李偉華

甘肅省慶陽市西峰區(qū)人民醫(yī)院 745000

自然流產(chǎn)是常見的妊娠并發(fā)癥之一,總體發(fā)生率高達30%[1],隨著育齡期婦女年齡的增長呈上升趨勢。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(Recurrent spontaneous abortion,RSA)又稱習(xí)慣性流產(chǎn),歐洲人類生殖與胚胎學(xué)學(xué)會將其定義為非人為干預(yù)下發(fā)生連續(xù)2次或2次以上在妊娠24周內(nèi)妊娠物丟失[2],其發(fā)生率約5%,RSA的發(fā)病機制復(fù)雜,現(xiàn)有研究表明多與環(huán)境污染、感染、免疫、遺傳、內(nèi)分泌、生殖系統(tǒng)解剖結(jié)構(gòu)異常和血栓前狀態(tài)(Prethromboticstate,PTS)等因素有關(guān),Kutteh WH等[3]的研究提示大約66%的RSA患者存在血栓前狀態(tài),血栓前狀態(tài)與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的相關(guān)性機制尚不明確,目前公認以抗凝治療為主,其療效的確切性存在一定爭議。中醫(yī)認為復(fù)發(fā)性流產(chǎn)屬于“數(shù)墮胎”“滑胎”等范疇,病機為腎虛血瘀,治療本病以補腎活血為主,兼以安胎養(yǎng)血[4]。由于單純西藥抗凝治療易出現(xiàn)藥物不良反應(yīng),且在療效方面存在局限性,近年來中西醫(yī)聯(lián)合治療血栓前狀態(tài)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)成為研究的熱點。本文對保胎靈片輔助西藥抗凝治療血栓前狀態(tài)所致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)進行療效觀察,現(xiàn)報道如下。

1 對象和方法

1.1 研究對象 選取2018年7月—2021年3月在我院產(chǎn)科治療的83名血栓前狀態(tài)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者為觀察對象,按照患者治療意愿分為對照組(n=40)和觀察組(n=43)。對照組年齡25～39歲,平均年齡(29.64±4.63)歲,流產(chǎn)次數(shù)2～5次,平均流產(chǎn)(2.91±0.87)次,平均BMI(22.19±2.02)kg/m2;研究組年齡24～38歲,平均年齡(29.36±5.10)歲,流產(chǎn)次數(shù)2～5次,平均流產(chǎn)(3.20±0.41)次,平均BMI(22.24±2.39)kg/m2。兩組患者基線資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 選擇標準 (1)納入標準:①符合歐洲人類生殖與胚胎學(xué)學(xué)會關(guān)于復(fù)發(fā)性流產(chǎn)診斷標準[2],即:與同一伴侶連續(xù)發(fā)生≥2次妊娠24周內(nèi)自然流產(chǎn);②年齡20～40歲的已婚婦女;③空腹靜脈血D-二聚體(D-D)、抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)、凝血酶時間(TT)、纖維蛋白原(FiB)等血栓前狀態(tài)指標中至少1項異常[5];④夫妻雙方染色體正常,男方精液正常,女方內(nèi)分泌功能正常并對本研究所用藥物無禁忌;⑤夫妻雙方均對本研究知情同意。(2)排除標準:①女方合并感染性或自身免疫性疾病;②生殖系統(tǒng)解剖結(jié)構(gòu)異?；蚧加杏绊懮南嚓P(guān)疾病;③合并嚴重心、腦、肝、腎疾病者;④既往有剖宮產(chǎn)或多次人工引(流)產(chǎn)操作史。

1.3 方法 對照組口服阿司匹林腸溶片(拜耳醫(yī)藥保健有限公司生產(chǎn),批準文號:H20080332)75mg/次,1次/d;低分子肝素(深圳天道醫(yī)藥有限公司生產(chǎn),批準文號:國藥準字H20056846)腹壁皮下注射5 000IU/次,1次/d。兩種藥物均在妊娠前2周開始用藥,確定妊娠后維持用藥至妊娠20周,同時補充葉酸及維生素E至妊娠12周。觀察組在上述用藥的基礎(chǔ)上加用保胎靈片(通化斯威藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn),批準文號:國藥準字Z20054907,規(guī)格:0.3g/片),自備孕當月月經(jīng)干凈后第3天開始服用,5片/次,3次/d,連續(xù)服用至妊娠第12周。注意事項:(1)用藥期間注意監(jiān)測絨毛膜促性腺激素、肝功能指標,進行高血壓和血脂異常等心血管危險因素的篩查,注意觀察消化道不良反應(yīng)和出血傾向;(2)治療期間若有其他用藥需求,需在藥師或醫(yī)師指導(dǎo)下服用,避免服用其他非甾體類藥物;(3)孕期注意對胎兒的監(jiān)測,包括妊娠6～7周通過超聲判斷胎兒發(fā)育情況,孕中期對出生缺陷的監(jiān)測,孕晚期對胎盤功能的監(jiān)測;(4)囑夫妻雙方在治療期間可通過看電影、聽音樂、適量運動等方式緩解焦慮恐懼、緊張不安等負性情緒,保持身心放松。

1.4 觀察指標 (1)血栓前狀態(tài)指標:分別在首診和治療結(jié)束后(妊娠20周)采集空腹外周靜脈血,檢測D-二聚體( D-D)、抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)、凝血酶時間(TT)、纖維蛋白原(FiB)等血栓前狀態(tài)指標。(2)血清激素水平:首診及治療結(jié)束后(妊娠20周)分別采集空腹外周靜脈血,檢測雌二醇(E2)、人絨毛膜促性腺激素(β-HCG)、孕酮(P)等血清激素水平。(3)妊娠并發(fā)癥及妊娠結(jié)局:記錄妊娠期間妊娠糖尿病、妊娠高血壓、羊水過少、胎兒生長受限等妊娠并發(fā)癥,并發(fā)癥發(fā)生率=發(fā)生并發(fā)癥數(shù)/本組樣本數(shù)×100%。隨訪至妊娠終止,記錄流產(chǎn)、早產(chǎn)(包括死胎和成活)、足月產(chǎn)、保胎成功率等妊娠結(jié)局,保胎成功率=(早產(chǎn)成活+足月產(chǎn))/本組樣本數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者血栓前狀態(tài)比較 治療前兩組患者D-D、AT-Ⅲ、 TT、FiB等指標比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),治療后兩組的上述指標均改善,但觀察組的D-D和FiB降低水平、AT-Ⅲ和TT的升高水平均優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者血栓前狀態(tài)比較

2.2 兩組患者血清激素水平比較 治療前兩組的E2、β-HCG、P等血清激素水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05),治療后兩組上述激素水平均高于治療前,但觀察組明顯高于對照組(均P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者血清激素水平比較

2.3 兩組患者妊娠并發(fā)癥比較 觀察組妊娠并發(fā)癥發(fā)生率為11.62%,對照組妊娠并發(fā)癥發(fā)生率為30.00%,觀察組低于對照組,組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.295,P<0.05)。見表3。

2.4 兩組妊娠結(jié)局比較 觀察組保胎成功率為86.05%,低于對照組的67.50%(χ2=4.038,P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者妊娠結(jié)局比較[n(%)]

3 討論

血栓前狀態(tài)又稱易栓癥,是指由于遺傳性或獲得性因素存在凝血因子、抗凝蛋白或纖溶蛋白異常而易形成血栓的一種表現(xiàn)。血栓前狀態(tài)與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)關(guān)系密切,多項關(guān)于不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)育齡女性與健康育齡女性的血栓前狀態(tài)指標對比研究提示,凝血、纖溶系統(tǒng)、血小板活化等血栓前狀態(tài)參與流產(chǎn)的發(fā)生、發(fā)展[6-7],專家共識[8]亦推薦對不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者應(yīng)進行血栓前狀態(tài)指標的篩查以指導(dǎo)治療。對于血栓前狀態(tài)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的機制,一般認為可能系血栓前狀態(tài)導(dǎo)致子宮及胎盤血液流變學(xué)發(fā)生改變、微循環(huán)小血栓形成和胎盤血灌注減少,進而引起胚胎因缺血缺氧發(fā)生發(fā)育不良、流產(chǎn)、早產(chǎn)等。

血栓前狀態(tài)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)目前尚無統(tǒng)一的治療規(guī)范,臨床上一般經(jīng)驗性應(yīng)用低分子肝素或聯(lián)合使用低劑量阿司匹林進行抗凝治療,從而達到消除或降低血栓栓塞風(fēng)險,減少產(chǎn)科并發(fā)癥,改善妊娠結(jié)局的目的。低分子肝素是一種生物利用度較高的糖類抗凝劑,其使用的安全性和抗凝的有效性均有較高的證據(jù)等級,主要通過對凝血酶和凝血活性因子Ⅹa(FXa)的抑制發(fā)揮抗血栓作用,低分子肝素還具有抗炎、抑制補體活性的作用。對于低分子肝素治療血栓前狀態(tài)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的療效尚存在一定爭議,Skeith L等[9]的一項Meta分析顯示低分子肝素治療組和空白對照組的活產(chǎn)率并無統(tǒng)計學(xué)差異,但國內(nèi)孫旸等[10]的一項Meta分析卻提示低分子肝素治療血栓前狀態(tài)致復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)能夠顯著降低流產(chǎn)率和胎兒發(fā)育異常,提高活產(chǎn)率,《低分子肝素防治自然流產(chǎn)中國專家共識》亦推薦首選低分子肝素治療[11]。阿司匹林是水楊酸的衍生物,主要通過對血小板聚集的抑制和增加前列環(huán)素水平發(fā)揮抗血栓作用,從而減弱血液黏稠度,增加胎盤血流,專家共識[8]認為在孕期合理使用阿司匹林不良反應(yīng)小、安全性高,Lu C等[12]的一項關(guān)于阿司匹林治療血栓前狀態(tài)合并復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的Meta分析顯示,在妊娠期使用阿司匹林能顯著提高活產(chǎn)率。有研究[13]表明低分子肝素和低劑量阿司匹林聯(lián)合使用除了協(xié)同抗血栓外,還具有激素調(diào)節(jié)和異常免疫反應(yīng)抑制作用,對于改善妊娠環(huán)境和避免免疫失衡均大有裨益。

中醫(yī)認為復(fù)發(fā)性流產(chǎn)屬于“數(shù)墮胎”“滑胎”“胎漏”等范疇,為婦科難治病之一。由于血栓前狀態(tài)與中醫(yī)中的腎虛血瘀證均表現(xiàn)為血液異常高凝狀態(tài),因此有專家認為血栓前狀態(tài)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)與腎虛血瘀型滑胎具有高度吻合性[14],并指出腎虛是滑胎的關(guān)鍵所在,血瘀是導(dǎo)致滑胎的最重要因素之一,即血瘀為標、腎虛為本,主張以補腎活血為主,兼以安胎養(yǎng)血進行治療。保胎靈片是由菟絲子、槲寄生、續(xù)斷、枸杞子、杜仲、白術(shù)、山藥、巴戟天、阿膠、熟地黃、牡蠣、五味子、白芍、龍骨等14味中藥組成的中成制劑,君藥菟絲子辛甘平,能補益肝腎,固精安胎,臣藥槲寄生、續(xù)斷、枸杞子可補肝腎,其中續(xù)斷和杜仲乃安胎;養(yǎng)胎之要藥;白術(shù)、山藥均可健脾補腎,有利于氣血化生和升健安胎;巴戟天可補腎陽、益精血;白芍、阿膠、熟地黃均可養(yǎng)血活血、滋陰養(yǎng)腎;牡蠣和龍骨均能收斂固澀;五味子可收斂正氣、補腎寧心。諸藥合用具有補腎、健脾、活血、固沖、安胎之效。另外現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明,補腎活血中藥在調(diào)節(jié)激素水平、改善血液流變學(xué)異常、穩(wěn)定子宮內(nèi)環(huán)境、促進著床等方面作用顯著,如菟絲子黃酮提取物可增強人絨毛膜促性腺激素,巴戟天可促進黃體生成激素分泌,枸杞子能改善內(nèi)分泌功能,杜仲可抑制子宮收縮,續(xù)斷中含有豐富的維生素E,能夠促進胚胎發(fā)育。

本研究中對血栓前狀態(tài)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者在西藥抗凝的基礎(chǔ)上加用保胎靈片輔助治療,結(jié)果表明觀察組的血栓前狀態(tài)指標和血清激素水平的改善程度均優(yōu)于對照組(均P<0.05),妊娠并發(fā)癥低于對照組,活產(chǎn)率高于對照組(均P<0.05),提示聯(lián)合用藥的療效比單純西藥治療更為理想。分析可能與以下因素有關(guān):《景岳全書·婦人規(guī)》中曰:“凡治墮胎者,必當察此養(yǎng)胎之源,而預(yù)培其損,保胎之法無出于此”,本研究遵循中醫(yī)“預(yù)培其損”的理念,在孕前即用藥干預(yù),使胞宮為受孕做好準備;其次中西醫(yī)聯(lián)合用藥能更好地發(fā)揮低分子肝素、阿司匹林的抗凝和中藥補腎活血、固沖安胎作用,通過二者的協(xié)同增效,更好地改善了血栓前狀態(tài)和生殖激素水平,為受精卵著床和胚胎正常發(fā)育奠定了基礎(chǔ),從而提高了妊娠安全性和改善了妊娠結(jié)局。

綜上所述,在常規(guī)西藥抗凝治療的基礎(chǔ)上加用保胎靈片輔助治療,可有效改善血栓前狀態(tài)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的高凝狀態(tài)和激素水平,降低妊娠并發(fā)癥的發(fā)生率,從而改善妊娠結(jié)局。