張小燕，李姣，李從心，原越，溫瑩

(山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬眼科醫(yī)院，濟(jì)南 250002)

內(nèi)源性眼內(nèi)炎也稱轉(zhuǎn)移性眼內(nèi)炎，是全身其他部位的感染灶經(jīng)過血行途徑播散致眼內(nèi)感染，是一種少見的敗血癥并發(fā)癥，約占所有眼內(nèi)炎的2%～8%,嚴(yán)重威脅人類的視力。內(nèi)源性眼內(nèi)炎在東亞和西方國(guó)家有不同的致病性微生物[1-2]。西方國(guó)家主要以G+菌和念珠菌為主，東亞國(guó)家常見G-菌[3-5]，目前發(fā)現(xiàn)肺炎克雷伯菌為主要病原菌，其發(fā)病率近年來呈上升趨勢(shì)[6]。亞洲國(guó)家中全身感染肺炎克雷伯菌后約3.8%～11%發(fā)生內(nèi)源性眼內(nèi)炎。肝膿腫是最常見的感染灶來源[7]。文獻(xiàn)報(bào)道肝膿腫伴糖尿病患者中，肺炎克雷伯菌肝膿腫患病率約為39.9%～75.0%，約68.3%發(fā)生內(nèi)源性眼內(nèi)炎，血糖控制不佳是主要危險(xiǎn)因素[8-10]。肺炎克雷伯菌性眼內(nèi)炎主要由經(jīng)典肺炎莫尼亞株和高毒力亞株(K1血清型)引起。K1型與糖尿病的關(guān)聯(lián)性約是普通型的20倍，且K1與肝膿腫高度相關(guān)，是導(dǎo)致肝外轉(zhuǎn)移感染的重要因素[11]。由于肺炎克雷伯菌毒力強(qiáng)、發(fā)病迅速，嚴(yán)重威脅患者視力，而臨床工作中對(duì)肺炎克雷伯菌性眼內(nèi)炎的早期診斷缺乏經(jīng)驗(yàn)，常由于誤診和治療不及時(shí)導(dǎo)致視力嚴(yán)重受損，甚至失明、眼球摘除。因此本文總結(jié)分析肺炎克雷伯菌內(nèi)源性眼內(nèi)炎在糖尿病患者中的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特征及治療，為臨床提供一些經(jīng)驗(yàn)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性分析2019年1月至2022年3月就診于山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬眼科醫(yī)院的肺炎克雷伯菌內(nèi)源性眼內(nèi)炎7例8眼。所有患者均排除外傷導(dǎo)致的眼內(nèi)炎。

1.2 研究方法

分析患者視力、眼壓、裂隙燈檢查、眼底檢查、眼科B超、胸腹部顱腦CT，血細(xì)胞分析、C反應(yīng)蛋白、肝腎功能、凝血功能、病毒系列、糖化血紅蛋白、心電圖檢查、治療經(jīng)過及復(fù)查等病例資料。隨訪觀察0.3～2.0 年。本研究通過醫(yī)院倫理委員會(huì)同意，并遵守赫爾辛斯基宣言。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 一般情況

本組7例8眼，男性5 例(5/7)，女性2 例(2/7)。年齡24～75歲，平均(63±17.6)歲。單眼6例(85.7%)，雙眼1例(14.3%)。左眼6眼(75%)，右眼2眼(25%)。糖尿病史0.5～20年，中位數(shù)11年。糖尿病是導(dǎo)致患者身體免疫力下降引發(fā)感染的一個(gè)誘發(fā)因素。6例患者到眼科就診前有發(fā)熱癥狀，發(fā)熱后出現(xiàn)眼部視力下降，就診時(shí)間為3～35 d，平均(16.4±13.2)d。2例患者胸部CT顯示肺部感染、1例CT顯示肝膿腫，1例為尿路感染；發(fā)熱與肝膿腫、肺部感染、尿路感染有關(guān)。發(fā)熱引起血流加速，細(xì)菌栓子轉(zhuǎn)移導(dǎo)致內(nèi)源性眼內(nèi)炎。見表1。

表1 肺炎克雷伯菌眼內(nèi)炎臨床資料Table1 Clinical data of Klebsiella pneumoniae endophthalmitis

2.2 輔助檢查

2.2.1 實(shí)驗(yàn)室檢查

血細(xì)胞分析6 例患者的白細(xì)胞升高(11.1～27.1)×109/L，中位數(shù)15.3×109/L 。7例患者C反應(yīng)蛋白檢測(cè)47～161 mg/L，中位數(shù)84 mg/L?？崭寡?.3～14.3 mmol/L，中位數(shù)8.1 mmol/L。糖化血紅蛋白(7.3～9.4)%，中位數(shù)8.2%。1例(16.7%)患者尿常規(guī)白細(xì)胞升高。所有患者肝腎功能和凝血功能正常。

2.2.2 臨床表現(xiàn)及病原學(xué)檢查

8眼(100%)結(jié)膜混合充血；2眼(25%)眼壓升高；1眼(12.5%)前房積膿；眼前部臨床表現(xiàn)前房積膿少見。8眼(100%)眼底檢查玻璃體灰白色渾濁，7眼(87.5%)B超顯示膿腫灶來源于脈絡(luò)膜(圖1)，表明患者眼內(nèi)感染來源于血液循環(huán)。所有患者術(shù)中均取玻璃體液涂片、培養(yǎng)，培養(yǎng)結(jié)果顯示肺炎克雷伯菌，確診內(nèi)源性眼內(nèi)炎為肺炎克雷伯菌所致。

圖1 肺炎克雷伯菌眼內(nèi)炎臨床表現(xiàn)Figure 1 Clinical manifestations of Klebsiella pneumoniae endophthalmitis

2.3 治療結(jié)果

所有患者感染均控制，無一例眼球摘除。頭孢他啶例6例(85.7%)，頭孢曲松鈉1例(14.3%)；培養(yǎng)結(jié)果出來后根據(jù)病情5例改為美羅培南；7眼(87.5%)行玻璃體切除+玻璃體腔注藥術(shù)，術(shù)中玻璃體腔注射萬(wàn)古霉素聯(lián)合頭孢他啶。1眼單純美羅培南玻璃體腔注藥術(shù)。平均注藥次數(shù)1～3次，中位數(shù)2次。4眼(50%)在術(shù)后1周內(nèi)眼壓升高，使用降眼壓藥物及感染控制后眼壓正常。治療后所有患者感染無復(fù)發(fā)。

3 討論

肺炎克雷伯菌是一種常見的條件致病菌，常定植于人體呼吸道和腸道。感染時(shí)易發(fā)生敗血癥及其他部位遷移性膿腫，引起“侵襲綜合征”。常見表現(xiàn)為肝膿腫、尿路感染、膿胸、腹膜炎、脾膿腫、腦膜炎、肌肉骨骼和軟組織感染等。肺炎克雷伯菌致內(nèi)源性眼內(nèi)炎約9%[3-5]，主要發(fā)生在糖尿病、惡性腫瘤、腎臟和泌尿生殖系統(tǒng)感染、濫用毒品等免疫力低下人群中?？赡芘c肺炎克雷伯菌比其他微生物的轉(zhuǎn)移擴(kuò)散率高100倍有關(guān)[10]。K1菌株毒力最強(qiáng)，轉(zhuǎn)移感染率高，不僅可以抵抗中性粒細(xì)胞的吞噬還可產(chǎn)生一種超黏稠的胞外多糖基質(zhì)來增強(qiáng)其毒力[11]。研究表明，高毒力致病菌在亞洲人群中高發(fā)可能與亞洲人群的基因易感性有關(guān)。Chung 等[12]研究發(fā)現(xiàn)90%以上的克雷伯菌眼內(nèi)炎以肝膿腫為主要感染灶。Wong等[13]的病例系列中，發(fā)現(xiàn)肝膿腫中約48%的人可能發(fā)生內(nèi)源性眼內(nèi)炎。Lin等[14]研究發(fā)現(xiàn)糖尿病是肺炎克雷伯菌感染的一個(gè)主要危險(xiǎn)因素，主要為男性患者，平均年齡為58歲。本組6例均為糖尿病患者，糖化血紅蛋白在8%以上，有反復(fù)發(fā)熱病史，且均在發(fā)熱后出現(xiàn)視力下降，表明發(fā)熱是肺炎克雷伯菌性眼內(nèi)炎的危險(xiǎn)因素，也是其臨床特征之一。目前關(guān)于糖尿病患者易發(fā)生肺炎克雷伯菌感染的機(jī)制尚不清楚。這可能是由于長(zhǎng)期的高血糖導(dǎo)致身體抵抗力下降，肺炎克雷伯菌和宿主防御機(jī)制之間的不平衡促進(jìn)其通過胃腸道進(jìn)入血流。血糖控制不穩(wěn)定導(dǎo)致血管通透性升高，血液屏障被破壞，細(xì)菌栓子經(jīng)血源播散并滯留于脈絡(luò)膜和視網(wǎng)膜末梢小血管內(nèi)。糖尿病患者機(jī)體免疫力下降，白細(xì)胞的趨化、黏附和吞噬功能受到抑制，清除病原菌能力下降導(dǎo)致細(xì)菌轉(zhuǎn)移定植引起眼內(nèi)炎[10]。因此臨床中對(duì)于血糖控制差的糖尿病患者，反復(fù)發(fā)熱后出現(xiàn)視力下降需警惕內(nèi)源性眼內(nèi)炎的發(fā)生。一旦發(fā)生，建議行胸腹部CT檢查尋找感染灶。本組病例中發(fā)現(xiàn)1例肺、肝多處小膿腫灶，1例泌尿系統(tǒng)感染，2例肺部感染。合并肝膿腫僅為1例，可能與樣本量少有關(guān)。但也有研究表明，克雷伯菌性眼內(nèi)炎患者也可不伴全身感染。同時(shí)，肺炎克雷伯菌引起的內(nèi)源性眼內(nèi)炎多見于中老年男性，常單眼受累，這和本研究結(jié)果類似。

肺炎克雷伯菌眼內(nèi)炎眼部表現(xiàn)早期不典型，僅出現(xiàn)輕微的眼紅、視力模糊、飛蚊癥等癥狀，被誤診為青光眼和葡萄膜炎進(jìn)行治療。后期表現(xiàn)可出現(xiàn)多樣性、局灶性或彌漫性炎癥、全眼球炎等[15]。本組患者中，早期癥狀均以眼紅為主，裂隙燈檢查表現(xiàn)為結(jié)膜充血，房閃(+++)，虹膜后粘連，早期易被誤診。其中2例患者誤診為青光眼，行YAG激光聯(lián)合降眼壓藥物治療。4例被誤診為葡萄膜炎。早期誤診不僅延誤治療同時(shí)嚴(yán)重?fù)p傷視力，本組6例患者就診時(shí)間為(15.71±12.62)d，術(shù)后視力預(yù)后差。眼科B超可幫助早期診斷，Chung等[12]研究發(fā)現(xiàn)87.5%的患者眼科B超表現(xiàn)為彌漫性的玻璃體渾濁，可能與病原微生物隨著血液循環(huán)定植于脈絡(luò)膜內(nèi)，宿主防御被突破后，通過視網(wǎng)膜擴(kuò)散到玻璃體腔內(nèi)。本研究中眼科B超早期可表現(xiàn)為均勻致密的玻璃體渾濁，伴有視網(wǎng)膜及球壁的水腫，部分在早期即可出現(xiàn)來源于脈絡(luò)膜的局灶性的隆起，隨著病程的延長(zhǎng)隆起逐漸增大。因此，對(duì)于可疑肺炎克雷伯菌性眼內(nèi)炎的患者，應(yīng)密切觀察其眼科B超檢查結(jié)果，以進(jìn)行初步診斷。其次，前房積膿是診斷眼內(nèi)炎的一項(xiàng)重要指標(biāo)，當(dāng)炎癥反應(yīng)到一定程度后，炎癥細(xì)胞或組織碎屑通過小梁網(wǎng)或懸韌帶進(jìn)入前房形成。文獻(xiàn)報(bào)道患者從出現(xiàn)癥狀到就診平均在7 d左右，80.5%患者出現(xiàn)房閃(++)，60.1%的患者出現(xiàn)前房積膿[10]。Ranjan等[16]發(fā)現(xiàn)肺炎克雷伯菌性眼內(nèi)炎者前房積膿出現(xiàn)較晚或不出現(xiàn)。本研究中僅有1例患者出現(xiàn)前房積膿，且發(fā)生在眼內(nèi)炎的晚期，可能與內(nèi)源性眼內(nèi)炎多從后部脈絡(luò)膜血行途徑轉(zhuǎn)移、血-眼屏障的存在有關(guān)，多集中表現(xiàn)在脈絡(luò)膜炎癥和玻璃體腔炎癥，前房積膿少見。因此，在臨床中對(duì)于糖尿病患者在發(fā)熱后出現(xiàn)視力下降且伴有前部葡萄膜炎、玻璃體灰白色混濁的情況下，需警惕內(nèi)源性眼內(nèi)炎的發(fā)生。同時(shí)，我們還發(fā)現(xiàn)患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)和C反應(yīng)蛋白均高于正常值，尤其中性粒細(xì)胞，可作為一個(gè)重要輔助診斷指標(biāo)。雖然可根據(jù)病史、臨床表現(xiàn)、眼科B超早期做出初步診斷，但血液或組織液微生物培養(yǎng)仍是診斷和治療的金標(biāo)準(zhǔn)，但血培養(yǎng)陰性不能排除診斷。若伴有肝膿腫或全身其他部位感染需穿刺膿腫培養(yǎng)或血培養(yǎng)，膿腫培養(yǎng)陽(yáng)性率高于血培養(yǎng)[3-5]。目前，眼內(nèi)液培養(yǎng)不同文獻(xiàn)報(bào)道的陽(yáng)性率不一樣，約為30%～50%，宏基因檢測(cè)陽(yáng)性率約70%。低的培養(yǎng)陽(yáng)性率可能取材和接種時(shí)機(jī)和方法有關(guān)。本研究在不建立灌注的情況下直接切取玻璃體液，取出后直接涂片查菌和接種培養(yǎng)皿，培養(yǎng)率可達(dá)75%。玻璃體切割術(shù)中，我們發(fā)現(xiàn)肺炎克雷伯菌性眼內(nèi)炎玻璃體呈灰白色渾濁并夾雜一些紅色色素顆粒，視網(wǎng)膜血管閉鎖阻塞呈白線狀，管壁黃白色滲出，出血少見；視網(wǎng)膜均勻彌漫灰色渾濁水腫，嚴(yán)重者視網(wǎng)膜出現(xiàn)白色碎片狀壞死；脈絡(luò)膜散在多灶性、灰白色地圖狀改變。這也可作為肺炎克雷伯菌性眼內(nèi)炎的一個(gè)表現(xiàn)，可根據(jù)術(shù)中所見經(jīng)驗(yàn)性選擇玻璃體腔注射藥物。

針對(duì)肺炎克雷伯菌性眼內(nèi)炎治療還沒有一致的專家共識(shí)。目前治療包括全身治療和局部治療。肺炎克雷柏桿菌性眼內(nèi)炎合并肝膿腫死亡率約6%～21%,不同文獻(xiàn)報(bào)道不一致[17]，易發(fā)生彌散性血管內(nèi)凝血或感染性休克。由于內(nèi)源性眼內(nèi)炎可能存在原發(fā)感染灶和膿毒血癥，需要多手段聯(lián)合治療，包括全身使用抗菌藥物、膿腫穿刺引流、控制血糖、全身營(yíng)養(yǎng)支持等。針對(duì)肺炎克雷伯菌感染，國(guó)內(nèi)首選的抗菌藥物為碳青霉烯類，具有廣譜、強(qiáng)細(xì)菌耐藥發(fā)生率低等特點(diǎn)，對(duì)肺炎克雷伯菌的敏感性強(qiáng)。常用亞胺培南、美羅培南、比阿培南等。目前亞洲出現(xiàn)耐第三代頭孢菌素和氟喹諾酮類藥物的肺炎克雷伯菌(CnSKP)。Rossi等[18]報(bào)道注射亞胺培南/西司他丁鈉治療多重耐藥的肺炎克雷伯菌取得滿意效果。局部治療包括眼內(nèi)液涂片、培養(yǎng)和藥物敏感試驗(yàn)，以及玻璃體腔內(nèi)注射廣譜抗菌藥物、玻璃體切除等。目前大多數(shù)研究建議進(jìn)行早期積極的干預(yù)，尤其當(dāng)玻璃體腔藥物注射效果差或玻璃體渾濁加重時(shí)，建議盡早行玻璃體切割術(shù)。Modjtahedi等[19]發(fā)現(xiàn)盡早行玻璃體切割術(shù)治療優(yōu)于玻璃體腔藥物注射的患者，前者感染控制和視力恢復(fù)更好。玻璃體切割術(shù)不僅可以清除細(xì)菌和炎癥物質(zhì)，還可增加抗菌藥物的眼內(nèi)滲透性。研究表明53.9%的內(nèi)源性眼內(nèi)炎患者需行玻璃體切除聯(lián)合全身靜脈使用抗菌藥物，39.8%的患者需要玻璃體腔注藥聯(lián)合靜脈用藥，只有6.3%的患者僅單純玻璃體腔注射抗菌藥物[20]。Sadiq等[21]研究玻璃體切割術(shù)的患者，與單純玻璃體內(nèi)注藥患者相比較，后者約50%最終需要進(jìn)行眼內(nèi)容手術(shù)。我們的觀點(diǎn)是患者視力下降明顯，玻璃體渾濁即行玻璃體切割術(shù)。術(shù)中根據(jù)眼底表現(xiàn)經(jīng)驗(yàn)性選擇萬(wàn)古霉素1 mg/0.1 mL或頭孢他啶2.25 mg/0.1 mL單獨(dú)或聯(lián)合玻璃體腔注射；視網(wǎng)膜壞死嚴(yán)重者選擇美羅培南1 mg/0.1 mL眼內(nèi)注射，因其對(duì)玻璃體腔和腦脊液有強(qiáng)的穿透性。眼內(nèi)注藥可根據(jù)病情36～72 h重復(fù)注射，治療過程中監(jiān)測(cè)全身系統(tǒng)癥狀及血細(xì)胞情況。肺炎克雷伯菌性眼內(nèi)炎病程長(zhǎng)短、就診時(shí)間、血糖與預(yù)后密切相關(guān)。感染早期發(fā)現(xiàn)并積極治療視力預(yù)后好；發(fā)病時(shí)間長(zhǎng)、就診時(shí)視力差預(yù)后往往較差。控制血糖聯(lián)合治療全身感染灶，眼球摘除率相對(duì)低，本組病例中無一例摘除眼球。所有患者入院后即接受全身抗菌藥物和強(qiáng)化局部抗菌藥物治療，全身一般選擇第三代或第四代頭孢菌素，細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏結(jié)果出來后根據(jù)病情選擇全身及局部美羅培南治療。病情穩(wěn)定后，根據(jù)血細(xì)胞檢查結(jié)果改為口服喹諾酮類和三代頭孢菌素，一般使用2～3個(gè)月停藥。

綜上所述，肺炎克雷伯菌性眼內(nèi)炎是一種嚴(yán)重的疾病，對(duì)視力造成不可逆的損傷，需要多學(xué)科聯(lián)合快速的診斷和治療改善預(yù)后。正確使用抗菌藥物之外，仍需引流和治療原發(fā)部位膿腫。首診在眼科的可疑內(nèi)源性眼內(nèi)炎患者，醫(yī)生要進(jìn)行排查全身疾病，尤其關(guān)注糖尿病患者，確診后應(yīng)積極進(jìn)行多學(xué)科會(huì)診治療。鑒于轉(zhuǎn)移性眼部感染的高趨勢(shì)，建議克雷伯菌敗血癥患者常規(guī)進(jìn)行眼科的篩查，盡早治療可有效控制病情并保留視力。

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