黃冬冬 吳菁 鄭林

[摘要]?目的?分析婦科惡性腫瘤患者術后發(fā)生小腿肌間靜脈叢血栓（muscular?calf?vein?thrombosis，MCVT）的危險因素，構(gòu)建列線圖預測模型并進行驗證。方法?回顧性分析2021年1月至12月于溫州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院行手術治療的262例婦科惡性腫瘤患者的相關資料，根據(jù)術后是否發(fā)生MCVT分為血栓組（n=46）和非血栓組（n=216）。統(tǒng)計分析婦科惡性腫瘤患者術后發(fā)生MCVT的危險因素，構(gòu)建列線圖預測模型并驗證其預測效能。結(jié)果?Logistic多因素回歸分析結(jié)果顯示，術后高熱（>38.5℃）、年齡、術中出血量，D-二聚體為婦科惡性腫瘤患者術后發(fā)生MCVT的獨立危險因素（P<0.05），根據(jù)多因素分析結(jié)果構(gòu)建的列線圖預測模型Hosmer-Lemeshow檢驗結(jié)果顯示，模型擬合度良好（χ2=5.028，P=0.755），受試者操作特征曲線下面積（area?under?the?cure，AUC）為0.864，95%置信區(qū)間：0.808～0.920，校準圖顯示實際曲線和理想曲線接近。結(jié)論?婦科惡性腫瘤術后小腿肌間靜脈叢血栓列線圖預測模型具有較好的預測效能，可為臨床上識別婦科惡性腫瘤術后MCVT高危患者，盡早給予預防和治療提供參考。

[關鍵詞]?婦科惡性腫瘤；肌間靜脈叢血栓；危險因素；預測模型

[中圖分類號]?R619??????[文獻標識碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2023.17.024

To?construct?the?prediction?model?of?muscular?calf?vein?thrombosis?after?gynecological?malignant?tumor?operation

HUANG?Dongdong，?WU?Jing，?ZHENG?Lin

Department?of?Gynecology，?the?First?Affiliated?Hospital?of?Wenzhou?Medical?University，?Wenzhou?325000，?Zhejiang，?China

[Abstract]?Objective?To?analyze?the?risk?factors?for?postoperative?muscular?calf?vein?thrombosis?（MCVT）?in?patients?with?gynecological?malignant?tumor，?and?build?a?Nomogram?prediction?model?and?verify?it.?Methods?The?relevant?data?of?262?patients?with?gynecologic?malignant?tumor?who?underwent?surgical?treatment?in?the?First?Affiliated?Hospital?of?Wenzhou?Medical?University?from?January?to?December?2021?were?retrospectively?analyzed.?According?to?whether?MCVT?occurred?after?surgery，?the?patients?were?divided?into?thrombus?group?（n=46）?and?non-thrombus?group?（n=216）.?The?risk?factors?of?postoperative?MCVT?in?patients?with?gynecologic?malignant?tumor?were?statistically?analyzed.?Construct?the?Nomogram?prediction?model?and?verify?its?prediction?efficiency.?Results?Multi-factor?Logistic?regression?analysis?showed?that?postoperative?fever?（>38.5℃），?age，?intraoperative?blood?loss，?and?D-dimer?were?independent?risk?factors?for?postoperative?MCVT?in?patients?with?gynecological?malignant?tumor?（P<0.05）.?The?Hosmer-Lemeshow?test?of?the?prediction?model?based?on?the?results?of?Logistic?analysis?showed?a?good?model?fit?（χ2=5.028，?P=0.755），?the?area?under?the?cure?（AUC）?of?receiver?operator?characteristic?（ROC）?curve?was?0.864，?95%?confidence?interval：?0.808～0.920，?the?calibration?chart?shows?that?the?actual?curve?was?close?to?the?ideal?curve.?Conclusion?Nomogram?prediction?model?of?postoperative?MCVT?in?patients?with?gynecological?malignant?tumor?has?better?prediction?performance?and?can?be?clinically?identify?gynecologic?malignant?tumor?patients?at?high?risk?of?postoperative?MCVT，?provide?reference?for?the?prevention?and?treatment?as?soon?as?possible.

[Key?words]?Gynecological?malignant?tumor;?Muscular?calf?vein?thrombosis;?Risk?factors;?Prediction?model

婦科惡性腫瘤患者術后深靜脈血栓（deep?venous?thrombosis，DVT）的發(fā)生率高且危害大，DVT繼發(fā)的肺栓塞（pulmonary?embolism，PE）甚至可導致術后患者死亡[1]。DVT可分為中央型和周圍型，其中屬于周圍型DVT的小腿肌間靜脈叢血栓（muscular?calf?vein?thrombosis，MCVT）因其癥狀不突出、發(fā)病隱蔽而常被忽視[2]。MCVT是指原發(fā)性且局限在小腿腓腸肌、比目魚肌靜脈叢的靜脈血栓[3]，有研究指出MCVT可引起嚴重的下肢DVT繼發(fā)形成PE或血栓直接脫落形成PE，從而危及患者生命[4-5]。因此，降低MCVT的發(fā)生率對預防婦科惡性腫瘤患者術后肺栓塞的發(fā)生具有重要意義。但目前臨床上關于婦科惡性腫瘤患者術后并發(fā)MCVT的研究并不多，因此，本研究對該類患者資料進行回顧性分析，并以此構(gòu)建婦科惡性腫瘤術后MCVT的預測模型，以期盡早識別婦科惡性腫瘤術后發(fā)生MCVT的高危患者，采取分層預防措施進行預防從而減少MCVT的發(fā)生。

1??資料與方法

1.1??一般資料

回顧性分析2021年1月至12月于溫州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院行手術治療的262例婦科惡性腫瘤患者的相關資料，根據(jù)術后是否發(fā)生MCVT分為血栓組（n=46）和非血栓組（n=216）。診斷標準：依照《深靜脈血栓形成的診斷和治療指南（第三版）》[6]相關內(nèi)容，經(jīng)彩色超聲多普勒、計算機斷層掃描、血管造影或磁共振成像確診為小腿肌間靜脈叢血栓。納入標準：①臨床診斷為婦科惡性腫瘤，病理診斷包括子宮頸癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、外陰癌、子宮體癌、輸卵管癌；②行外科手術治療，包括開腹/腹腔鏡子宮切除術、開腹/腹腔鏡廣泛性子宮切除術、開腹/腹腔鏡盆腔病損切除術。排除標準：①入院前已發(fā)生或既往被診斷為下肢血栓，或術后B超提示除MCVT以外部位的DVT患者；②下肢骨折；③入院前患有其他疾?。ㄈ缧募」Ｋ?、腦梗死等），正在使用抗凝藥物（如低分子肝素、阿司匹林腸溶片等）治療者；④病例資料不全者。本研究已通過溫州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院倫理委員會批準（倫理審批號：KY2022-R123）。

1.2??方法

通過醫(yī)院數(shù)據(jù)庫收集兩組患者的相關資料，一般資料包括年齡、體質(zhì)量指數(shù)（body?mass?index，BMI）、有無糖尿病、高血壓、下肢靜脈血管曲張。臨床資料包括疾病診斷、FIGO分期、手術時間、術中出血量、住院天數(shù)，以及有無高熱（>38.5℃）、輸血、中心置管。實驗室資料包括術前及術后3d的D-二聚體水平、白細胞（white?biood?cell，WBC）計數(shù)，絕對中性粒細胞計數(shù)（absolute?neutrophil?count，ANC）。MCVT相關數(shù)據(jù)的采集時間是患者擬接受婦科惡性腫瘤相關手術并辦理住院的日期開始，截止時間為患者出院日期。

1.3??統(tǒng)計學方法

采用SPSS?23.0統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行處理分析，呈正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差（）表示，組間比較采用t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料采用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[M（Q1，Q3）]表示，組間比較采用Mann-Whitney?U檢驗；計數(shù)資料采用例數(shù)（百分比）[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗。采用Logistic回歸分析婦科惡性腫瘤患者術后MCVT危險因素。采用Ri4.04軟件構(gòu)建Nomogram列線圖風險模型進行預測，分別通過Hosmer-Lememshow（HL）檢驗、受試者操作特征曲線下面積（area?under?the?cure，AUC）、校準圖對模型預測效果進行檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2??結(jié)果

2.1??基線資料比較

兩組患者有無高血壓、有無下肢靜脈曲張、有無中心置管、BMI、手術時間、術前WBC計數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。兩組患者疾病診斷、年齡、糖尿病、FIGO分期、高熱（>38.5℃）、是否輸血、術中出血量、住院時間、術前及術后的D-二聚體水平、ANC、術后3d時WBC計數(shù)比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表1。

2.2??婦科惡性腫瘤患者術后發(fā)生MCVT風險的Logistic回歸分析

Logistic回歸分析結(jié)果顯示，高熱（>38.5℃）、年齡、術中出血量、D-二聚體水平，是婦科惡性腫瘤患者術后發(fā)生MCVT風險的獨立危險因素（P<0.05），見表2。

2.3??術后MCVT風險預測模型的建立及檢驗效能評價

將高熱（>38.5℃）、年齡、術中出血量、D-二聚體水平作為自變量，構(gòu)建列線圖模型，見圖1。模型表達方程為Logit（P）=1.164×高熱+0.091×年齡+術中出血量×0.001+0.5×D-二聚體術后-8.46，以可視化、個體化量化方式，評估婦科惡性腫瘤術后發(fā)生MCVT的風險。預測模型的HL檢驗結(jié)果顯示，模型擬合度良好，預測能力好（χ2=5.028，P=0.755）。繪制該模型的受試者操作特征曲線，AUC為0.864，95%置信區(qū)間：0.808～0.920，敏感度為69.6%，特異性為89.3%，見圖2。繪制的校準圖顯示，實際曲線和理想曲線非常接近，表明該列線圖模型對婦科惡性腫瘤患者術后MCVT發(fā)生率的預測與實際發(fā)生率有良好一致性，提示此預測模型預測效果好，見圖3。

3??討論

隨著血管多普勒超聲的廣泛應用和檢測儀器性能的不斷提升，MCVT的檢出率也越來越高[7]，有研究表明腫瘤患者和老年患者更有可能罹患MCVT[8]，而MCVT與PE關系密切，婦科惡性腫瘤患者作為MCVT的高發(fā)人群，應進行早期防治，以免疾病進展，不僅影響患者健康，而且增加了家庭醫(yī)療經(jīng)濟負擔。構(gòu)建婦科惡性腫瘤術后小腿肌間靜脈叢血栓列線圖預測模型可快速識別婦科惡性腫瘤術后MCVT高危患者，對預防MCVT的發(fā)生具有重要意義。

本研究結(jié)果顯示，術后D-二聚體高的婦科惡性腫瘤患者更易發(fā)生MCVT。D-二聚體是最小的交聯(lián)纖維蛋白經(jīng)纖溶酶水解后產(chǎn)生的特異性降解產(chǎn)物[9]。能反映機體凝血－纖溶系統(tǒng)功能，因其敏感度高，檢測方便易得，在臨床上已廣泛應用于血栓的篩查中。Steinbrecher等[10]研究表明D-二聚體水平檢測結(jié)合臨床表現(xiàn)可有效地提示血栓，陳穎等[11]研究驗證了D-二聚體在血栓檢測中的價值。本次研究結(jié)果與之一致，但D-二聚體特異性低，受到年齡、檢測方法、血管因素和血液流動力學等多方面影響[12]，Takeshima等[13]研究發(fā)現(xiàn)D-二聚體水平隨著年齡的增長而升高。李琪等[14]的一項關于D-二聚體的研究表明，外傷及急診手術患者的D-二聚體水平也高于正常水平，因此，D-二聚體和MCVT的關系仍需更多的研究。

本研究多因素Logistic回歸分析顯示高熱是婦科惡性腫瘤術后發(fā)生MCVT的獨立危險因素。高熱是外科手術的常見并發(fā)癥之一，機體高熱時，由于消耗增加、攝入減少和大量發(fā)汗等因素可導致機體普遍處于一種脫水狀態(tài)，加重患者的血液黏稠度，從而引發(fā)MCVT。高熱還可引起WBC、中性粒細胞等炎癥指標的變化，本研究在單因素分析中發(fā)現(xiàn)WBC計數(shù)與ANC有統(tǒng)計學意義，但在多因素分析中無統(tǒng)計學意義，這可能與炎癥對靜脈血栓具有雙向作用，不僅參與血栓的形成，而且還參與了靜脈血栓栓塞的溶解有關[15-16]，其機制復雜，需更多的實驗及臨床研究。

本研究結(jié)果顯示，年齡大的婦科惡性腫瘤患者術后MCVT發(fā)生率高。許文君等[17]對40例子宮內(nèi)膜癌患者的研究發(fā)現(xiàn)年齡大于60歲為DVT的危險因素，Kyrle等[18]的一項觀察性研究發(fā)現(xiàn)，血栓的發(fā)生風險隨年齡的增長而增加。本次研究結(jié)果與之一致，隨著年齡的增加，MCVT的發(fā)生率隨之上升，這可能與老年患者臥床休息時間長，活動量減少，肌肉泵血功能下降且多伴有基礎疾病使得血流減慢、血液瘀滯有關。同時機體功能逐漸下降，靜脈瓣逐漸萎縮、血管內(nèi)膜粗糙、凝血功能異常，使得血管內(nèi)的平衡系統(tǒng)失衡，增加了血栓形成的風險。年齡作為血栓形成的一個獨立危險因素已得到很好的證實，遺憾的是關于婦科惡性腫瘤患者并發(fā)MCVT的具體高發(fā)年齡，國內(nèi)外缺少確切的統(tǒng)計資料，不同的研究有不同的高發(fā)年齡，無統(tǒng)一的設計標準，得出的年齡高峰區(qū)間也存在差異。

多因素Logistic回歸分析顯示術中出血量同樣是婦科惡性腫瘤術后發(fā)生MCVT的獨立危險因素。婦科惡性腫瘤患者手術范圍廣，盆腔解剖結(jié)構(gòu)復雜，常會引發(fā)術中出血，隨著出血量的增多，隨后止血手段的使用均可引發(fā)血流瘀滯及血液高凝，而隨著血液的流失身體引發(fā)一系列復雜的凝血功能變化。出血早期可激活抗凝血系統(tǒng)，若血液進一步流失而得不到控制甚至可引起高凝狀態(tài)的彌散性血管內(nèi)凝血（disseminated?intravaseular?coagulation，DIC）[19]。而出血導致的抗凝物質(zhì)大量消耗，可引起機體進入纖溶亢進期，最終引發(fā)術后MCVT的發(fā)生。楊婷等[20]研究也顯示術中出血量的多少與術后血栓的形成相關。

風險評估是有效預防血栓形成的重要組成部分，采用高質(zhì)量的風險評估工具識別高?；颊?，并據(jù)此采取分層預防措施可有效降低血栓的發(fā)生[21]。目前，在臨床上普遍使用的靜脈血栓栓塞癥評估量表有Caprini評分和Padua評分、Wells評分等，但樣本量的限制及評分模型本身的局限性和疾病的差異[22]，加之血栓形成機制的復雜性，單一量表并不適用于所有疾病。如2013年版的Caprini評分量表，對行手術治療的婦科惡性腫瘤患者而言，評分普遍在高危（3～4分）及以上，并不利于醫(yī)務人員辨別血栓的高?；颊咭圆扇∠鄳念A防措施。且其涵蓋約40個條目，評估需要花費較多時間和精力。因此研究者們通過對疾病風險因素的分析、聯(lián)合或改良現(xiàn)有量表來開發(fā)適合單個疾病或者特定情況下的預測模型。但目前臨床上針對MCVT的預測模型并不多，而預防MCVT對減少婦科惡性腫瘤術后肺栓塞有著重要意義。與其他Logistic回歸分析模型相比，列線圖預測模型無需進行煩瑣的公式計算即可評估某一事件的高危人群，以便于醫(yī)務人員操作。本研究構(gòu)建的婦科惡性腫瘤患者術后MCVT列線圖預測模型擬合度良好，預測能力高并且操作簡單，適用于婦科惡性腫瘤患者術后MCVT的正確評估。

綜上所述，高熱（>38.5℃）、年齡、術中出血量、D-二聚體可作為臨床上識別婦科惡性腫瘤術后MCVT的高?；颊咛峁┲匾€索。本研究也存在不足之處，如考慮婦科惡性腫瘤術后MCVT好發(fā)時間及患者住院時間的不同，納入統(tǒng)計分析的D-二聚體值為術后3d檢測所得，并非患者術后D-二聚體的最高值，有一定的局限性，今后還需更多研究與探索。

[參考文獻][1] 郎景和，?王辰，?瞿紅，?等.?婦科手術后深靜脈血栓形成及肺栓塞預防專家共識[J].?中華婦產(chǎn)科雜志，?2017，?52（10）：?649–653.