靳睿，張玉潔，華佳佳，王波，楊耀娟，李傳寶

(濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，濟(jì)寧 272000)

霜樣樹(shù)枝狀視網(wǎng)膜血管炎(frosted branch angiitis,FBA)，是一種少見(jiàn)的急性視網(wǎng)膜血管炎，常為雙眼發(fā)病，廣泛的視網(wǎng)膜血管壁滲出形成白鞘，狀似掛滿冰霜的樹(shù)枝，因而得名。本文報(bào)道一例急性淋巴細(xì)胞白細(xì)胞患者行異基因造血干細(xì)胞移植后繼發(fā)的雙眼FBA。

1 臨床資料

患者女性，25歲，因雙眼前點(diǎn)狀黑影飄動(dòng)3個(gè)月前來(lái)就診。無(wú)其他眼部不適。既往有屈光不正史，急性淋巴細(xì)胞白血病(B細(xì)胞型)2年，異基因造血干細(xì)胞移植后半年，移植物抗宿主病4個(gè)月。

眼科檢查：雙眼最佳矯正視力：0.8；雙眼角膜后塵狀KP(+)，前房深度可，房閃(+)，房水細(xì)胞(++)，瞳孔圓，直徑約3 mm，直接及間接對(duì)光反射(+)，晶狀體透明，玻璃體少許塵狀渾濁；眼底檢查：雙眼中周部視網(wǎng)膜血管壁見(jiàn)黃白色滲出，形似掛滿冰霜的樹(shù)枝，越近周邊越嚴(yán)重，周邊視網(wǎng)膜見(jiàn)大片狀出血及黃白色不規(guī)則滲出灶(圖1A、B)。眼底熒光血管造影檢查(fundus fluorescein angiography,FFA)示：雙眼周邊視網(wǎng)膜見(jiàn)片狀無(wú)灌注區(qū)、熒光遮蔽及熒光滲漏，部分血管壁染，隨造影時(shí)間延長(zhǎng)而增強(qiáng)(圖2)。骨髓穿刺示：急性淋巴細(xì)胞白血病治療后完全緩解骨髓象；流式細(xì)胞檢測(cè)：未見(jiàn)幼稚B淋巴細(xì)胞。外周血巨細(xì)胞病毒(cytomegalovirus,CMV)DNA 3.44×103copies/mL(正常<5×102copies/mL)。全身及實(shí)驗(yàn)室檢查未發(fā)現(xiàn)與免疫疾病相關(guān)的陽(yáng)性指標(biāo)及其他感染相關(guān)的陽(yáng)性指標(biāo)。結(jié)合患者病史、眼部檢查及其他輔助檢查，診斷為雙眼FBA，雙眼巨細(xì)胞病毒性視網(wǎng)膜炎(cytomegalovirus ritinitis,CMVR)。

圖1 眼底檢查結(jié)果Figure 1 Fundus examination results

圖2 FFA結(jié)果Figure 2 FFA results

局部給予妥布霉素地塞米松滴眼液、妥布霉素地塞米松眼膏、更昔洛韋眼用凝膠點(diǎn)眼，雙眼周邊視網(wǎng)膜熒光滲漏區(qū)、無(wú)灌注區(qū)、無(wú)灌注區(qū)與正常視網(wǎng)膜邊界區(qū)均給予視網(wǎng)膜光凝治療，全身給予口服阿昔洛韋0.2 g/次，每日3次，治療2周后外周血CMV DNA 1.16×103copies/mL，治療4周后外周血CMV DNA <5×102copies/mL，停用阿昔洛韋；口服潑尼松30 mg/d，每7 d減5 mg。繼續(xù)應(yīng)用水飛薊賓甲胺片、海曲泊帕乙醇胺片、西達(dá)苯胺片及B淋巴細(xì)胞瘤-2抑制劑(BCL-2抑制劑)治療基礎(chǔ)疾病。

抗病毒聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療期間每2周復(fù)查眼部情況、外周血CMV DNA定量檢測(cè)及肝腎功能、血糖、血常規(guī)及尿常規(guī)。雙眼視網(wǎng)膜血管霜樣樹(shù)枝狀改變逐漸消退，視網(wǎng)膜出血及滲出逐漸吸收；治療4周后外周血CMV DNA定量檢測(cè)結(jié)果均在正常范圍；肝腎功能、血糖、血常規(guī)及尿常規(guī)等檢查結(jié)果均未見(jiàn)明顯異常。治療后3個(gè)月復(fù)查眼部情況，雙眼最佳矯正視力：0.8；雙眼角膜后塵狀KP(+)，前房深度可，房閃(?)，房水細(xì)胞(?)，瞳孔圓，直徑約3 mm，直接及間接對(duì)光反射(+)，晶狀體透明，玻璃體未見(jiàn)明顯塵狀渾濁；雙眼中周部視網(wǎng)膜靜脈霜樣樹(shù)枝狀改變消退，視網(wǎng)膜片狀出血及滲出大部分吸收，周邊視網(wǎng)膜激光斑反應(yīng)良好(圖1C、D)；同時(shí)，外周血CMV DNA <5×102copies/mL。

2 討論

FBA于1976年由Ito等[1]首次報(bào)道，此后國(guó)外及國(guó)內(nèi)學(xué)者也相繼報(bào)道。FBA的特征性眼底改變?yōu)橐暰W(wǎng)膜血管周圍附著白鞘，狀似掛滿冰霜的樹(shù)枝，視網(wǎng)膜血管廣泛受累，動(dòng)靜脈均可累及，靜脈受累更為顯著，以中周部為主；有些病例，視網(wǎng)膜有點(diǎn)片狀出血，黃斑水腫，嚴(yán)重者還可出現(xiàn)滲出性視網(wǎng)膜脫離、視網(wǎng)膜血管閉塞、新生血管生成、玻璃體積血等。眼前段及玻璃體表現(xiàn)正?；蜉p微，可出現(xiàn)睫狀充血、角膜后沉著物，房水及玻璃體塵狀或霧狀渾濁。FBA多為雙眼發(fā)病，亦有累及單眼的病例報(bào)告[2]。

FBA主要根據(jù)典型的眼底改變和FFA來(lái)確診，同時(shí)，需要做全身相關(guān)檢查，排除全身系統(tǒng)疾病及感染性疾病。該病例雙眼視網(wǎng)膜周邊血管壁大量滲出，形似掛滿冰霜的樹(shù)枝，周邊視網(wǎng)膜見(jiàn)片狀出血及黃白色滲出灶，具備FBA的典型眼底表現(xiàn)；FFA檢查靜脈期視網(wǎng)膜周邊血管部分滲漏，隨造影時(shí)間延長(zhǎng)，滲漏明顯增強(qiáng)，同時(shí)，周邊視網(wǎng)膜可見(jiàn)大片狀無(wú)灌注區(qū)及熒光遮蔽，與FBA的FFA表現(xiàn)相吻合。結(jié)合該患者眼底和FFA等表現(xiàn)，雙眼FBA診斷明確。

臨床上關(guān)于FBA的文獻(xiàn)報(bào)道多為病例報(bào)告，學(xué)者們總結(jié)和分析FBA的臨床特點(diǎn)，將其分為兩種類型：一為特發(fā)型，二為全身型[3]。前者多發(fā)生于健康青少年，該類患者既往體健，全身檢查及實(shí)驗(yàn)室檢查無(wú)特殊異常；后者則有一定的病因，可以繼發(fā)于感染性疾病及全身性疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、白塞病、Crohn’s病、CMVR、單純皰疹病毒2型感染、結(jié)核分枝桿菌感染、弓形蟲感染、無(wú)菌性腦膜炎、白血病、淋巴瘤、抗磷脂抗體綜合征等[1]。該患者既往急性淋巴細(xì)胞白血病(B細(xì)胞型)2年、異基因造血干細(xì)胞移植后半年、移植物抗宿主病4個(gè)月，外周血CMV DNA檢測(cè)提示CMV感染，屬于全身型FBA。

FBA的病因不明，文獻(xiàn)報(bào)道其特征性臨床表現(xiàn)可能是感染因子的直接侵襲的結(jié)果，也可能繼發(fā)于機(jī)體的免疫反應(yīng)[4]。該患者FBA的發(fā)生與全身病情密切相關(guān)。

2.1 白血病與FBA

文獻(xiàn)報(bào)道白血病、淋巴瘤等惡性腫瘤可誘發(fā)FBA的發(fā)生，可能與惡性腫瘤細(xì)胞的直接侵襲有關(guān)[5]。該患者2年前患有急性淋巴細(xì)胞白血病(B細(xì)胞型)，異基因造血干細(xì)胞移植之前眼部無(wú)不適，給予異基因造血干細(xì)胞移植后，復(fù)查骨髓穿刺示急性淋巴細(xì)胞白血病治療后完全緩解骨髓象；流式細(xì)胞檢測(cè)未見(jiàn)幼稚B淋巴細(xì)胞，原發(fā)病控制良好，因此，筆者認(rèn)為FBA與原發(fā)病無(wú)明確相關(guān)性。

2.2 異基因造血干細(xì)胞移植與FBA

異基因造血干細(xì)胞移植后繼發(fā)FBA較為少見(jiàn)，Kamoi等報(bào)道了一例51歲急性成人T細(xì)胞白血病/淋巴瘤的患者，異基因造血干細(xì)胞移植后54個(gè)月繼發(fā)雙眼FBA，全身及輔助檢查提示白血病控制良好，無(wú)其他感染及自身免疫相關(guān)疾病，認(rèn)為FBA的發(fā)生與機(jī)體的免疫激活反應(yīng)有關(guān)，給予糖皮質(zhì)激素治療，F(xiàn)BA好轉(zhuǎn)[6]。本文病例與其不盡相同，患者在異基因造血干細(xì)胞移植后還繼發(fā)了移植物抗宿主病(graft-versus-host disease,GVHD)和CMV感染。

2.3 GVHD與FBA

GVHD是異基因造血干細(xì)胞移植術(shù)后的主要并發(fā)癥，分為急性GVHD和慢性GVHD，發(fā)病率高，文獻(xiàn)報(bào)道可達(dá)40%～60%，累及許多器官，但最明顯的是在皮膚、肺、腸黏膜、肝臟、眼睛、黏膜和肌肉骨骼系統(tǒng)[7-9]。累及眼部的GVHD稱為眼部移植物抗宿主病(ocular graft-versus-host disease,oGVHD)。oGVHD在急性GVHD和慢性GVHD中均可發(fā)生，可以累及眼球的各個(gè)結(jié)構(gòu)，包括眼瞼、淚腺、結(jié)膜、角膜，甚至葡萄膜、玻璃體及視網(wǎng)膜，其中以眼表受累最為常見(jiàn)[7-9]。oGVHD可以表現(xiàn)為干燥性角結(jié)膜炎、瞼緣炎、絲狀角膜炎、白內(nèi)障、高眼壓癥、葡萄膜炎、CMVR等[7]。目前，尚無(wú)文獻(xiàn)報(bào)道以FBA為表現(xiàn)形式的oGVHD。但是，GVHD可以增加CMV感染的風(fēng)險(xiǎn)[10]，后者與FBA的發(fā)生發(fā)展具有相關(guān)性[1,11-12]。

2.4 CMV感染與FBA

CMV是皰疹病毒家族中普遍存在的一種包膜雙鏈DNA 病毒。病毒DNA進(jìn)入宿主細(xì)胞的細(xì)胞核，進(jìn)行復(fù)制并潛伏，激發(fā)機(jī)體的免疫反應(yīng)，破壞靶器官。感染CMV的健康人群可無(wú)癥狀或癥狀輕微，新生兒或免疫功能低下者如感染CMV則對(duì)機(jī)體影響嚴(yán)重[13]。眼部感染CMV，可引起青光眼睫狀體炎綜合征、角膜內(nèi)皮炎、前葡萄膜炎、CMVR、FBA等。文獻(xiàn)報(bào)道，CMVR主要是因外周血CMV通過(guò)受損的血-視網(wǎng)膜屏障進(jìn)入眼內(nèi)所致，也可能是潛伏在眼組織的CMV重新激活所致[14]。CMVR的眼底表現(xiàn)分3種類型，分別為中央型、外周型及FBA。根據(jù)典型的眼底表現(xiàn)即可確診CMVR,對(duì)于眼底表現(xiàn)不典型者，則需行病原學(xué)檢測(cè)。CMVR的病原學(xué)檢測(cè)主要應(yīng)用實(shí)時(shí)定量PCR的方法測(cè)定外周血、房水或玻璃體等標(biāo)本中的CMV DNA病毒拷貝數(shù)[14]。CMV感染是異基因造血干細(xì)胞移植術(shù)后最常見(jiàn)的病毒感染之一，也是導(dǎo)致患者死亡的重要原因之一，移植后的第1年內(nèi)超過(guò)一半的患者會(huì)有CMV原發(fā)感染和再激活[10]。Kacar等[12]報(bào)道了一例髓母細(xì)胞瘤患者在第2次自體造血干細(xì)胞移植術(shù)后繼發(fā)了雙眼FBA，考慮與CMV感染再激活有關(guān)。本文病例血清CMV檢測(cè)顯著高于正常范圍，提示機(jī)體感染CMV，CMV感染可能是該患者FBA的發(fā)病原因之一。

FBA的治療以糖皮質(zhì)激素為主，特發(fā)型FBA對(duì)糖皮質(zhì)激素反應(yīng)良好，全身型療效差[3]。合并病毒感染的患者，在糖皮質(zhì)激素治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合抗病毒治療[5,7]；合并其他感染因素及系統(tǒng)疾病，積極給予聯(lián)合治療。另外，F(xiàn)BA的預(yù)后與疾病的嚴(yán)重程度亦相關(guān)。繼發(fā)黃斑水腫者，視力預(yù)后與黃斑水腫的時(shí)間和程度息息相關(guān)，輕者黃斑水腫消退后遺留色素紊亂，重者黃斑區(qū)瘢痕形成，嚴(yán)重影響視功能；出現(xiàn)視網(wǎng)膜血管閉塞者，可繼發(fā)新生血管生成、玻璃體積血等，預(yù)后較差[3]。該患者的FBA以中周部病變?yōu)橹鳎植考叭斫o予糖皮質(zhì)激素及抗病毒藥物治療，由于周邊視網(wǎng)膜血管部分閉塞，聯(lián)合應(yīng)用視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)治療，3個(gè)月后病情緩解，保留了良好的視功能。

總之，F(xiàn)BA是一種少見(jiàn)的特殊的視網(wǎng)膜血管炎，異基因造血干細(xì)胞移植后繼發(fā)FBA較為罕見(jiàn)，可能與機(jī)體的免疫反應(yīng)及異基因造血干細(xì)胞移植后繼發(fā)的GVHD和CMV感染均有關(guān)。因此，白血病患者異基因造血干細(xì)胞移植后需要注重眼部的定期隨訪，及時(shí)發(fā)現(xiàn)和治療眼部并發(fā)癥，可獲得良好的視力預(yù)后。

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