(P<0.05),與Gu JH等[6]研究結(jié)果類似?？赡苁怯捎贗L-35在腫瘤的免疫微環(huán)境中起到重要調(diào)控作用,腫瘤細(xì)胞能夠分泌IL-35,造成血清IL-35水平升高,而腫瘤源性IL-35可通過正反饋上調(diào)IL-35的表達(dá),進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤免疫逃逸,同時可通過促進(jìn)髓樣細(xì)胞聚集和血管生成促進(jìn)腫瘤生長,增加復(fù)發(fā)的風(fēng)險[3]。既往研究表明[7],PECAM-1表達(dá)與非小細(xì)胞肺癌分期密切相關(guān),而且PECAM-1表達(dá)越高患者總生存率越低,提示可作為非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的標(biāo)志物和治療靶點。本文結(jié)果顯示,研究組血清PECAM-1水平顯著高于對照組,且復(fù)發(fā)組血清PECAM-1水平高于未復(fù)發(fā)組(P<0.05),提示血清PECAM-1與早期胃癌患者ESD術(shù)后的復(fù)發(fā)有關(guān)?？赡苁怯捎赑ECAM-1表達(dá)增加,機(jī)體基質(zhì)金屬蛋白酶和相關(guān)黏附分子被激活,促使腫瘤細(xì)胞增殖,同時通過降解細(xì)胞外及血管基膜,致使產(chǎn)生大量生長因子及基質(zhì)水解酶,破壞機(jī)體防御腫瘤浸潤和轉(zhuǎn)移屏障,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞浸潤和轉(zhuǎn)移,使腫瘤增殖風(fēng)險增加[8]。

經(jīng)ROC曲線分析顯示,當(dāng)血清IL-35和PECAM-1截斷值分別為13.96pg/ml和57.14ng/ml時,對早期胃癌患者ESD術(shù)后的預(yù)后具有較高的靈敏度和特異度;而且兩者聯(lián)合時臨床價值優(yōu)于單獨應(yīng)用。經(jīng)Kaplan Meier曲線分析顯示,IL-35≥13.96pg/ml和PECAM-1≥57.14ng/ml早期胃癌患者ESD術(shù)后復(fù)發(fā)的發(fā)生率高于IL-35<13.96pg/ml和PECAM-1<57.14ng/ml患者(P<0.01),進(jìn)一步提示血清IL-35和PECAM-1可作為早期胃癌患者ESD術(shù)后的復(fù)發(fā)的標(biāo)志物。

綜上所述,早期胃癌患者血清IL-35和PECAM-1水平上升,而且與ESD術(shù)后的復(fù)發(fā)密切相關(guān),可作為早期胃癌患者ESD術(shù)后的復(fù)發(fā)的標(biāo)志物。但本研究為單中心研究,樣本量較小存在一定局限性,尚需日后加大樣本量進(jìn)行多中心前瞻性研究,以進(jìn)一步探討血清IL-35和PECAM-1在早期胃癌患者ESD術(shù)后的復(fù)發(fā)中的作用機(jī)制。