秦 霜 戴才文 王根強(qiáng) 吳 恒 王 暉

1.海南省老年病醫(yī)院放射科 (海南 ?？?571100)

2.海南省安寧醫(yī)院放射科 (海南 海口 570100)

3.海南省老年病醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 (海南 ?？?571100)

4.海南省老年病醫(yī)院超聲影像科 (海南 ?？?571100)

溶栓后出血轉(zhuǎn)化是指患者腦血管閉塞或血流動力學(xué)障礙引起的損傷的腦組織在原有缺血、缺氧和壞死的基礎(chǔ)上再次繼發(fā)出血，是急性腦梗死溶栓治療后嚴(yán)重的并發(fā)癥[1]。有報道顯示，出血轉(zhuǎn)化具有較高的致死率，患者死亡風(fēng)險高達(dá)4.45%[2]。因此，在溶栓治療早期對急性腦梗死患者發(fā)生出血轉(zhuǎn)化進(jìn)行預(yù)測和評估，對于指導(dǎo)臨床治療具有重要意義。目前臨床上主要通過影像學(xué)檢查和血清學(xué)指標(biāo)對急性腦梗死患者溶栓后出血轉(zhuǎn)化進(jìn)行預(yù)測，其中影像學(xué)檢查雖然是腦梗死診斷的常用方法，但對早期急性腦梗死患者溶栓后出血轉(zhuǎn)化診斷效果不佳，不適合反復(fù)進(jìn)行。而血清學(xué)指標(biāo)雖然具有操作簡便，可反復(fù)操作，動態(tài)觀察的優(yōu)點，但容易受機(jī)體多因素影響，單一指標(biāo)診斷敏感度和特異度有限。計算機(jī)斷層掃描(computed tomography，CT)灌注成像(CT perfusion imaging，CTP)是CT應(yīng)用領(lǐng)域的前沿技術(shù)，它可以在超早期對腦組織血流供應(yīng)情況和血流動力學(xué)進(jìn)行評估，對于早期明確梗死病灶具有重要意義[3]。D-二聚體(D-Dimer，D-D)是臨床上反映纖溶凝血系統(tǒng)情況的常用指標(biāo)，在腦血管疾病的診斷和預(yù)后判斷中備受關(guān)注[4]。金屬基質(zhì)蛋白酶-9(Metalloproteinase-9，MMP-9)是一種鋅依賴蛋白性水解酶，具有降低基底細(xì)胞層的作用，與神經(jīng)血管單元損傷、腦組織水腫有密切關(guān)系[5]。但目前對于CTP及血清D-D、MMP-9對急性腦梗死患者溶栓后出血轉(zhuǎn)化預(yù)測價值尚不明確。本研究探討CTP聯(lián)合血清D-D、MMP-9對急性腦梗死患者溶栓后出血轉(zhuǎn)化的預(yù)測價值，旨在為急性腦梗死患者溶栓后出血轉(zhuǎn)化及臨床治療提供依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2020年1月至2021年12月我院收治的急性腦梗死患者94例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均符合中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會、中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會腦血管病學(xué)組制定的《中國急性腦梗死后出血轉(zhuǎn)化診治共識2019》中關(guān)于急性腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；患者初次發(fā)病，均為動脈型腦梗死，具有完整可靠的臨床病例資料；發(fā)病4.5h內(nèi)接受溶栓治療并在此期間進(jìn)行CTP檢查，符合溶栓治療適應(yīng)癥；患者均接受頭顱CT檢查和CTP診斷；患者或家屬對本研究知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并腦血管畸形、顱內(nèi)動脈瘤者；合并惡性腫瘤、嚴(yán)重肝腎功能障礙及凝血功能障礙者；入院時已合并腦出血者；有腦外傷病史者；對比劑過敏者。根據(jù)患者7d內(nèi)頭顱CT結(jié)果分為出血轉(zhuǎn)化組28例及未出血轉(zhuǎn)化組66例。出血轉(zhuǎn)化組男性21例、女性7例，年齡54～81歲，平均(65.35±5.16)歲；發(fā)病時間1～5h，平均(3.27±0.75)h；未出血轉(zhuǎn)化組男性43例、女性23例，年齡52～80歲，平均(60.72±7.92)歲；發(fā)病時間1～4h，平均(3.16±0.81)h。兩組患者性別、發(fā)病時間比較無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，本研究經(jīng)我院倫理委員會同意。

1.2 方法1.2.1 頭顱CT掃描 所有患者入院后發(fā)病4.5h內(nèi)接受頭顱CT檢查，儀器為飛利浦Brilliance 256 CT掃描儀(美國飛利浦公司)，掃描參數(shù)為：管電壓120kV、管電流100mA，層厚5mm，層間距5mm；以聽眥線為定位進(jìn)行CT頭顱平掃。CTP掃描參數(shù)為：電壓80kV、管電流125mA，層厚5mm，層間距5mm，矩陣512×512，根據(jù)CT責(zé)任血管對掃描層級進(jìn)行定位，如果懷疑大腦中動脈主干存在病變應(yīng)定位于基底節(jié)及以上的兩個層面進(jìn)行掃描。采用高壓注射器對患者肘靜脈注射對比劑碘普羅胺非離子型造影劑40ml(含碘70mg/mL)，注射的流速為4.0mL/s，延時5s后開始進(jìn)行CTP掃描，球管旋轉(zhuǎn)速度為1圈/s，每秒采集數(shù)據(jù)1次，連續(xù)進(jìn)行掃描45s，共獲得90幀圖像，并將數(shù)據(jù)傳至EBW工作站。

1.2.2 CTP圖像的處理與數(shù)據(jù)的整合 數(shù)據(jù)傳至工作站后應(yīng)用Perfusion 4.6軟件進(jìn)行處理，經(jīng)軟件處理后生成函數(shù)圖，參數(shù)測定的感興趣區(qū)面積為90mm2，并避開大血管、腦脊液和顱骨等。在CTP顯示低灌注區(qū)域放置感興趣區(qū)以中線為對稱鏡像，記錄兩側(cè)3處對稱的感興趣區(qū)腦血流量(cerebral blood flow，CBF)、腦血容量(cerebral blood volume，CBV)、平均通過時間(mean transit time，MTT)、達(dá)峰時間(time to peak，TTP)函數(shù)圖，并記錄健側(cè)腦組織的CBF、CBV、MTT、TTP，將患側(cè)數(shù)值與健側(cè)數(shù)值比較可得到相對腦血流量(relative cerebral blood flow，rCBF)、相對腦血容量(relative cerebral blood volume，rCBV)、相對平均通過時間(relative mean transit time，rMTT)、相對達(dá)峰時間(relative time to peak，rTTP)函數(shù)圖CTP整合指數(shù)=rCBV×rCBF/rTTP。

1.2.3 治療方法 所有患者行靜脈溶栓治療，藥物為阿普替酶(Boehringer Ingelheim Pharma GmbH&Co.KG,批號：S20200014，規(guī)格50mg/支)，給藥劑量0.9mg/kg，首先靜脈注射總劑量的10%于1min內(nèi)注射完畢，然后在60min內(nèi)靜脈注射剩余劑量藥物，治療期間監(jiān)護(hù)患者生命指標(biāo)包括心功能、腎功能、肝功能、呼吸、血壓及凝血功能等。

1.2.4 臨床資料的采集 收集患者臨床資料，包括：性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、吸煙情況、酗酒情況、合并癥情況(糖尿病、高血壓)、溶栓前收縮壓、溶栓前舒張壓、溶栓前空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)PG)、溶栓前血小板、溶栓前美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(national institutes of health stroke scale，NIHSS)評分等。

1.2.5 血清D-D和MMP-9的檢測 所有患者如入院時采集外周靜脈血10mL，抗凝管中，以3500r/min離心10min，離心半徑12cm，分離血清，應(yīng)用熒光分析法檢測血清D-D水平，試劑盒購自武漢博士德生物工程有限公司；應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清MMP-9水平，試劑盒購自江蘇科晶生物科技有限公司，嚴(yán)格按照試劑盒操作說明進(jìn)行操作。

1.3 出血轉(zhuǎn)化的診斷[6]患者在入院后首次進(jìn)行CT檢查時未發(fā)現(xiàn)出血病灶，于入院7d內(nèi)頭顱CT檢測顯示有出血病灶診斷為出血轉(zhuǎn)化。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用SPSS 26.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析，計量資料用()表示，采用t檢驗(或校正t檢驗)，計數(shù)資料以率或比表示，采用χ2檢驗(或校正χ2檢驗)，應(yīng)用Logistic回歸分析溶栓后出血轉(zhuǎn)化的影響因素。應(yīng)用受試者工作特征(ROC)曲線分析CTP聯(lián)合血清D-D、MMP-9對急性腦梗死患者溶栓后出血轉(zhuǎn)化的預(yù)測價值，P＜0.05表明差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 出血轉(zhuǎn)化組與非出血轉(zhuǎn)化組CTP參數(shù)比較出血轉(zhuǎn)化組rCBV、rCBF顯著低于非出血轉(zhuǎn)化組，rTTP顯著高于非出血轉(zhuǎn)化組(P＜0.05)，兩組rMTT比較無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。出血轉(zhuǎn)化組經(jīng)整合后的CTP整合指數(shù)低于非出血轉(zhuǎn)化組(P＜0.05)，見表1。

表1 出血轉(zhuǎn)化組與非出血轉(zhuǎn)化組CTP參數(shù)比較

2.2 出血轉(zhuǎn)化組與非出血轉(zhuǎn)化組入院時血清D-D、MMP-9水平比較出血轉(zhuǎn)化組入院時血清D-D、MMP-9水平顯著高于非出血轉(zhuǎn)化組(P＜0.05)，見表2。

表2 出血轉(zhuǎn)化組與非出血轉(zhuǎn)化組入院時血清D-D、MMP-9水平比較

2.3 急性腦梗死患者溶栓后出血轉(zhuǎn)化的單因素分析單因素分析顯示出血轉(zhuǎn)化組年齡、心源性栓塞型比例、大面積腦梗死比例、溶栓前收縮壓、溶栓前FPG、溶栓前NIHSS評分顯著高于未出血轉(zhuǎn)化組(P＜0.05)；吸煙、合并糖尿病比例顯著高于未出血轉(zhuǎn)化組(P＜0.05)；兩組性別、BMI、酗酒、合并高血壓、溶栓前收縮壓、溶栓前舒張壓、溶栓前血小板比較無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，見表3。

表3 急性腦梗死患者溶栓后出血轉(zhuǎn)化的單因素分析

2.4 急性腦梗死患者溶栓后出血轉(zhuǎn)化影響因素的Logistic回歸分析考慮到本研究樣本量有限，故以下的影響因素分析僅為單因素Logistic回歸。

以急性腦梗死患者溶栓后出血轉(zhuǎn)化為因變量(賦值：是=1，否=0)，以表1-3中有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)為自變量并進(jìn)行賦值?；貧w結(jié)果顯示：rCBV≤0.65、rCBF≤0.25、rTTP≥1.03s、血清D-D≥1.28 mg/L、血清MMP-9≥251.98μg/L、年齡≥61.59歲、TOAST分型心源性栓塞型、大面積腦梗死、溶栓前收縮壓≥145.30 mmHg、溶栓前FPG≥7.11mmol/L、溶栓前NIHSS評分≥14.87分是急性腦梗死患者溶栓后出血轉(zhuǎn)化的危險因素(P＜0.05)，見表4。

表4 急性腦梗死患者溶栓后出血轉(zhuǎn)化影響因素的Logistic回歸分析

2.5 CTP聯(lián)合血清D-D、MMP-9對急性腦梗死患者溶栓后出血轉(zhuǎn)化的預(yù)測價值ROC曲線分析以Logistic回歸分析建立CTP、血清D-D、MMP-9(均為連續(xù)數(shù)值形式)聯(lián)合應(yīng)用的風(fēng)險預(yù)測模型，以其Log(P/1-P)=-0.189 -1.030×CTP +0.289×D-D+0.034×MMP-9為聯(lián)合應(yīng)用的虛擬概率量指標(biāo)，再行ROC分析。分析結(jié)果顯示：CTP、血清D-D、MMP-9單獨(dú)及聯(lián)合應(yīng)用時曲線下面積(AUC)分別為：0.719、0.701、0.754、0.838，顯見聯(lián)合應(yīng)用診斷效能更高，見表5。

表5 CTP、血清D-D、MMP-9對急性腦梗死患者溶栓后出血轉(zhuǎn)化的預(yù)測價值之ROC分析結(jié)果

2.6 典型病例患者1，男性，66歲，圖1A提示右側(cè)額葉缺血半暗帶，圖1B提示CBF降低，圖1C提示CBV降低，圖1D提示溶栓后出現(xiàn)左側(cè)額葉出血。

圖1 急性腦梗死患者溶栓后出血影像圖。圖2 急性腦梗死患者溶栓后未出血影像圖?；颊?，男性，62歲，圖2A提示左側(cè)額頂葉缺血半暗帶，圖2B提示CBF降低，圖2C提示CBV未見降低，圖2D提示溶栓后見左側(cè)基底節(jié)區(qū)梗死，未見腦出血。

3 討論

急性腦梗死的常見神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥包括梗死后腦水腫、進(jìn)展性神經(jīng)功能缺損、腦疝、癲癇及出血轉(zhuǎn)化等[7]。其中出血轉(zhuǎn)化等，其中出血轉(zhuǎn)化是急性腦梗死常見的并發(fā)癥，多發(fā)生在溶栓治療后，其發(fā)生率約為10%～43%[7]。研究表明出血轉(zhuǎn)化多是基于患者血腦屏障破壞的基礎(chǔ)上，并與側(cè)支循環(huán)建立較差、腦組織再灌注損傷及凝血功能改變等多種因素有關(guān)[8]。由于出血轉(zhuǎn)化不僅增加了急性腦梗死的治療難度，也加大了患者的死亡風(fēng)險，因此如何在早期對腦梗死患者溶栓后出血轉(zhuǎn)化進(jìn)行預(yù)測一直是臨床研究的熱點。

研究表明，CTP可以在發(fā)病30min后檢出腦組織異常灌注區(qū)，發(fā)現(xiàn)腦梗死病變范圍，對于早期明確梗死病灶具有重要意義[9]，而腦梗死患者溶栓后出血轉(zhuǎn)化與腦組織血腦屏障破壞、側(cè)支循環(huán)建立較差、腦組織再灌注損傷及凝血功能改變有關(guān)，因此在疾病發(fā)生早期進(jìn)行CTP可以對溶栓后出血轉(zhuǎn)化進(jìn)行預(yù)測。本研究表明rCBV、rCBF和rTTP與出血轉(zhuǎn)化有關(guān)，分析其原因主要由于CBV和CBF是反映腦組織的灌注情況和血容量情況指標(biāo)，當(dāng)發(fā)生急性腦梗死后梗死區(qū)域血流量降低，CBV和CBF也降低，TTP延長，而健側(cè)腦組織可能因為血流灌注重新分配也發(fā)生變化，而rCBV、rCBF是患者患側(cè)腦組織與健側(cè)腦組的比值，其值越小說明兩側(cè)腦組織血流灌注量和血流灌注情況差別越大，損傷越嚴(yán)重，溶栓治療后發(fā)生出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險也越高。rTTP延長表明血流灌注情況差，溶栓治療后發(fā)生出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險也越高[10]。

D-D是纖維蛋白單體經(jīng)過活化因子XIII交聯(lián)后再經(jīng)過纖溶酶水解產(chǎn)生的，是檢測血栓性疾病的常用指標(biāo)。研究表明，急性腦梗死患者在出現(xiàn)臨床癥狀前機(jī)體已經(jīng)出現(xiàn)凝血與纖溶的失衡，在出現(xiàn)梗死病灶后機(jī)體可以激活纖溶系統(tǒng)，并釋放D-D，導(dǎo)致血液中D-D水平升高[11]。MMP-9是基質(zhì)金屬蛋白酶家族的重要成員，它可以破壞血管基底膜，導(dǎo)致血管破裂[12]。本研究結(jié)果表明入院時血清D-D、MMP-9水平與急性腦梗死患者溶栓后出血轉(zhuǎn)化有關(guān)。分析原因為發(fā)生溶栓后出血轉(zhuǎn)化的患者纖溶酶激活過程中會產(chǎn)生大量的D-D，導(dǎo)致血清D-D水平升高，而發(fā)生溶栓后出血轉(zhuǎn)化的患者腦血管內(nèi)膜損傷更為嚴(yán)重，動脈基底膜破壞嚴(yán)重，因此血清MMP-9水平更高。

本研究結(jié)果還表明rCBV、rCBF水平降低及rTTP延長增加了急性腦梗死患者溶栓后出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險，分析rCBV、rCBF水平降低及rTTP延長表明患者腦組織灌注不足，可能存在側(cè)支循環(huán)建立較差的情況，當(dāng)進(jìn)行溶栓治療后發(fā)生出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險也增加。而血清D-D、血清MMP-9異常升高的患者纖溶酶激活，纖溶亢進(jìn)，動脈基底膜破壞嚴(yán)重，發(fā)生出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險也增加[13]。高齡患者機(jī)體各器官功能降低，當(dāng)發(fā)生腦梗死后纖溶凝血系統(tǒng)可能失衡，出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險也增加。TOAST分型心源性栓塞型腦梗死患者發(fā)病后腦血管壓力較大，接受溶栓治療后新生的側(cè)支循環(huán)容易發(fā)生破裂出血，發(fā)生溶栓后出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險也增加，而大面積腦梗死患者腦組織壞死面積較大，缺血半暗帶往往也較大，接受溶栓治療后新生的側(cè)支循環(huán)容易發(fā)生破裂出血[14]。溶栓前收縮壓升高的患者當(dāng)進(jìn)行溶栓治療后腦組織可能發(fā)生缺血再灌注損傷，從而增加出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險。高血糖可能會導(dǎo)致動脈內(nèi)膜損傷，因此溶栓前FPG較高會增加出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險[15]。

本研究應(yīng)用ROC分析提示臨床上可以通過對急性腦梗死患者早期進(jìn)行CTP聯(lián)合血清D-D、MMP-9檢測以預(yù)測其溶栓后出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生風(fēng)險，對于高危患者應(yīng)提高警惕，進(jìn)行溶栓治療需全面評估，預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)生。但同時也注意到，由于急性腦梗死的發(fā)病是一個動態(tài)過程，患者影像學(xué)表現(xiàn)往往與梗死部位、腦梗死嚴(yán)重程度、檢查時間等因素有關(guān)，因此在進(jìn)行CTP聯(lián)合血清D-D、MMP-9檢查時應(yīng)結(jié)合臨床變化和患者檢測時間綜合分析，以免造成誤診，延誤治療。

綜上所述，CTP聯(lián)合血清D-D、MMP-9對急性腦梗死患者溶栓后出血轉(zhuǎn)化預(yù)測有較高的診斷價值，危險因素較多，對急性腦梗死患者早期進(jìn)行CTP聯(lián)合血清D-D、MMP-9檢測，并結(jié)合其它危險因素對患者溶栓后出血轉(zhuǎn)化進(jìn)行預(yù)測，有助于指導(dǎo)合理治療方法，降低并發(fā)癥的發(fā)生。