楊永強,吳婷玉,姜子超,劉 康,凌維維,黃楷森,錢 賡

對于急性ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction,STEMI)病人,目前直接冠狀動脈介入術(shù)(percutaneous coronary intervention,PCI)是最有效的治療方式,提高了心肌梗死后的生存率,但仍有部分病人由于缺血再灌注引起冠狀動脈微循環(huán)障礙,出現(xiàn)了術(shù)后慢血流或無復(fù)流現(xiàn)象,導(dǎo)致STEMI病人仍有5%～8%的死亡率和25%的梗死后心力衰竭發(fā)生率[1-3],因此,如何有效地保護冠狀動脈微循環(huán),進一步減少心肌梗死面積和再灌注損傷,并改善心肌梗死后的心功能需要進一步探索。目前,多種措施輔助直接PCI術(shù)后微循環(huán)再灌注治療,包括血栓保護裝置、血栓抽吸裝置、擴血管藥物、抗血小板藥物等,但由于作用環(huán)節(jié)單一,這些防治手段均未獲得理想效果。而本研究應(yīng)用中藥立足整體、多環(huán)節(jié)、多靶點的特點,觀察麝香通心滴丸在急診PCI圍術(shù)期的心肌保護作用。目前,心臟磁共振(cardiovascular magnetic resonance,CMR)已被認為是評價心肌組織灌注狀態(tài)和微循環(huán)情況的重要標(biāo)準,可以較準確地顯示梗死區(qū)域以及微循環(huán)灌注水平[4-5]。本研究采用多中心、前瞻性、隨機對照研究方法,應(yīng)用CMR評價直接PCI圍術(shù)期使用麝香通心滴丸早期干預(yù)對STEMI病人冠狀動脈微循環(huán)及存活心肌的影響。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 本研究為多中心、隨機對照、非雙盲干預(yù)性的臨床研究,235例STEMI病人符合入組標(biāo)準,根據(jù)排除標(biāo)準排除53例,最終入組182例。采用隨機數(shù)字表法分為麝香通心滴丸干預(yù)組和對照組。麝香通心滴丸干預(yù)組90例,男78 例,女12 例,年齡(58±10)歲;對照組92例,男81例,女11例,年齡(56±12)歲。其中,34例病人未能完成CMR檢查(20例拒絕CMR,8例因為心肌梗死出現(xiàn)心力衰竭,6例出現(xiàn)幽閉恐懼癥),最終148例病人完成CMR檢查。本研究經(jīng)中國人民解放軍總醫(yī)院倫理委員會批準,批準號s2019-293-02。

1.2 納入標(biāo)準 明確診斷為STEMI的病人:缺血性胸痛持續(xù)時間>30 min且相鄰2個或2個以上導(dǎo)聯(lián)ST段抬高(肢體導(dǎo)聯(lián)≥0.1 mV,胸導(dǎo)聯(lián)≥0.2 mV)伴或不伴心肌酶水平升高;胸痛時間<12 h;年齡18～75歲;符合直接PCI指征并擬行直接PCI手術(shù);簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準 合并機械并發(fā)癥;合并心源性休克;6個月內(nèi)發(fā)生心肌梗死;合并主動脈夾層;患有惡性腫瘤、嚴重肝腎功能衰竭、呼吸衰竭或其他研究者認為不能入組的短期進展性疾病。

1.4 方法 對于行急診PCI的病人在確診后應(yīng)立即轉(zhuǎn)運至導(dǎo)管室進行PCI。收集詳細的臨床、冠狀動脈造影和PCI資料,由專門人員統(tǒng)一錄入。對急診并擬進行急診PCI治療的STEMI病人,在急診室收集詳細的臨床資料,并采集外周靜脈血以進行實驗室檢查。實驗室指標(biāo)包括血常規(guī)、心肌酶、血脂、血糖、肝腎功能等。臨床資料包括性別、年齡、既往病史及合并癥情況、冠心病相關(guān)危險因素、心電圖及心臟彩超指標(biāo)等。所有PCI病人術(shù)前均給予阿司匹林300 mg和替格瑞洛180 mg。以每秒25幀記錄造影圖像。冠狀動脈造影時常規(guī)給予肝素,常規(guī)進行預(yù)擴張,盡可能行直接支架植入術(shù),藥物涂層支架由手術(shù)醫(yī)生根據(jù)病情選擇。麝香通心滴丸干預(yù)組:在急性心肌梗死常規(guī)治療基礎(chǔ)上,在送入導(dǎo)管室前給予麝香通心滴丸2粒,PCI術(shù)后麝香通心滴丸口服,每次2粒,每日3次,持續(xù)至急性心肌梗死后3個月。

1.5 觀察指標(biāo) 直接PCI術(shù)后(7±2)d通過CMR評估心肌梗死面積、心肌水腫面積、微循環(huán)阻塞區(qū)域、延遲強化現(xiàn)象等。

1.5.1 延遲增強掃描 快速靜脈注射釓噴酸葡胺注射液[商品名:馬根維顯,拜耳醫(yī)藥保健有限公司(德國),規(guī)格:469.01 mg/mL×10 mL],注射流率4.0 mL/s,注射量按0.1 mmol/kg換算。注射10 min后行延遲增強掃描,獲取最終心肌梗死范圍圖像。參數(shù)設(shè)置:反轉(zhuǎn)時間180～300 ms(使正常心肌信號完全抑制),重復(fù)時間6.6 ms,回波時間3.1 ms,翻轉(zhuǎn)角20°,掃描視野 35 cm×26 cm,矩陣56×192,層厚和層間距均為8 mm。

1.5.2 圖像的測量和分析 由2名有經(jīng)驗的磁共振成像(MRI)心臟診斷醫(yī)生通過 Segment v1.9 后處理軟件共同判斷分析。使用 Segment v1.9 程序在短軸圖像上畫出內(nèi)膜和外膜,從而得出左室的大小(乳頭肌視為左室腔的一部分)。梗死范圍由程序自動分析延遲增強圖像得出。心肌梗死范圍(g)=Σ(增強區(qū)面積)×層厚×心肌密度(1.05 g/mL)。梗死范圍以克(g)或百分比(梗死范圍大小/整個左室大小)表示。心肌水腫面積由2 名有經(jīng)驗的MRI 心臟診斷醫(yī)生測量T2 加權(quán)翻轉(zhuǎn)序列圖像的“水腫”范圍得出。多層面的短軸掃描(11～13層)盡可能覆蓋整個左室。 詳見圖1、圖2。

圖1 心臟容積

圖2 延遲強化區(qū)域

1.5.3 左室射血分數(shù)(LVEF)測量 LVEF通過測量左室短軸電影序列圖像得出。應(yīng)用 Segment v1.9程序沿圖像畫出心內(nèi)膜和心外膜邊界,通過軟件計算出左心室舒張末期容積(LVEDV)、左心室收縮末期容積(LVESV),左心室每搏輸出量(SV)=舒張末期容量-收縮末期容量,LVEF =每搏輸出量/舒張末期容積×100%。

2 結(jié) 果

2.1 兩組基線資料比較 182例病人中,男159例,占87.4%,平均年齡57歲,前壁心肌梗死80例,完成心肌梗死后CMR 148例。麝香通心滴丸干預(yù)組性別、年齡、既往病史、梗死位置、心功能分級與對照組比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),兩組在急診室的血壓、心率、胸痛到首次醫(yī)療接觸的時間、急診到導(dǎo)管室的時間比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。兩組急診血常規(guī)、血清肌酐及肌鈣蛋白水平比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 兩組基線資料比較

2.2 兩組造影結(jié)果比較 兩組病人罪犯血管及冠狀動脈病變支數(shù)比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。麝香通心滴丸干預(yù)組術(shù)前罪犯血管心肌梗死溶栓試驗(TIMI)血流分級0 級比例與對照組比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。兩組植入支架個數(shù)及使用主動脈球囊反搏比例比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。詳見表2。

表2 兩組冠狀動脈造影結(jié)果比較

2.3 兩組MRI指標(biāo)比較 麝香通心滴丸干預(yù)組支架植入即刻術(shù)中無復(fù)流的發(fā)生率較對照組明顯下降[10.0%與22.8%,P=0.027]。術(shù)后5～7 d麝香通心滴丸干預(yù)組心肌梗死面積百分比較對照組明顯降低[(23.1±11.1)% 與(34.4±14.5)%,P=0.001],詳見圖3。麝香通心滴丸干預(yù)組心肌挽救指數(shù)較對照組增加[(38.5±19.6)% 與(31.3±21.8)%,P=0.037],詳見圖4。麝香通心滴丸干預(yù)組微循環(huán)阻塞質(zhì)量較對照組降低,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義[(1.42±2.43)g 與(1.76±2.73)g,P=0.425],詳見圖5。麝香通心滴丸干預(yù)組LVEF較對照組升高,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義[(46±11)%與(43±11)%,P=0.119],詳見圖6。

圖3 兩組心肌梗死面積比較

圖4 兩組心肌挽救指數(shù)比較

圖5 兩組微循環(huán)阻塞質(zhì)量比較

圖6 兩組LVEF比較

3 討 論

本研究結(jié)果提示,STEMI急診PCI圍術(shù)期應(yīng)用麝香通心滴丸起到了心肌保護作用,心肌梗死面積減少了11.3%,心肌挽救指數(shù)增加了7.2%,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。心肌細胞的存活取決于心肌組織有效灌注的恢復(fù),急診PCI治療可以快速開通直徑在2 mm以上的病變血管,但部分微循環(huán)血流的恢復(fù)需要圍術(shù)期的藥物輔助治療。目前多種藥物用于STEMI圍術(shù)期微循環(huán)的改善,但效果往往有限,而中藥制劑在改善微循環(huán)方面的優(yōu)勢在于其多系統(tǒng)、多途徑、多靶點的綜合調(diào)節(jié),能否將中藥制劑應(yīng)用在急診PCI圍術(shù)期以提高微循環(huán)的再通率成為研究熱點。

麝香通心滴丸是治療心血管系統(tǒng)疾病常用的中藥制劑,主要成分有人工麝香、人工牛黃、丹參、人參莖葉總皂苷、熊膽粉、蟾酥、冰片等,目前廣泛應(yīng)用于我國冠心病的治療[6]。有藥理研究表明,麝香通心滴丸可以降低內(nèi)皮素-1、C反應(yīng)蛋白和腫瘤壞死因子-α的表達,同時增加血液中的一氧化氮水平,保護內(nèi)皮細胞免受動脈粥樣硬化病變的侵害[7]。另一項研究表明,麝香通心滴丸可以減輕載脂蛋白E(ApoE)缺陷小鼠的動脈粥樣硬化病變,對動脈粥樣硬化的病理、生化和分子方面都有潛在影響[8]。有研究采用麝香通心滴丸干預(yù)急性心肌梗死造模大鼠,發(fā)現(xiàn)麝香通心滴丸具有心肌保護、抗細胞凋亡等作用,并可改善心肌缺血和心功能[9-10],有研究報道,麝香通心滴丸可以拮抗異丙腎上腺素在心肌缺血過程中造成的心肌損傷,同時具有改善冠心病病人內(nèi)皮細胞功能、冠狀動脈慢血流以及冠狀動脈微循環(huán)的作用[11-13]。本研究發(fā)現(xiàn)麝香通心滴丸在急性心肌梗死急診PCI圍術(shù)期的應(yīng)用可降低無復(fù)流的發(fā)生率,減少心肌梗死面積,挽救更多的心肌。

CMR提供了心肌梗死的全面分析,通過對比劑延遲強化能夠識別心肌壞死和纖維化,定量測定心肌梗死面積、心肌水腫面積、微循環(huán)阻塞區(qū)域、延遲強化等[14-15],越來越多的證據(jù)表明這些參數(shù)為預(yù)測不良左心室重塑和主要不良事件提供了重要信息。許多研究對CMR的延遲強化范圍與組織病理學(xué)心肌梗死范圍進行了比較,發(fā)現(xiàn)兩者具有良好的相關(guān)性[16],而梗死面積、水腫面積及兩者結(jié)合獲得的心肌挽救指數(shù)可以更全面地反映心肌梗死造成的心肌損傷。既往研究表明,TIMI 幀數(shù)是一種簡單、客觀的評估微血管變化的指標(biāo)[17]。本研究中麝香通心滴丸干預(yù)組病人支架植入即刻術(shù)中無復(fù)流的發(fā)生率較對照組明顯下降,術(shù)后5～7 d麝香通心滴丸干預(yù)組病人梗死面積較對照組明顯減少,心肌挽救指數(shù)較對照組增加。提示麝香通心滴丸可以減少冠狀動脈急性閉塞導(dǎo)致的相應(yīng)節(jié)段心肌水腫,減輕心肌的炎癥損傷,可以挽救更多的心肌。兩組微循環(huán)阻塞質(zhì)量、LVEF比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),但麝香通心滴丸干預(yù)組微循環(huán)阻塞質(zhì)量較對照組有所降低,LVEF較對照組有一定程度升高。提示麝香通心滴丸可能對微循環(huán)及心功能有一定的改善作用,但限于本研究樣本量小,隨訪時間短,兩組間未能顯示出統(tǒng)計學(xué)差異,需要進一步的研究。

綜上所述,本研究顯示直接PCI圍術(shù)期應(yīng)用麝香通心滴丸早期干預(yù)可以明顯減少STEMI慢血流的發(fā)生率,并有效縮小心肌梗死面積,應(yīng)用CMR客觀定量的檢查方法可以精確而全面地評價麝香通心滴丸改善心肌梗死面積的作用。

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