趙晨陽(yáng) 陸璐 周東

(四川大學(xué)華西醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,四川 成都 610041)

癲癇是世界衛(wèi)生組織重點(diǎn)防治的五大神經(jīng)精神疾病之一,我國(guó)既往流行病學(xué)調(diào)查提示我國(guó)癲癇患病率約為7‰,且呈現(xiàn)“兩頭高中間低”的年齡分布,即好發(fā)于兒童及老年人群(年齡>65歲)。隨著社會(huì)老齡化的進(jìn)展,老年癲癇人群不斷擴(kuò)大,與同齡老人相比,老年癲癇患者的住院率和死亡率明顯升高,給患者家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)和照料負(fù)擔(dān)[1]。另一方面,老年癲癇患者共患病發(fā)生率高[2],病因復(fù)雜,常常服用多種藥物,存在社會(huì)孤立等[3],其診斷和治療面臨諸多挑戰(zhàn)。因此,針對(duì)于老年癲癇患者這一特殊群體,中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦電圖和癲癇學(xué)組在既往國(guó)內(nèi)外指南基礎(chǔ)上,結(jié)合我國(guó)國(guó)情和臨床實(shí)踐,發(fā)表《中國(guó)老年癲癇患者管理專家共識(shí)》,為老年癲癇患者提供了全面的診療規(guī)范[4]。本文擬結(jié)合當(dāng)前國(guó)內(nèi)外的最新研究證據(jù),結(jié)合該專家共識(shí)進(jìn)行解讀。

1 老年癲癇患者的定義及分類

根據(jù)我國(guó)國(guó)情和人口普查數(shù)據(jù),結(jié)合國(guó)家目前經(jīng)濟(jì)、社會(huì)生活和醫(yī)療保健等方面的迅猛發(fā)展,共識(shí)建議將老年癲癇患者年齡定義為≥65歲(V級(jí)證據(jù),D級(jí)推薦)[4]。老年癲癇患者可分為兩類:一類是老年慢性癲癇患者,為兒童及青中年繼發(fā)病者;另一類是60歲及60歲之后起病的老年新發(fā)癲癇患者。二者的發(fā)作類型、臨床特征均存在差異,既往[5]研究顯示,相較于老年慢性癲癇患者,老年新發(fā)癲癇患者的生活質(zhì)量更差。老年新發(fā)癲癇患者的常見類型以局灶性癲癇為主,且常伴有非驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)(Nonconvulsive status epilepticus,NCSE),數(shù)據(jù)提示約42.0%的患者首發(fā)即為癲癇持續(xù)狀態(tài)[6],由于NCSE發(fā)作缺少運(yùn)動(dòng)癥狀,起病隱匿,其發(fā)作后長(zhǎng)時(shí)間的意識(shí)內(nèi)容及水平的改變,常被誤診為“譫妄”;而老年慢性癲癇患者中全面性和局灶性癲癇都普遍存在,其發(fā)作常有特征性的強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作或運(yùn)動(dòng)性發(fā)作,發(fā)作后有短時(shí)間或長(zhǎng)時(shí)間的意識(shí)模糊伴疲乏[4]。病因方面,在病因明確的患者中,老年癲癇患者最常見的病因是卒中,在新發(fā)患者中占比高達(dá)37%,其他常見病因還包括神經(jīng)退行性疾病、顱內(nèi)腫瘤等[7](見圖1),因此共識(shí)推薦針對(duì)老年癲癇患者應(yīng)積極尋找病因并進(jìn)行相應(yīng)處理(Ⅱ級(jí)推薦,B級(jí)證據(jù))。

圖1 老年新發(fā)癲癇患者[7]與老年慢性癲癇患者[6]的病因Figure 1 The cause of old new epilepsy patients[7] and elderly patients with chronic epilepsy[6]

2 老年癲癇患者的共患病

老年癲癇患者常共患多種疾病,如高血壓、卒中、冠心病、抑郁癥和癡呆等,共識(shí)推薦在治療癲癇的同時(shí)常需要考慮對(duì)共患病做適當(dāng)?shù)闹委?Ⅱ級(jí)推薦,B級(jí)證據(jù))[4]。

2.1 認(rèn)知共病 多項(xiàng)研究[8-13]顯示認(rèn)知功能障礙這一問題在老年癲癇人群中尤為突出,相較于健康老年人,老年癲癇患者幾乎所有的認(rèn)知域均有功能減退,尤其是短期和長(zhǎng)期視覺和語(yǔ)言記憶、執(zhí)行功能、注意力以及加工速度。一項(xiàng)納入257例老年新發(fā)癲癇患者(平均年齡71.5歲)的認(rèn)知功能研究[12]顯示,在抗癲癇發(fā)作藥物(Anti-Seizure Medications, ASMs)應(yīng)用之前,近一半老年癲癇患者就表現(xiàn)出執(zhí)行功能的損害。此外,有研究[8, 13]提示,多藥治療或焦慮與某些認(rèn)知域的更大損傷相關(guān)。

癲癇與癡呆之間似乎存在著雙向聯(lián)系,50～75歲的癲癇患者在隨后的8年中被診斷為癡呆的風(fēng)險(xiǎn)相較于對(duì)照組更高[14],而患有阿爾茨海默病或血管性癡呆的患者也更容易發(fā)生癲癇[15-16],這提示我們癲癇與癡呆可能存在著相同的危險(xiǎn)因素(見圖2)[17]。目前已知一些危險(xiǎn)因素與加速的認(rèn)知衰退、大腦老化和癡呆有關(guān):①血管危險(xiǎn)因素,如高血壓、糖尿病、肥胖、吸煙和低運(yùn)動(dòng)量,這些都易導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化。②不良的生活方式,如減少社交活動(dòng)和缺乏鍛煉。③使用對(duì)膽固醇、葉酸和葡萄糖代謝產(chǎn)生不利影響的藥物(包括一些ASMs)進(jìn)行治療。④升高的炎癥標(biāo)志物[18-20]。這些危險(xiǎn)因素在老年癲癇患者人群中同樣存在[21-22]。

圖2 阿爾茨海默病、癲癇、血管病的關(guān)系[17]Figure 2 The relationship among Alzheimer's disease, epilepsy, and cardiovascular disease[17]

以上證據(jù)提示,癲癇與癡呆之間或許共享著相同的病理生理機(jī)制。目前,對(duì)于老年癲癇患者與癡呆之間共同的病理機(jī)制主要包括腦小血管病和tau蛋白或淀粉樣物質(zhì)沉積。研究[23]顯示老年慢性癲癇患者腦血管病發(fā)病率高。對(duì)繼發(fā)于局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良的老年癲癇患者腦組織的免疫組化分析發(fā)現(xiàn),其腦組織中有類似阿爾茨海默病患者的tau蛋白沉積[24]。一項(xiàng)淀粉樣蛋白PET腦顯像研究[25]提示,癲癇患者前額葉皮質(zhì)存在淀粉樣物質(zhì)沉積的比例高于一般人群,APOE4基因型陽(yáng)性的人群中存在著相似的表現(xiàn),而這類人群往往更易發(fā)展為阿爾茨海默病或血管性癡呆[26-27]。Costa 等[28]的研究也發(fā)現(xiàn),與對(duì)照組相比,沒有明確病因的老年新發(fā)癲癇患者的腦脊液中淀粉樣蛋白 Aβ1-42 異常且該人群進(jìn)展為阿爾茨海默病的可能性更大。

2.2 精神共病 老年癲癇患者相關(guān)精神共病的研究目前較少。最有代表性的研究來(lái)自TIGER(The Treatment In Geriatric Epilepsy Research)研究,納入了超800000例年齡66歲以上的退伍軍人,發(fā)現(xiàn)老年新發(fā)癲癇患者患精神疾病的概率相較一般老年人群增加了三倍[29],在癲癇發(fā)作后的第一年,酒精依賴是與因精神疾病入院最相關(guān)的因素;在研究期間,只有1%的沒有癲癇的退伍軍人因精神疾病入院治療,而6%的患有癲癇的退伍軍人需要住院治療精神相關(guān)疾病。同時(shí),多項(xiàng)研究[30-31]也提示,老年癲癇患者人群患抑郁、焦慮的風(fēng)險(xiǎn)也較一般老年人群高。此外,老年癲癇患者共患精神疾病的幾率高于年輕癲癇患者[32]。以上研究表明,精神疾病共患病在老年癲癇患者中很常見,并可能與不良預(yù)后相關(guān),因此,在篩查與治療上不應(yīng)忽視,需要對(duì)這一人群進(jìn)行具體的評(píng)估和治療。

2.3 軀體共病 高血壓與癲癇都在老年人群中發(fā)病率增高,二者之間可能存在著直接或間接的關(guān)聯(lián)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提示腎素-血管緊張素系統(tǒng)或許是關(guān)鍵,在癲癇共患高血壓的大鼠模型上,用降壓藥物血管緊張素受體拮抗劑(Angiotensin Receptor Blocker,ARB)氯沙坦治療可延遲癲癇發(fā)作并降低癲癇發(fā)作頻率,其作用部分獨(dú)立于血壓改變[33],在停止使用降壓藥后,其抗癲癇發(fā)作作用仍持續(xù)存在[34]。進(jìn)一步的臨床隊(duì)列研究[35]提示,與其他抗高血壓藥物相比,如β受體阻滯劑、鈣離子阻滯劑,ARB類藥物治療與高血壓患者后續(xù)癲癇發(fā)病率顯著降低有關(guān)(hazard ratio, 0.77; 95%CI, 0.65～0.90)。此外,小血管病通常與慢性高血壓有關(guān),而動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床數(shù)據(jù)都支持小血管病在原因不明的成人癲癇發(fā)生發(fā)展中的作用[36],因此,與癡呆類似,高血壓與癲癇之間可能也存在著雙向關(guān)系。

癲癇患者患心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)較一般人群高,包括缺血性心臟病、短暫性腦缺血發(fā)作、缺血性腦卒中[37]和出血性中風(fēng)等,這種風(fēng)險(xiǎn)增加可能與吸煙、飲酒或體育鍛煉等生活方式的選擇或常見的血管危險(xiǎn)因素如高脂血癥、糖尿病或高血壓無(wú)關(guān),而是由癲癇本身引起(如癲癇的潛在病因、反復(fù)發(fā)作的結(jié)果(例如反復(fù)頭部損傷或癲癇持續(xù)狀態(tài)發(fā)作)),或長(zhǎng)期暴露于ASMs[38],近期一項(xiàng)研究[39]更進(jìn)一步的明確了接受酶誘導(dǎo)性抗癲癇發(fā)作藥物(Enzyme-inducing antiseizure medications, EIASMs)治療的癲癇患者發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化及心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)更高,并且這種關(guān)聯(lián)是劑量依賴性的。

以上共患病不僅提示我們?cè)诶夏臧d癇人群中應(yīng)注意篩查并及時(shí)治療共病,更提示我們?cè)谥委熒蠎?yīng)慎重選擇藥物,關(guān)注ASMs與其他疾病藥物之間的相互作用,并注意藥物不良反應(yīng)。

3 老年癲癇患者的綜合管理

老年癲癇患者共患病種類多,生理與心理問題突出,因此共識(shí)提出老年癲癇患者的管理需要從多個(gè)維度考慮,且由于老年人生理機(jī)能下降,臟器損害風(fēng)險(xiǎn)增加,需要及時(shí)調(diào)整治療方案,同時(shí)也需要社會(huì)和家庭的更多關(guān)愛和照護(hù)(III級(jí)證據(jù),B級(jí)推薦)[4]。

3.1 癲癇發(fā)作的控制 與年輕癲癇患者相比,老年癲癇患者在控制癲癇發(fā)作方面更有可能從ASMs中獲益[32],因此,藥物治療是老年癲癇最重要和最基本的治療方式。一般來(lái)說(shuō),在老年人中,ASMs的初始劑量和滴定速度是年輕人的一半,其最終所需的治療劑量也可能是65歲以下患者通常所需的劑量的一半。目前,針對(duì)僅有一次非誘發(fā)的癲癇發(fā)作的老年患者是否使用ASMs尚存爭(zhēng)議,多數(shù)學(xué)者認(rèn)為應(yīng)該及時(shí)使用,原因包括:①老年患者患癡呆、卒中的風(fēng)險(xiǎn)更高,這些疾病與癲癇發(fā)作之間存在著聯(lián)系。②老年患者可能因?yàn)榘d癇發(fā)作導(dǎo)致較為嚴(yán)重的后果,如因跌倒導(dǎo)致的骨折。③部分老年人存在著社會(huì)孤立現(xiàn)象,因此他們的發(fā)作可能被忽視,并可能導(dǎo)致癲癇猝死(Sudden unexpected death in epilepsy, SUDEP)的發(fā)生?；谝陨显?及時(shí)的ASMs的干預(yù)是必要的。

老年癲癇患者對(duì)藥物的耐受性及依從性降低,藥物選擇應(yīng)謹(jǐn)慎,應(yīng)充分考慮藥物的不良反應(yīng)以及與其他藥物的相互作用。例如,一些老的ASMs如卡馬西平、苯妥英鈉等,因其對(duì)骨骼、脂代謝以及平衡能力的影響,應(yīng)避免在老年人群中使用,而拉莫三嗪、左乙拉西坦等藥物在高質(zhì)量Meta分析[40-41]研究中提示其在老年人群中耐受性高且效果較好。此外,老年癲癇患者往往合并多種需要藥物干預(yù)的軀體疾病,在加用ASMs時(shí)需要考慮藥物間的相互作用,如慢性高血壓合并癲癇的患者應(yīng)注意避免使用酶誘導(dǎo)的ASMs包括卡馬西平、苯妥英鈉、苯巴比妥等,因?yàn)槠淇赡茉黾痈闻K代謝,導(dǎo)致抗高血壓藥物的血藥濃度降低,尤其是在同時(shí)應(yīng)用β受體阻滯劑(普萘洛爾)、鈣拮抗劑(維拉帕米、氨氯地平、非洛地平、硝苯地平)和沙坦類(氯沙坦、厄貝沙坦)等最常參與藥代動(dòng)力學(xué)相互作用的藥物,聯(lián)用常常導(dǎo)致抗高血壓藥物的血藥濃度不足[42];此外,在某些情況下,使用鈣拮抗劑可能會(huì)增加卡馬西平或苯妥英鈉的血漿水平,從而引起毒副作用[43],因此,較新的、非酶誘導(dǎo)的ASMs可能是老年癲癇合并高血壓的患者的首選。一項(xiàng)納入了2577例單藥治療卒中后癲癇患者(年齡范圍69～85歲,中位年齡78歲)的隊(duì)列研究[44]顯示,與接受卡馬西平的患者相比,接受拉莫三嗪?jiǎn)嗡幹委煹幕颊咚劳雎曙@著降低,接受左乙拉西坦治療的患者心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)降低,但總體死亡率無(wú)顯著差異,拉莫三嗪與左乙拉西坦可能是卒中后癲癇患者的一線用藥。老年癲癇患者常常合并腎功能的受損,一些經(jīng)腎臟代謝的ASMs,如左乙拉西坦、加巴噴丁、普瑞巴林、托吡酯、拉考沙胺等,腎臟清除率下降會(huì)導(dǎo)致消除半衰期延長(zhǎng)和藥物代謝物在體內(nèi)的蓄積,如果未及時(shí)調(diào)整劑量,產(chǎn)生不良反應(yīng)的可能性就會(huì)增高[45],此外,一些個(gè)案報(bào)道[46]提示ASMs可能與常用的腎臟疾病藥物之間存在著相互作用,如托吡酯可能會(huì)增加鋰的血藥濃度,聯(lián)合使用時(shí)應(yīng)注意監(jiān)測(cè)鋰水平,左乙拉西坦可能增加甲氨蝶呤的血藥濃度[47]等。值得注意的是,針對(duì)老年癲癇患者的“理想”ASMs并不存在,在臨床實(shí)踐中,往往需要結(jié)合患者本人情況,個(gè)體化用藥[48-49],常見藥物的影響,見表1。

表1 常見藥物對(duì)老年癲癇患者的影響Table 1 Effects of common drugs on elderly patients with epilepsy

除了藥物治療,手術(shù)治療也是一種選擇,特別是針對(duì)難治性老年癲癇患者,或因?yàn)樗幬锵嗷プ饔幂^難治療的患者,共識(shí)推薦對(duì)于部分藥物難治性癲癇患者手術(shù)治療有一定獲益,但目前研究較少,結(jié)果不一,微創(chuàng)技術(shù)如激光消融術(shù)是老年癲癇患者未來(lái)有前景的手術(shù)治療方式[4]。神經(jīng)調(diào)控治療目前數(shù)據(jù)較少[52]。此外,因老年癲癇患者共患焦慮、抑郁的風(fēng)險(xiǎn)較高,一項(xiàng)小型的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[53]顯示,認(rèn)知行為療法(Cognitive behavioral therapy, CBT)對(duì)老年人的癲癇發(fā)作管理是有效的,無(wú)論其是否存在抑郁。

3.2 健康宣教與自我管理 老年癲癇患者的用藥依從性較差,其原因多樣,包括服用藥物種類較多、記憶力減退、不理解用藥方案、經(jīng)濟(jì)原因等[54],應(yīng)對(duì)他們盡早加強(qiáng)癲癇的基本知識(shí)教育,特別是藥物的副作用及與治療其他慢性病的藥物之間的相互作用,及時(shí)的用藥指導(dǎo)和健康宣教將直接關(guān)系到癲癇發(fā)作控制的效果。此外,老年癲癇患者存在自我管理(Self-management)的需求,良好的自我管理意味著更好的臨床結(jié)局,自我管理的癲癇患者其癲癇發(fā)作頻率減低、生活質(zhì)量分?jǐn)?shù)提高[55]。國(guó)外一項(xiàng)調(diào)查[56]顯示多數(shù)老年癲癇患者認(rèn)為一經(jīng)診斷為癲癇,其社會(huì)角色受到影響,比如照顧孫輩或伴侶,以及更依賴他人,而過(guò)于依賴他人往往影響到良性的社會(huì)關(guān)系。自我管理的好壞取決于其對(duì)自身疾病的了解[57]、社會(huì)心理因素[58]、自信、自我效能[59]以及病恥感[60]。因此,對(duì)患者及其家屬的健康宣教利于患者認(rèn)識(shí)自己的情況,減少病恥感,提高自我管理能力,改善臨床結(jié)局。同時(shí),老年癲癇患者因發(fā)作而受傷的機(jī)會(huì)增加,損傷程度也更重,家庭成員應(yīng)注意患者的情緒變化,積極護(hù)理原發(fā)病和其他慢性病,通過(guò)各種設(shè)施增強(qiáng)患者的安全感。

4 小結(jié)

根據(jù)我國(guó)國(guó)情,老年癲癇患者的年齡界限定義為65歲,對(duì)于老年新發(fā)癲癇患者,腦血管病是常見病因,針對(duì)其病因應(yīng)做相應(yīng)處理。老年癲癇患者常共患高血壓、抑郁、焦慮、癡呆、卒中等疾病,控制癲癇發(fā)作的同時(shí),不要忽視共病的篩查與治療。老年癲癇患者對(duì)于藥物的耐受性降低,劑量與藥物種類選擇上應(yīng)慎重,同時(shí)應(yīng)注意做好健康宣教,提高自我管理能力,改善臨床結(jié)局。