曾鉉玲，陳 楠，王天琳，楊星月*

(1. 北京中醫(yī)藥大學(xué)針灸推拿學(xué)院，北京 100029；2. 中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院，北京 100053)

近視是屈光不正的種類之一，當(dāng)眼睛調(diào)節(jié)放松時(shí)等效球鏡度≤-0.50D 定量定義為近視[1]。近視已經(jīng)成為一項(xiàng)全球的公共健康問題，在東亞和東南亞的年輕一代中尤為普遍[2]。經(jīng)國家教育部及衛(wèi)生健康委員會(huì)共同核定，我國兒童青少年在2020 年總體近視率達(dá)到了52.7%[3]。近視患者中95%～99%的近視類型屬于單純性近視[4]，即眼底無病理變化，進(jìn)展緩慢，用適當(dāng)?shù)溺R片即可將視力矯正至正常，其他視功能指標(biāo)多屬正常的視覺狀態(tài)[5]。

近年來研究[6]結(jié)果表明，耳穴療法廣泛應(yīng)用于臨床，并擁有良好的療效，具有安全無痛、操作簡便、不受時(shí)間空間限制、成本低廉等優(yōu)點(diǎn)。然而，由于耳穴療法在防控單純性近視臨床上存在選穴差異，致使耳穴療法難以高效服務(wù)于大眾。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）是臨床實(shí)踐指南形成推薦意見的基礎(chǔ)證據(jù)，是臨床疾病療效評(píng)價(jià)的金標(biāo)準(zhǔn)[7]，因此，本研究對(duì)耳穴療法防控單純性近視的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究耳穴處方進(jìn)行整理和分析，探究其選穴規(guī)律，進(jìn)一步為臨床治療、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的設(shè)計(jì)及探討治療機(jī)制提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)研究目的和PICOS 原則，制訂文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)[8]：（1）研究對(duì)象是確診為單純性近視的患者，診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《近視防治指南》[9]，不限制國家、地區(qū)、種族、性別及年齡；（2）干預(yù)方式以耳穴療法為主；（3）研究類型為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）[10]。

文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；（2）動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或其他非人體臨床試驗(yàn)；（3）無法獲取全文的文獻(xiàn)；（4）研究對(duì)象是其他類型近視或其他因素；（5）診斷標(biāo)準(zhǔn)不明確；（6）文獻(xiàn)基本信息、數(shù)據(jù)不完整或無法獲取者；（7）未使用耳穴療法的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、萬方數(shù)據(jù)庫（Wan－Fang）、維普數(shù)據(jù)庫（VIP）、PubMed、Cochrane library和Embase 共7 個(gè)數(shù)據(jù)庫，搜索有關(guān)中醫(yī)藥防控單純性近視的RCT，檢索時(shí)限均從建庫至2021 年9 月15 日[11]。檢索采用自由詞和主題詞相結(jié)合的方式進(jìn)行，并根據(jù)各數(shù)據(jù)庫特點(diǎn)調(diào)整檢索詞的邏輯組配方式[12]。中文檢索詞包括近視、單純性近視眼、能近怯遠(yuǎn)、近視眼、防控、預(yù)防等。英文檢索詞包括randomized controlled trial，randomized，myopia，nearsightedness，cure，prevent 等。以知網(wǎng)為例，檢索公式為：（SU=近視+單純性近視眼+屈光不正+能近怯遠(yuǎn)+近視眼）AND（SU=防控ORSU=治療OR SU=預(yù)防OR SU=防治OR SU=控制）AND（SU=隨機(jī)OR SU=臨床OR SU=試驗(yàn)）【同義詞擴(kuò)展】

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取 將檢索到的文獻(xiàn)導(dǎo)入文獻(xiàn)管理軟件NoteExpress 3.6 中，由兩位研究者嚴(yán)格根據(jù)文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選與資料提取，并交叉核對(duì)，如有分歧，經(jīng)兩人討論解決或咨詢第三方協(xié)商解決[13]。使用Microsoft Excel 2019 提取資料，提取內(nèi)容包括文獻(xiàn)基本信息、人口學(xué)基線特征（年齡、性別、近視程度等）、樣本量、干預(yù)措施、耳穴處方等。

1.4 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 使用Cochrane 協(xié)作組研發(fā)的ROB 1.0 評(píng)價(jià)工具[14]對(duì)納入研究進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，包括隨機(jī)序列生成、隨機(jī)隱藏、患者和工作人員盲法、結(jié)局評(píng)價(jià)盲法、不完整結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)、選擇性報(bào)告偏倚和其他偏倚（主要包括藥廠資助產(chǎn)生的利益沖突、數(shù)據(jù)真實(shí)性、有無樣本量計(jì)算）7 個(gè)條目[15]。

1.5 耳穴名稱規(guī)范化 以中華人民共和國國家標(biāo)準(zhǔn)《耳穴名稱與定位》（GB/T 13734—2008）[11]規(guī)范耳穴名稱與定位。

1.6 統(tǒng)計(jì)分析 使用NoteExpress 3.6 管理錄入文獻(xiàn)；使用Microsoft Excel 2019 提取文獻(xiàn)及處方相關(guān)信息；使用Review Manager 5.4 對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估；使用IBM SPSS Statistics 21 和R 4.2.1 對(duì)耳穴進(jìn)行聚類分析以及關(guān)聯(lián)分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索 根據(jù)檢索策略，共檢索出26 756 篇文獻(xiàn)，導(dǎo)入文獻(xiàn)管理軟件NoteExpress 3.6 后進(jìn)行軟件結(jié)合人工查重，去除重復(fù)文獻(xiàn)，剩余文獻(xiàn)18 782篇。閱讀標(biāo)題和摘要初步排除不相關(guān)文獻(xiàn)后剩余386篇，進(jìn)一步閱讀全文最終納入文獻(xiàn)57 篇，文獻(xiàn)檢索及篩選流程詳見圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索及篩選流程圖

2.2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 本研究共納入57項(xiàng)RCTs，依據(jù)ROB 工具的7 個(gè)條目對(duì)納入的RCTs進(jìn)行評(píng)價(jià)。在隨機(jī)序列的生成條目，31 項(xiàng)（54.39%）評(píng)為“低偏倚風(fēng)險(xiǎn)”；在隨機(jī)隱藏條目，4 項(xiàng)（7.02%）評(píng)為“低偏倚風(fēng)險(xiǎn)”，1 項(xiàng)（1.75%）評(píng)為“高偏倚風(fēng)險(xiǎn)”；在患者和工作人員盲法條目，4 項(xiàng)（7.02%）評(píng)為“低偏倚風(fēng)險(xiǎn)”，7 項(xiàng)（12.28%）評(píng)為“高偏倚風(fēng)險(xiǎn)”；在結(jié)局評(píng)價(jià)盲法條目，51 項(xiàng)（89.47%）評(píng)為“低偏倚風(fēng)險(xiǎn)”，2 項(xiàng)（3.51%）評(píng)為“高偏倚風(fēng)險(xiǎn)”；在不完整結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)條目，51 項(xiàng)（89.47%）評(píng)為“低偏倚風(fēng)險(xiǎn)”，2 項(xiàng)（3.51%）評(píng)為“高偏倚風(fēng)險(xiǎn)”；在選擇性報(bào)告偏倚條目，48 項(xiàng)（84.21%）評(píng)為“低偏倚風(fēng)險(xiǎn)”，6 項(xiàng)（10.53%）評(píng)為“高偏倚風(fēng)險(xiǎn)”；在其他偏倚方面13 項(xiàng)（22.81%）評(píng)為“低偏倚風(fēng)險(xiǎn)”，12 項(xiàng)（21.05%）評(píng)為“高偏倚風(fēng)險(xiǎn)”。見圖2。

圖2 納入RCTs 產(chǎn)生偏倚風(fēng)險(xiǎn)的項(xiàng)目所占比例

2.3 耳穴頻次分析及分布情況 經(jīng)統(tǒng)計(jì)共有耳穴23個(gè)，所有穴位使用的頻次共360 次，穴位使用頻率表較高的前8 位依次為眼54 次（15.00%）、肝49 次（13.61%）、屏間前49 次（13.61%）、屏間后47 次（13.06%）、腎44 次（12.22%）、脾28 次（7.78%）、心24次（6.67%）、神門20 次（5.56%），前十位耳穴占所有耳穴使用頻次的92.2%。見表1。

表1 耳穴頻次頻數(shù)圖

治療單純性近視的耳穴按頻次從高到低依次分布于耳甲155 次（43.06%）、對(duì)耳屏118 次（32.78%）、耳垂54 次（15.00%）、三角窩20 次（5.56%）。見表2。

表2 耳廓穴位分布頻數(shù)圖

2.4 刺激方法 刺激方法以王不留行穴位按壓（78.95%）為主，其次是磁珠貼壓（14.04%），除此之外還有藥物貼敷和毫針針刺。每日按壓次數(shù)集中在1～3次（38.60%）和4～5 次（40.35%），按壓時(shí)間主要集中在1～3 min（33.33%）和3～5 min（24.56%），使用按壓次數(shù)的研究較使用單次按壓時(shí)間較少，多數(shù)以按壓至酸脹為度（19.30%）；單次更換時(shí)間集中在每三天更換1 次（31.58%），具體結(jié)果見表3。

表3 不同刺激方法應(yīng)用情況

2.5 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 關(guān)聯(lián)規(guī)則算法是被用于發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)的屬性之間的相關(guān)聯(lián)系即關(guān)聯(lián)規(guī)則的無監(jiān)督算法，常見的關(guān)聯(lián)規(guī)則算法有Apriori 算法和GRI 算法等[16]。

本研究使用Apriori 算法在SPSS Modeler 18 上對(duì)57 組耳穴處方進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，設(shè)置支持度＞20%，置信度大于80%視為有效關(guān)聯(lián)關(guān)系，最大前項(xiàng)數(shù)為5 等，挖掘處方中潛在耳穴組合，得出耳穴間關(guān)聯(lián)關(guān)系網(wǎng)絡(luò)圖（圖3）。耳穴之間的線條代表耳穴之間的相關(guān)性[17]。如圖所示，內(nèi)分泌、內(nèi)生殖、神門、肝、交感、腎、皮質(zhì)下之間的連線最粗，相關(guān)性最好。相關(guān)性最高的前4 名依次是屏間前－屏間后（鏈接數(shù)47 次）、眼－屏間前（鏈接數(shù)46 次）、肝－眼（鏈接數(shù)44 次）、肝－眼（鏈接數(shù)44 次）。

圖3 高頻耳穴之間的關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)展示

圖4 耳穴關(guān)聯(lián)規(guī)則散點(diǎn)圖展示

圖5 主要耳穴聚類樹狀圖展示

圖6 主要耳穴聚類樹狀圖展示

采用支持度（前項(xiàng)和后項(xiàng)同時(shí)出現(xiàn)的處方在所有處方中所占的概率）與置信度（前項(xiàng)出現(xiàn)的前提下后項(xiàng)出現(xiàn)的概率）表示耳穴間的關(guān)聯(lián)程度，支持度和置信度越大，規(guī)則的相關(guān)性越強(qiáng)。按照置信度和支持度分別占比50%計(jì)算，得出以下十對(duì)關(guān)聯(lián)程度最高的耳穴配伍。見表4。

表4 排名前十的耳穴配伍關(guān)聯(lián)

2.6 聚類分析 高頻耳穴使用IBM SPSS Modeler 21.0 軟件進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析，并繪制垂直冰柱圖和組間聯(lián)接的聚類樹狀圖[18]，探索腧穴配伍之間的有效聚類群和核心主穴對(duì)。結(jié)果顯示聚類質(zhì)量良好，當(dāng)群集數(shù)為4 時(shí)，可形成4 個(gè)聚類群：屏間前－屏間后－眼－肝－腎－脾一心、神門、皮質(zhì)下以及腦干。

3 討論

中醫(yī)學(xué)將近視稱為“能近怯遠(yuǎn)”“目不能遠(yuǎn)視”等，中醫(yī)古籍中“近視”這一病名首見于《目經(jīng)大成》。羅一[19]等認(rèn)為近視病因病機(jī)較為復(fù)雜，多因先天稟賦不足加之目力使用不善等原因造成，稟賦不足的原因有肝腎不足、心陽不足以及脾胃不足等。而耳部與經(jīng)絡(luò)、內(nèi)臟關(guān)系密切，《黃帝內(nèi)經(jīng)》中提到“南方赤色，入通于心，開竅于耳，藏精于心”“腎氣通于耳”“肝病者，虛則耳無所聞”“肺主聲，令耳聞聲”“脾不及，則令人九竅不通”等，說明耳與臟腑在生理、病理方面息息相關(guān)，刺激耳穴可以疏通經(jīng)絡(luò)，調(diào)節(jié)臟腑功能以及溝通氣血[20]，因此本研究以耳穴治療單純性近視的選穴處方為基礎(chǔ)，挖掘潛在耳穴選穴規(guī)律，為臨床治療提供依據(jù)。

3.1 基于臟腑理論的選穴原則 穴位頻次分析結(jié)果顯示，眼、肝、屏間前、屏間后是治療近視的基礎(chǔ)處方，屏間前、屏間后又稱目1、目2[21]，貼壓眼、屏間前和屏間后有調(diào)節(jié)眼部神經(jīng)、暢通眼部經(jīng)絡(luò)氣血的作用，《黃帝內(nèi)經(jīng)素問·宣明五氣篇》中提到“肝藏魂，開竅于目”，肝開竅于目，肝陰可以上滋眼竅，使其得以榮養(yǎng)，肝失疏泄可出現(xiàn)頭暈?zāi)垦！⒀刍ǘ桃暤劝Y狀，貼壓肝穴起到平肝熄風(fēng)止動(dòng)之作用[22]。肝屬乙本，腎屬癸水，水能涵木，肝腎同源，刺激腎耳穴能起到滋水涵木，榮養(yǎng)肝陰，清竅明目的作用，由此可見腎耳穴也是治療單純性近視的重要穴位之一，這種選穴方法體現(xiàn)了中醫(yī)臟腑辨證的思想。

聚類形成了以“屏間前－屏間后－眼－肝－腎－脾一心”為主的4 個(gè)聚類群，由常用治療眼部疾病的組合屏間前－屏間后－眼的和調(diào)節(jié)臟腑機(jī)能的肝－腎－脾一心的組合構(gòu)成，耳穴分別可以治療其所對(duì)應(yīng)部位的疾病，故耳穴眼主治眼疾[23]，體現(xiàn)了對(duì)癥取穴和臟腑取穴的規(guī)律，關(guān)聯(lián)性最強(qiáng)的屏間前、屏間后、肝和腎的組合也體現(xiàn)了肝腎對(duì)眼部的重要調(diào)節(jié)作用。

3.2 基于經(jīng)絡(luò)理論的選穴原則 耳部和經(jīng)絡(luò)聯(lián)系密切，《黃帝內(nèi)經(jīng)》中提到“耳為宗脈之所聚”，手少陽三焦經(jīng)其支“系耳后，直上出耳上角”“從耳后入耳中，出走耳前”，三焦上焦責(zé)肺、中焦責(zé)脾胃、下焦責(zé)肝腎，肺朝百脈，主一身之氣，《靈樞·決氣》所謂：“氣脫者，目不明?！鄙辖狗螝鈾C(jī)升降有序，則眼部氣血調(diào)和，目得津液滋養(yǎng)，血脈通利，目不易病。上下眼瞼和肌肉在臟屬脾，李寶花等[24]認(rèn)為脾胃氣機(jī)郁滯，食入于胃，精微不能上輸心肺、榮于頭面，則目珠失養(yǎng)，倘若中焦氣機(jī)通暢，水谷精微轉(zhuǎn)化為精微物質(zhì)散布全身，目得以充養(yǎng)，故脾胃升降正常，目能視。下焦肝腎是目中神光發(fā)越的重要組織，故肝氣調(diào)達(dá)，腎精充足則目珠潤澤。足少陽膽經(jīng)起于目外眥，向上到達(dá)額角，下行至耳后，足少陽膽經(jīng)與肝經(jīng)互為表里，因此選擇肝區(qū)穴位進(jìn)行治療可刺激足少陽膽經(jīng)，對(duì)眼部起到調(diào)節(jié)作用。綜上所述，耳穴選穴結(jié)合肝、腎、脾等穴調(diào)節(jié)經(jīng)絡(luò)氣血，可以使臟腑經(jīng)絡(luò)氣血通暢，得以上榮目珠，故能視。

3.3 基于神經(jīng)解剖的選穴原則 耳作為人體最靈敏的器官之一，治療中樞性疾病有較為顯著的作用，中樞神經(jīng)系統(tǒng)作為神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的介質(zhì)與其他部分的人體結(jié)構(gòu)互相溝通聯(lián)絡(luò)[25]，耳區(qū)的神經(jīng)分部以三叉神經(jīng)、迷走神經(jīng)、頸神經(jīng)為主。解剖發(fā)現(xiàn)迷走神經(jīng)耳支在耳屏、耳甲腔部的分布比例為45%，耳甲部迷走神經(jīng)末梢在三叉神經(jīng)脊束核投射、孤束核、迷走神經(jīng)運(yùn)動(dòng)背核及其他多個(gè)核團(tuán)有投射，研究表明耳甲區(qū)穴位刺激效應(yīng)機(jī)制很可能是由耳－迷走反射介導(dǎo)的結(jié)果[26]，本研究中使用耳穴分布大多分布在耳甲和對(duì)耳屏，故耳穴治療單純性近視也可能是通過耳－迷走反射介導(dǎo)。

3.4 基于其他理論的選穴原則 在全息生物醫(yī)學(xué)看來，機(jī)體全息單位的各個(gè)位區(qū)都能夠反映對(duì)應(yīng)的整體的活動(dòng)信息，每一相對(duì)獨(dú)立的某種功能模式在某種程度上與整體相同，且與整體成比例變化[26]，如耳廓的穴位分部像“倒置胚胎”的縮影，而機(jī)體部位在耳廓的投射區(qū)只有一個(gè)區(qū)域，因此，準(zhǔn)確選擇耳穴區(qū)至關(guān)重要，肝、心、脾、腎耳穴都分布在耳甲區(qū)，每一個(gè)耳穴在中樞內(nèi)的投射與對(duì)應(yīng)的機(jī)體部位在中樞內(nèi)的投射存在雙向特異性的聯(lián)系，通過耳穴刺激調(diào)節(jié)臟腑功能，從而改善視覺狀態(tài)[27]。

3.5 耳穴刺激方法 耳穴貼壓是選用質(zhì)硬而光滑的小粒藥物種籽、磁珠、藥丸或其他硬物貼敷后按壓耳穴的治療方法。王不留行籽具有硬度適中、大小均勻、表面光滑等特質(zhì)，為最常用的壓丸[28]。在中醫(yī)適宜技術(shù)防控青少年近視的臨床指南中耳穴壓丸療法首當(dāng)其沖[29]，已有研究證實(shí)，睫狀肌麻痹劑可一定程度上抑制眼軸增長，從而控制近視進(jìn)展[30]。而耳穴壓丸療法效果對(duì)比睫狀肌麻痹劑及非睫狀肌麻痹劑均較好，且復(fù)發(fā)率更低，具有較好的遠(yuǎn)期療效[31]。在耳穴治療單純性近視的刺激方法中，最適宜的刺激方式是王不留行籽貼壓，1～3 min 可能是耳穴壓籽治療單純性近視單次按壓的最適時(shí)間，時(shí)間過長會(huì)導(dǎo)致皮膚受損，按壓時(shí)間不夠可能導(dǎo)致效果不佳。現(xiàn)代研究[32]認(rèn)為針具是影響針刺刺激量的關(guān)鍵因素，選擇合適的刺激方法和適宜的刺激時(shí)間至關(guān)重要[33]。

本研究通過對(duì)耳穴使用頻次、部位分布頻次進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，以及對(duì)耳穴處方進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則和聚類分析，闡明了耳穴治療單純性近視的選穴規(guī)律和刺激方法，為臨床研究和實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)提供了依據(jù)。同時(shí)進(jìn)行了文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估，排除了不符合要求的研究。不足之處在于只檢索了中英文文獻(xiàn)，且多以中文文獻(xiàn)為主，范圍有一定局限性。耳穴治療單純性近視是一種綠色經(jīng)濟(jì)的治療方法，但目前其治療機(jī)制尚不明確。因此，還需要未來開展更多研究來深入探索耳穴治療單純性近視的機(jī)制。