［摘要］目的基于Wnt5a信號(hào)通路探討放射性125I粒子組織間植入治療胰腺癌的療效及機(jī)制。方法①選取2020年1月～2021年12月吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院行超聲引導(dǎo)經(jīng)皮穿刺組織學(xué)活檢證實(shí)為胰腺癌，行超聲引導(dǎo)放射性125I粒子植入治療的26例患者（26個(gè)病灶）作為研究對(duì)象。術(shù)后2個(gè)月CT觀察腫瘤大小及空腹血糖的變化，通過免疫組織化學(xué)染色檢測(cè)患者組織標(biāo)本W(wǎng)nt5a的表達(dá)。②通過GEPIA數(shù)據(jù)庫(kù)分析179例胰腺癌組織和171例胰腺組織中Wnt5a的mRNA水平差異。③體外采用放射線照射胰腺癌Panc-1細(xì)胞，通過WesternBlot及實(shí)時(shí)熒光定量PCR檢測(cè)Wnt5a和線粒體氧化磷酸化復(fù)合體亞基的表達(dá)變化。結(jié)果在植入放射性125I粒子的26個(gè)病灶中有20個(gè)病灶明顯減小，有效率為76.9%，胰腺癌腫瘤得到局部控制?；颊咝g(shù)后空腹血糖明顯升高，但仍在8.4～11.2mmol/L范圍內(nèi)。GEPIA數(shù)據(jù)庫(kù)的生物信息學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，Wnt5a在胰腺癌組織中的表達(dá)明顯高于正常組織（P＜0.05）。免疫組織化學(xué)染色顯示胰腺癌組織Wnt5a的表達(dá)顯著高于癌旁組織。經(jīng)放射線照射后，胰腺癌細(xì)胞Wnt5a的表達(dá)明顯下調(diào)，三磷酸腺苷合酶6、細(xì)胞色素C氧化酶亞基4等線粒體氧化磷酸化復(fù)合體亞基的mRNA水平升高，而蛋白水平明顯下降（P＜0.05）。結(jié)論放射性125I粒子通過抑制胰腺癌細(xì)胞Wnt5a表達(dá)，降低線粒體氧化磷酸化復(fù)合體亞基翻譯，抑制胰腺癌細(xì)胞的增殖。

［關(guān)鍵詞］胰腺癌；放射性125I粒子；Wnt5a；線粒體

doi：10.3969/j.issn.1674-7593.2023.04.002

InvestigatingtheEfficacyandMechanismofInterstitialImplantationofRadioactive125ISeedsforPancreaticCancerTreatment：InsightsintotheWnt5aSignalingPathway

WuYing1，ZhengKai2，YangDongyan2，DongDelu1**

1DepartmentofPathophysiology，CollegeofBasicMedicalSciences，JilinUniversity，Changchun130021;2DepartmentofUltrasound，China-JapanUnionHospitalofJilinUniversity，Changchun130033

**Correspondingauthor：DongDelu，email：dongdl@jlu.edu.cn

［Abstract］ObjectiveToexploretheefficacyandmechanismofinterstitialimplantationofradioactive125Iseedsforpancreaticcancertreatment：elucidatingtheroleoftheWnt5asignalingpathway.MethodsAcohortof26patientsdiagnosedwithpancreaticcancerthroughpercutaneouspuncturebiopsyunderultrasoundguidancebetweenJanuary2020andDecember2021wasenrolledinthisstudy.Thesepatientsunderwenttreatmentthroughthepreciseinterstitialimplantationofradioactive125Iseeds，guidedbyultrasoundimaging.Theefficacyofthetreatmentwasassessedbymonitoringtumorsizechangesusingabdominalcomputerizedtomography（CT）examinationtwomonthspost-surgery.Additionally，fastingbloodglucose（FBG）levelswereevaluated.Furthermore，theexpressionofWnt5aproteininpatientbiopsieswasanalyzedusingimmunohistochemicalstaining.TofurtherinvestigatetheinvolvementoftheWnt5asignalingpathwayinpancreaticcancer，thedifferentialmRNAexpressionofWnt5awasanalyzedinacomprehensivedatasetcomprising179pancreaticcancercasesand171adjacentnormalpancreastissues，usingtheGEPIAdatabase.Moreover，invitroexperimentswereconductedusingPanc-1cells，wheretheexpressionlevelsofWnt5aandmitochondrialoxidativephosphorylationcomplexsubunitswereassessedusingWesternblottingandreal-timequantitativePCRafterradiationexposure.ResultsInthecohortof26patients，aremarkablereductioninthesizeof20lesionswasobserved，yieldinganeffectiverateof76.9%.Thiscompellingoutcomeindicatedthattheinterstitialimplantationofradioactive125Iseedsachievedeffectivelocalcontrolofpancreaticcancertumors.Notably，post-surgery，thepatients'FBGlevelsexhibitedasignificantincrease，yettheyremainedwithintherangeof8.4to11.2mmol/L.Inlinewiththeseclinicalfindings，bioinformaticsanalysisunveiledasignificantlyhigherexpressionofWnt5ainpancreaticcancertissuescomparedtonormaltissues（P＜0.05）.Consistentwiththis，immunohistochemicalstainingdemonstratedapronouncedelevationintheexpressionofWnt5ainpancreaticcancertissuescomparedtoadjacenttissues.Toelucidatetheunderlyingmechanism，theinvitroexperimentsusingPanc-1cellsrevealedasignificantdownregulationofWnt5aproteinlevelsfollowingradiotherapy.Furthermore，themRNAexpressionlevelsofmitochondrialoxidativephosphorylationcomplexsubunits，cytochromecoxidasesubunit4（COX4）andATPsynthase6（ATP6），wereobservedtoincrease，whiletheproteinlevelsexhibitedasignificantdecrease（P＜0.05）.ConclusionThesefindingselucidatetheintricatemechanismsbywhichradioactive125Iseedtherapyhinderstheproliferationofpancreaticcancercells.ThroughthesuppressionofWnt5aexpressionandthemodulationofmitochondrialoxidativephosphorylationcomplexsubunits，thisapproachholdspromiseasaneffectivetherapeuticinterventionforpancreaticcancertreatment.

［Keywords］Pancreaticcancer;Radioactive125Iparticles;Wnt5a;Mitochondria

胰腺癌是一種起病隱匿、進(jìn)展迅猛且預(yù)后極差的惡性腫瘤，5年生存率不足10%［1-2］。目前，手術(shù)切除仍然是早期胰腺癌患者治療的首選方案，能夠顯著延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間［3-4］。但是，胰腺癌早期無明顯癥狀，絕大部分患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已經(jīng)是晚期，患者的治療選擇僅限于放化療或化療［3-4］。放射性125I粒子植入術(shù)作為腫瘤放射治療的一種新形式，屬于近距離放射治療的范疇，即在直視下或通過影像學(xué)手段引導(dǎo)，將人工合成的微型放射源（放射性125I粒子）直接植入到實(shí)體腫瘤病灶內(nèi)，并將放射源根據(jù)腫瘤的形態(tài)按一定規(guī)律進(jìn)行排列，通過持續(xù)釋放低劑量γ射線殺傷腫瘤細(xì)胞［5］。研究發(fā)現(xiàn)，放射性125I粒子植入與全身化療聯(lián)合能夠顯著提高胰腺癌患者生存率，對(duì)胰腺癌局部腫瘤控制和疼痛緩解有良好的療效［6-7］。研究認(rèn)為Wnt5a在肺癌、前列腺癌和胰腺癌等癌癥組織中高表達(dá)，且與放化療抗性、轉(zhuǎn)移和不良預(yù)后密切相關(guān)［8-9］。近期有研究發(fā)現(xiàn)Wnt5a參與調(diào)控線粒體動(dòng)力學(xué)、鈣離子穩(wěn)態(tài)及線粒體能量代謝等線粒體功能，而其具體機(jī)制不清［10-12］。因此，本文基于Wnt5a信號(hào)通路探討放射性125I粒子組織間植入治療胰腺癌的作用機(jī)制。

1對(duì)象與方法

1.1臨床研究

1.1.1研究對(duì)象選取2020年1月～2021年12月吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院行超聲引導(dǎo)經(jīng)皮穿刺組織學(xué)活檢證實(shí)為胰腺癌，并行超聲引導(dǎo)放射性125I粒子植入治療的26例患者（26個(gè)病灶）作為研究對(duì)象。男20例，女6例，年齡42～85歲，平均（61.46±5.95）歲，病灶最大直徑1.2～6.2cm。納入標(biāo)準(zhǔn)：①治療前配合完成胰腺的超聲造影檢查；②經(jīng)臨床、影像學(xué)檢查及超聲引導(dǎo)下穿刺活檢病理診斷為胰腺癌，經(jīng)評(píng)估無法行外科手術(shù)切除或不同意行外科手術(shù)切除者；③患者基礎(chǔ)狀態(tài)尚可，無嚴(yán)重的出凝血功能障礙及感染。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)超聲造影劑過敏者；②無法耐受穿刺活檢及放射性粒子植入術(shù)者。本研究經(jīng)吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，患者及家屬簽署知情同意書。

1.1.2超聲引導(dǎo)下放射性粒子植入治療術(shù)前行腹部CT，將檢查圖像輸入放射治療計(jì)劃系統(tǒng)進(jìn)行處理，根據(jù)病灶勾勒出放射治療靶區(qū)范圍，依據(jù)放射性粒子的活度計(jì)算出所植入粒子的數(shù)目，并計(jì)劃?？臻g分布，完成放射性粒子植入治療方案制定。

患者全麻生效后，消毒鋪單。行灰階超聲掃查，觀察胰腺癌病灶及周圍正常胰腺組織，彩色多普勒血流信號(hào)觀察病灶及周邊血供情況，避開血管、膽管及周圍重要組織臟器，彩超擇點(diǎn)定位，并確定安全的穿刺路徑。按治療計(jì)劃系統(tǒng)計(jì)劃，穿刺針插入腫瘤至遠(yuǎn)端，邊植入粒子邊退針，直到腫瘤最淺緣，逐層植入。植入結(jié)束后，再次復(fù)查超聲，見腫瘤內(nèi)粒子分布滿意，無放射稀疏區(qū)，無明顯出血。手術(shù)全程實(shí)時(shí)清洗顯示針尖及針道，切勿盲穿。所有患者在超聲引導(dǎo)下順利完成放射性125I粒子植入治療（125I粒子長(zhǎng)徑為4.5mm、直徑為0.8mm的鈦金屬微粒，釋放的γ射線能量為27.4～31.5Kev，半衰期為59.6d，有效照射時(shí)間約180d，放射性粒子在人體組織中的半價(jià)層約1.7cm，鉛板中的半價(jià)層約0.25mm，安全且易于防護(hù)）。

1.1.3觀察指標(biāo)術(shù)前及術(shù)后2個(gè)月，CT或MR觀察腫瘤大小變化，評(píng)價(jià)放射性125I粒子植入的治療效果。檢測(cè)患者術(shù)前和術(shù)后的血糖變化，根據(jù)胰腺癌術(shù)后臨床要求，患者術(shù)后空腹血糖需要控制在8.4～11.2mmol/L，以保證重要組織器官的能量供應(yīng)，不在此范圍內(nèi)視為血糖控制不良。胰腺癌及癌旁組織免疫組織化學(xué)（Immunohistochemical，IHC）染色，胰腺癌組織切片經(jīng)60℃烤干后貼于載玻片上，經(jīng)二甲苯脫蠟處理后，梯度乙醇（100%乙醇、90%乙醇和80%乙醇）進(jìn)行水化；3%雙氧水封閉10～15min，吸干片子周圍水分，加入Wnt5a一抗（1∶50稀釋）室溫條件下孵育40min，TBS清洗3次，每次5min；二抗室溫孵育30min，TBS清洗3次，每次5min；加A液室溫孵育20min，TBS清洗3次，每次5min；加入B液室溫孵育30min，TBS清洗3次，每次5min；經(jīng)梯度乙醇脫水（80%乙醇、90%乙醇和100%乙醇），二甲苯透化后，樹脂封片。

1.2生物信息學(xué)分析

通過GEPIA數(shù)據(jù)庫(kù)（http：//gepia.cancer-pku.cn/）分析179例胰腺癌組織和171例胰腺組織中Wnt5a的mRNA水平差異，以差異倍數(shù)＞2作為篩選條件，以P＜0.01為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.3細(xì)胞研究

1.3.1實(shí)驗(yàn)材料Panc-1細(xì)胞（胰腺癌細(xì)胞）購(gòu)自中國(guó)科學(xué)院上海細(xì)胞庫(kù)，RPMI-1640培養(yǎng)基購(gòu)自Gibco公司，BCA蛋白定量試劑盒、熒光定量試劑盒購(gòu)自上海碧云天生物技術(shù)有限公司，RNA逆轉(zhuǎn)錄試劑盒購(gòu)自翌圣生物科技（上海）股份有限公司，SDHA抗體購(gòu)自Affinity公司，三磷酸腺苷合酶6（ATPsynthase6，ATP6）、細(xì)胞色素C氧化酶亞基4（Cytochromecoxidasesubunit4，COX4）、Wnt5a、肌動(dòng)蛋白（Actin）和辣根過氧化物酶標(biāo)記二抗購(gòu)自Proteintech公司。

1.3.2細(xì)胞模型采用X-RAD320生物輻照儀對(duì)培養(yǎng)的胰腺癌細(xì)胞進(jìn)行照射，照射的單次照射劑量為4Gy，源靶距為70cm，累積照射劑量率為1.02Gy/min，照射完成后置于二氧化碳培養(yǎng)箱中培養(yǎng)，實(shí)驗(yàn)分組包括：未經(jīng)照射的對(duì)照（Control）組、照射后培養(yǎng)3h組、照射后培養(yǎng)6h組和照射后培養(yǎng)12h組。

1.3.3胰腺癌細(xì)胞線粒體翻譯相關(guān)基因蛋白水平的檢測(cè)收集Control組、3h組、6h組和12h組細(xì)胞，PBS清洗細(xì)胞3次，加入RIPA裂解液冰上裂解20min，BCA試劑盒檢測(cè)蛋白濃度，經(jīng)過十二烷基磺酸鈉-聚丙烯酰胺凝膠電泳分離蛋白質(zhì)，轉(zhuǎn)膜后5%脫脂奶粉室溫封閉1h，Wnt5a、COX4、ATP6、Actin一抗4°C孵育過夜，TBST洗滌3次后，二抗室溫孵育1h，TBST洗滌3次，ECL顯色后，凝膠成像分析系統(tǒng)采集圖像。

1.3.4胰腺癌細(xì)胞線粒體翻譯相關(guān)基因mRNA水平的檢測(cè)收集X-RAD320生物輻照儀照射后的

各組細(xì)胞，使用Trizol試劑提取總RNA，通過逆轉(zhuǎn)錄試劑盒將1μg總RNA逆轉(zhuǎn)錄為cDNA。使用2×PlusSYBRPCRMix進(jìn)行實(shí)時(shí)熒光定量PCR檢測(cè)，反應(yīng)條件：95℃30s，變性95℃5s，退火50～60℃30s，延伸72℃10s，其中變性及退火步驟重復(fù)40個(gè)循環(huán)。結(jié)果使用2-ΔΔCt相對(duì)定量方法計(jì)算，利用β-actin的Ct對(duì)靶基因進(jìn)行量化。使用引物序列見表1。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

利用GraphPadPrism6.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，正態(tài)分布計(jì)量資料采用±s表示，多組間比較采用單因素方差分析（任意兩組比較采用LSD-t檢驗(yàn)），兩組間比較采用t檢驗(yàn)；利用ImageJ量化Westernblot蛋白條帶灰度值；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1放射性125I粒子植入治療對(duì)胰腺癌的局部控制作用

放射性125I粒子植入治療后26個(gè)病灶中20個(gè)病灶明顯減?。≒＜0.05）；其余6個(gè)病灶中有5個(gè)病灶增大，1個(gè)病灶出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，放射性125I粒子植入治療的有效率為76.9%；術(shù)后2個(gè)月的腫瘤最長(zhǎng)直徑低于術(shù)前（P＜0.05），見圖1A。術(shù)后2個(gè)月的空腹血糖高于術(shù)前（P＜0.05），見圖1B，但空腹血糖均在8.4～11.2mmol/L范圍內(nèi)。

2.2Wnt5a表達(dá)與胰腺癌患者生存周期的相關(guān)性分析

GEPIA數(shù)據(jù)庫(kù)的分析顯示：胰腺癌組織中Wnt5a的表達(dá)高于正常組織（P＜0.01），見圖2，而IHC染色結(jié)果顯示胰腺癌組織中Wnt5a的表達(dá)高于癌旁組織，見圖3，進(jìn)一步驗(yàn)證了GEPIA數(shù)據(jù)庫(kù)的分析結(jié)果。

2.3放射治療抑制胰腺癌細(xì)胞Wnt5a表達(dá)

4Gy劑量放射線照射后，胰腺癌細(xì)胞中Wnt5a的表達(dá)量隨著時(shí)間的延長(zhǎng)顯著降低（P＜0.05），放射線照射后3h、12h、24h的Wnt5a蛋白表達(dá)量均低于Control組（P＜0.05），見圖4。

2.4放射治療抑制胰腺癌細(xì)胞線粒體呼吸鏈復(fù)合體亞基翻譯

細(xì)胞核DNA編碼的SDHA、COX4和線粒體DNA編碼的ATP6、Cytb在放射線治療條件下mR

NA水平高于Control組（P＜0.05），見圖5；而進(jìn)一步的Westernblot結(jié)果發(fā)現(xiàn)ATP6和COX4在放射線治療12h后蛋白水平低于Control組（P＜0.05），見圖6。因此，推測(cè)經(jīng)放射線治療后的胰腺癌細(xì)胞通過降低Wnt5a的表達(dá)抑制線粒體呼吸鏈復(fù)合體亞基的翻譯，從而誘導(dǎo)胰腺癌細(xì)胞死亡。

3討論

胰腺癌是迄今為止預(yù)后最差的惡性腫瘤之一，是威脅人類健康的重大疾?。?-2］。由于胰腺癌惡性程度高、進(jìn)展速度快，外科手術(shù)切除是非轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者最有效的治療方法［3-4］。然而，由于外科手術(shù)的并發(fā)癥發(fā)生率和原發(fā)性不可切除性較高，導(dǎo)致大多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已失去根治性切除的機(jī)會(huì)，因此積極尋求一種高效、安全的治療方法是十分必要的［13］。近期研究發(fā)現(xiàn)放射性125I組織間植入治療作為放射治療的一種新形式，能夠顯著提高胰腺癌的有效緩解率［14-15］。本研究發(fā)現(xiàn)放射性125I植入治療胰腺癌的有效率為76.9%，表明胰腺癌腫瘤得到局部控制。

Wnt蛋白是一類分泌型糖蛋白家族，通過各種信號(hào)途徑調(diào)控細(xì)胞增殖、分化、遷移［16］。Wnt5a信號(hào)的異常激活或抑制是腫瘤發(fā)生中的一個(gè)重要事件，發(fā)揮致癌和抑瘤作用［8-9，17］。雖然Wnt5a已被證明可抑制甲狀腺和結(jié)直腸癌細(xì)胞的生長(zhǎng)、遷移和侵襲，但Wnt5a表達(dá)增加與其他類型癌癥的侵襲性有關(guān)，如黑色素瘤［8-9，17］。本研究通過生信分析發(fā)現(xiàn)，胰腺癌組織Wnt5a的表達(dá)顯著高于正常組織，同時(shí)Wnt5a高表達(dá)與患者的不良預(yù)后密切相關(guān)。IHC染色進(jìn)一步驗(yàn)證了胰腺癌組織Wnt5a表達(dá)顯著高于癌旁組織。研究認(rèn)為Wnt5a高表達(dá)與腫瘤細(xì)胞的放射治療抵抗有關(guān)［18］。本研究發(fā)現(xiàn)胰腺癌細(xì)胞經(jīng)過放射線照射后，細(xì)胞內(nèi)Wnt5a的表達(dá)隨著時(shí)間延長(zhǎng)明顯降低，表明放射性125I植入可能通過抑制Wnt5a表達(dá)殺傷胰腺癌細(xì)胞。

線粒體是細(xì)胞內(nèi)唯一受到雙基因組調(diào)控的細(xì)胞器，不僅為細(xì)胞的生存提供必要的能量供應(yīng)，而且線粒體的數(shù)量、形態(tài)和定位變化與腫瘤細(xì)胞的侵襲和遷移能力密切相關(guān)［19-20］。已有研究發(fā)現(xiàn)在上皮細(xì)胞瘤中，Wnt5a通過調(diào)節(jié)線粒體和細(xì)胞骨架動(dòng)力學(xué)來影響上皮腫瘤的遷移［10］。本研究發(fā)現(xiàn)，放射線照射后胰腺癌細(xì)胞細(xì)胞核和線粒體DNA編碼的線粒體呼吸鏈復(fù)合體亞基mRNA水平明顯升高，而蛋白表達(dá)量明顯下降，表明放射線治療抑制了線粒體呼吸鏈復(fù)合體亞基的翻譯，提示放射性125I植入可能通過抑制Wnt5a的表達(dá)降低線粒體呼吸鏈復(fù)合體亞基的翻譯水平殺傷胰腺癌細(xì)胞。

綜上所述，放射性125I粒子植入治療胰腺癌具有較好的臨床效果，可能與放射性125I粒子抑制Wnt5a表達(dá)降低線粒體呼吸鏈復(fù)合體亞基翻譯有關(guān)。

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（2023-05-12收稿）