邱爽 李宗琴 胡蘭 陳秀

(1.西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,四川 瀘州 646099;2.四川綿陽四〇四醫(yī)院,四川 綿陽 621053)

急性缺血性卒中以發(fā)病率高、致殘率高、致死率高備受關(guān)注。近年來隨著人口的老齡化,特別是80歲以上患者數(shù)量也愈來愈多[1]。高齡患者機體各項器官功能減退,在缺血性腦卒中后住院并發(fā)癥多、住院時間長,治療效果不盡人意[2]。針對此類高齡腦卒中患者的預(yù)后判斷也顯得非常重要。缺血性腦卒中發(fā)生時,神經(jīng)元細胞壞死、細胞碎片、氧化應(yīng)激等激活小膠質(zhì)和星形膠質(zhì)細胞致炎癥過程[3-4]。目前有大量研究顯示,炎癥指標(biāo)中性粒細胞與淋巴細胞比值(Neutrophil-to-Lymphocyte Ratio,NLR)可預(yù)測急性缺血性腦卒中的預(yù)后,但均未包絡(luò)80歲及以上老人。老年缺血性卒中患者的死亡率及卒中嚴(yán)重程度均高于一般年齡的卒中人群。老年患者因骨髓中的造血干細胞及胸腺的衰老,免疫功能會下降[5-7]。與之帶來的炎癥反應(yīng)也會不同程度下降。那么NLR值作為高齡急性缺血性腦卒中患者預(yù)后判斷的預(yù)測指標(biāo)還有待驗證。因此,研究探討NLR在預(yù)測≥80歲的急性缺血性腦卒中患者90 d死亡風(fēng)險中的價值,以期為高齡腦卒中患者的預(yù)后提供更多的預(yù)測指標(biāo)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性收集西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科2019年1月—2021年6月≥80歲的急性缺血性腦卒中患者共560例。入選標(biāo)準(zhǔn):①發(fā)病7 d內(nèi)的急性缺血性卒中患者。②年齡≥80歲。③入院24 h內(nèi)行血常規(guī)檢查。排除標(biāo)準(zhǔn):①近期嚴(yán)重或持續(xù)性感染。②使用免疫抑制藥物。③患有惡性腫瘤。④基本信息不完善及無法隨訪的患者。最終476例患者納入統(tǒng)計分析。計算入院時NLR,按NLR的四分位數(shù)間距分為Q1組(NLR <2.97)、Q2組( 2.97≤NLR <4.49)、Q3組( 4.49≤NLR <7.94)、Q4組 (NLR≥7.94),每組119例。本研究根據(jù)《赫爾辛基宣言》進行。研究方案及數(shù)據(jù)收集均獲得西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會(IRB批準(zhǔn)號KY2022043)批準(zhǔn)。所有患者或其法律代表均提供知情同意書。

1.2 數(shù)據(jù)收集 收集患者年齡、性別、既往病史(高血壓、糖尿病、高脂血癥、房顫(AF)、既往卒中、冠心病、吸煙、飲酒)、美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分、住院期間生存情況等基本資料。入院后24 h內(nèi)的靜脈血結(jié)果,包括WBC、中性粒細胞計數(shù)(NEUT)、淋巴細胞計數(shù)(LY)、Hb計數(shù)、ALB計數(shù)、GFR、TC、TG、LDL-C。NLR采用中性粒細胞計數(shù)/淋巴細胞計數(shù);貧血分為輕度(女性為110～119 g/L,男性為110～129 g/L)、中度(80～109 g/L)和重度(<80 g/L)。影像學(xué)結(jié)果通過頭顱MRI明確梗死部位,磁共振血管造影(MAR)/CT血管成像(CTA)/數(shù)字減影血管造影(DSA)明確責(zé)任血管判斷TOAST分型。

1.3 隨訪 急性腦卒中發(fā)生90 d后由神經(jīng)內(nèi)科專科醫(yī)生進行電話隨訪,獲得患者MRS評分、生存情況;若患者死亡,則記錄死亡時間,將患者死亡判定為不良預(yù)后。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 26.0、R語言 4.0.2進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計學(xué)處理,Graph pad 9軟件進行作圖。使用分類變量的Fisher精確檢驗和連續(xù)變量的Kruskal-Wallis檢驗比較NLR四分位數(shù)組的基線數(shù)據(jù)。采用Kaplan-Meier曲線展示組間90 d內(nèi)的生存率變化,采用log-rank檢驗進行組間生存率差異性檢驗,比較組間生存率有無統(tǒng)計學(xué)差異。采用COX回歸模型,探索與患者90 d內(nèi)死亡風(fēng)險相關(guān)的因素,并繪制受試者工作特征(ROC)曲線以評估相應(yīng)危險因素對患者90 d預(yù)后的判斷價值。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料 患者中位年齡為84歲,男性占52%(248/476),合并高血壓、糖尿病、房顫、冠心病、既往卒中病史的患者分別占83.8%(399/476)、23.1%(110/476)、29.2%(139/476)、54.2%(258/476)、31.5%(150/476),輕度卒中占45.2%(215/476)、中度卒中占33.2%(158/476)、重度卒中占21.6(103/476)。見表1。

表1 不同NLR分組的基線水平特征[n(×10-2),M(P25,P75)]Table 1 Baseline level characteristics of the different NLR groups

2.2 NLR與≥80歲急性缺血性卒中患者死亡風(fēng)險的競爭模型 在單因素COX回歸分析中提示,女性患者、合并房顫、合并冠心病、NIHSS評分、低血紅蛋白、低腎小球濾過率、NLR可能是不良預(yù)后的影響因素(P<0.05)(見表2)。同時將上訴影響因素及可能影響結(jié)局的因素進一步納入多因素COX回歸分析,結(jié)果顯示高NLR(HR1.023, 95%CI1.002～1.044,P=0.034)與高NIHSS評分(HR1.111,95%CI1.087～1.135,P<0.001)為獨立影響因素(見表3)。ROC曲線得出,NLR及HIHSS評分預(yù)測患者90 d死亡差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001),見表4、圖1。

圖1 NLR與NIHSS評分的ROC曲線Figure 1 Receiver operating characteristic curve of the neutrophil-to-lymphocyte ratio evaluating its prognostic value for 90-day mortality

表2 影響≥80歲患者90 d生存風(fēng)險的單因素分析Table 2 Univariate Cox regression analysis model of adverse prognosis in patients with AIS

表3 影響≥80歲患者90 d生存風(fēng)險的多因素分析Table 3 Multiply Cox regression analysis model of adverse prognosis in patients with AIS

表4 NLR與NIHSS對≥80歲患者90 d死亡風(fēng)險的預(yù)測價值Table 4 Predictive value of NLR and NIHSS for 90-day mortality risk in elderly patients aged 80 years and above

2.3 NLR與≥80歲急性缺血性卒中患者死亡風(fēng)險的Kaplan-Meier生存分析 在90 d的隨訪中,共有119例死亡(占25.0%)。在Kaplan-Meier生存曲線中顯示了NLR各組間生存率的變化,同時采用Log-rank檢驗對NLR組間的生存率進行比較,各組生存率Q1組>Q2組>Q3組>Q4組(2=79.69,P<0.001)(見圖2)。在第14、30、60、90 d時,Q1組的累及存活率分別為95.0%、94.1%、91.6%、89.9%;Q2組為94.1%、89.9%、89.9%、85.7%;Q3組為89.1%、87.4%、82.4%、76.5%;Q4組為69.7%、62.2%、59.7%、47.9%。

圖2 NLR各組間累計生存率比較Figure 2 Kaplan-Meier survival curves showing changes in the survival rate among the neutrophil-to-lymphocyte ratio groups

3 討論

本研究針對80歲以上超高齡急性缺血性腦卒中患者,通過生存結(jié)局及生存時間探究NLR值與患者不良預(yù)后的關(guān)聯(lián)性,研究提示NLR值可作為≥80歲腦卒中患者90 d不良預(yù)后的獨立影響因素,且隨著NLR值的上升,不良預(yù)后發(fā)生率會增加。在ROC曲線分析中AUC=0.74,說明NLR對于高齡缺血性腦卒中患者不良預(yù)后的預(yù)測是有一定作用。同時本研究還提示女性、NIHSS分值、房顫、冠心病、貧血、低腎小球濾過率也影響著此類患者的生存情況。NLR可以預(yù)測急性缺血性卒中患者的預(yù)后,且NLR的升高會導(dǎo)致不良預(yù)后的發(fā)生率增加。受卒中后免疫抑制影響,淋巴細胞的生成會相對減少[8],神經(jīng)保護T細胞亞型減少,腦內(nèi)淋巴細胞的數(shù)量峰值出現(xiàn)的時間點比中性粒細胞晚。綜上可以推測出,梗死面積的增大可能會使血液循環(huán)中的中性粒細胞數(shù)量增加,NLR上升,并釋放更多的促炎細胞因子和其他免疫調(diào)節(jié)劑,導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的加劇;同時劇烈的炎癥反應(yīng)導(dǎo)致微循環(huán)的障礙,使得腦組織缺血缺氧更嚴(yán)重,梗死面積進一步增加,如此惡性循環(huán)使得神經(jīng)功能缺損癥狀更加嚴(yán)重,短期內(nèi)死亡發(fā)生率增加。且本研究中,高齡急性缺血性腦卒中90 d內(nèi)死亡率顯著高于既往研究。

Kehua等[9]研究顯示,NLR與年齡、房顫、卒中嚴(yán)重程度呈正相關(guān),相比低NLR患者,在高NLR患者中大動脈粥樣硬化性與心源性比例更高。且NLR與患者的不良預(yù)后相關(guān),這與本研究結(jié)果基本一致。因此推測NLR在中年及老年高齡急性腦卒中患者不良預(yù)后的判斷中具有普適性。上訴既往研究中患者NIHSS評分中位數(shù)為3(2,6),90 d死亡率為1.50%(195/13018),另一項平均年齡為(66.81±12.58)歲的研究[17]中,患者NIHSS評分為3(2,6),90 d死亡率為1.96%(13/663);而在本研究中,患者NIHSS評分中位數(shù)為6(3,13),90 d內(nèi)死亡率為25.0%(119/476),提示著老年患者的卒中嚴(yán)重程度更重,死亡風(fēng)險更高。

在K-M曲線圖中可見,在發(fā)病14 d內(nèi),患者的累計存活率明顯下降,且高NLR組下降趨勢明顯高于低NLR組。進一步回顧資料可發(fā)現(xiàn),在發(fā)病第一周患者多因嚴(yán)重腦梗死導(dǎo)致神經(jīng)功能廣泛受損、腦疝形成而呼吸心跳驟停死亡,1周后多合并嚴(yán)重感染、深靜脈血栓形成、營養(yǎng)消耗等原因最終導(dǎo)致呼吸心跳驟停引起死亡。感染是卒中發(fā)生后常見的并發(fā)癥,其中肺部感染最為常見[10]。隨著年齡的增長,骨髓中的造血干細胞逐漸失去了自我更新能力,其中的多能造血干細胞可分化為普通淋巴祖細胞,產(chǎn)生B、T淋巴細胞和自然殺傷細胞的能力下降或分化為普通髓系祖細胞,后者可分化為粒細胞、單核細胞、紅細胞和血小板的能力逐漸下降。且T淋巴細胞需轉(zhuǎn)移至胸腺進一步成熟,而老年患者胸腺退化,T細胞也會免疫衰老[5-7, 11]。因而機體免疫功能會逐漸下降[12]。同時在急性缺血性卒中發(fā)生后,下丘腦-垂體軸和交感神經(jīng)系統(tǒng)被激活,去甲腎上腺素受體在幾乎所有的免疫細胞內(nèi)廣泛分布。一方面它們被腎上腺髓質(zhì)分泌于血液中的去甲腎上腺素激活,也可以被淋巴器官的神經(jīng)節(jié)后交感神經(jīng)的密集神經(jīng)支配激活[11],通過其多效性作用降低免疫細胞的數(shù)量和活性,抑制其他免疫細胞及T淋巴細胞輔助的分化,調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答,進而使得免疫功能下調(diào),產(chǎn)生卒中后免疫抑制[13]。上述原因?qū)е赂腥拘约膊?特別是肺炎的風(fēng)險增加。

單因素COX回歸分析顯示:合并房顫、冠心病、貧血、低腎小球濾過率也與高齡急性卒中患者的90 d死亡相關(guān)聯(lián)。與非心源性栓塞性卒中患者相比,心源性栓塞致責(zé)任大血管迅速堵塞、側(cè)支代償差[14],梗死面積大,神經(jīng)功能缺損更嚴(yán)重,往往遺留嚴(yán)重癱瘓,則增加了褥瘡及深靜脈血栓形成的可能[15],故預(yù)后較差。日本多中心招募了15831例缺血性中風(fēng)患者的研究中,21%的房顫患者會出現(xiàn)嚴(yán)重卒中和過早死亡風(fēng)險[14]。在發(fā)生缺血性卒中后,可能是由交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)活動的不平衡引起卒中后心肌的改變,從而產(chǎn)生了所謂的神經(jīng)源性心房顫動[16-18]。盡管引起心房顫動可能是陣發(fā)性的,但在陣發(fā)性和持續(xù)性房顫之間,引起血栓栓塞性疾病的風(fēng)險通常是相似的[19]。且房顫相關(guān)的卒中比例隨著年齡的增長而逐漸增加,50～59歲的患者中為6.7%,而80～89歲的患者則顯著升高到36.2%[20]。因此,患者復(fù)發(fā)缺血性卒中的風(fēng)險增加。

本研究不足:①局限于單中心回顧性研究,人群來源相對單一。②影像資料跨度較長,梗死面積資料收集有限,但通過NIHSS評分可間接提示一定程度的梗死面積。③NLR在缺血性卒中發(fā)生過程中的動態(tài)演變沒有加入。④在隨訪過程中患者死亡病因沒有進行記錄。⑤還需通過前瞻性實驗來進一步驗證結(jié)果。

4 結(jié)論

本研究結(jié)果顯示,高NLR值可以作為≥80歲急性缺血性卒中患者90 d的獨立影響因素,且NLR對上述患者的90 d不良預(yù)后有判斷價值。外周血中性粒細胞與淋巴細胞比值作為反應(yīng)炎癥的指標(biāo),與AIS患者卒中的發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后密切相關(guān)。