［摘要］目的探索中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（NLR）聯(lián)合纖維蛋白原（Fib）預(yù)測(cè)慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）預(yù)后的臨床價(jià)值。方法選取2013年1月～2021年12月在哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院住院治療的656例AECOPD患者，根據(jù)住院期間轉(zhuǎn)歸情況，分為死亡組48例（7.32%）、存活組608例（92.68%）。提取患者入院時(shí)的臨床資料，采用多因素logistic回歸分析AECOPD住院死亡的危險(xiǎn)因素，采用ROC曲線對(duì)NLR聯(lián)合Fib預(yù)測(cè)AECOPD住院死亡的效能進(jìn)行評(píng)定。結(jié)果單因素分析顯示，死亡組年齡，入院時(shí)血小板、白細(xì)胞介素6（IL-6）、Fib、NLR水平，住院期間合并心力衰竭、進(jìn)行機(jī)械通氣治療的比例高于存活組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示，年齡、NLR、Fib、心力衰竭是AECOPD患者住院期間死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。ROC曲線分析顯示，NLR聯(lián)合Fib預(yù)測(cè)AECOPD住院死亡的曲線下面積顯著高于NLR、Fib單獨(dú)預(yù)測(cè)的結(jié)果（P＜0.05）。結(jié)論入院時(shí)NLR、Fib升高的AECOPD患者住院期間死亡風(fēng)險(xiǎn)增高，NLR、Fib相結(jié)合可預(yù)測(cè)該類人群短期死亡風(fēng)險(xiǎn)。

［關(guān)鍵詞］慢性阻塞性肺疾病；急性加重期；中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值；纖維蛋白原

doi：10.3969/j.issn.1674-7593.2023.05.010

The Predicting Value of NLR Combined with Fib on Acute Exacerbation of ChronicObstructive Pulmonary Disease In-hospital Mortality

Zong Mingyuan，Guo Xina**

Department of Critical Care Medicine，the First Affiliated Hospital of Harbin Medical University，Harbin150001

**Corresponding author：Guo Xina，email：289916916@qq.com

［Abstract］ObjectiveTo investigate the prognostic significance of neutrophil-to-lymphocyte ratio（NLR） and fibrinogen（Fib） in predicting the clinical outcome of patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease（AECOPD）.MethodsA comprehensive analysis was conducted on a cohort of 656 patients with AECOPD who were admitted to the First Affiliated Hospital of Harbin Medical University between January 2013 and December 2021.These patients were retrospectively selected and divided into two groups based on their outcomes during hospitalization：a death group consisting of 48 cases（7.32%） and a survival group comprising 608 cases（92.68%）.To identify the risk factors associated with in-hospital mortality in AECOPD，clinical data of the patients upon admission were meticulously extracted.These data were then subjected to multifactor logistic regression analysis，enabling the identification of significant factors contributing to the risk of in-hospital mortality.Furthermore，the efficacy of NLR combined with Fib in predicting in-hospital mortality in AECOPD was rigorously assessed.This evaluation involved utilizing receiver operating characteristic（ROC） curve analysis，a robust statistical method that determines the discriminatory power of diagnostic tests or predictive models.The performance of NLR combined with Fib as a prognostic tool for in-hospital mortality was thus evaluated based on the area under the ROC curve.ResultsUnivariate analysis revealed notable differences between the death group and the survival group in terms of age，platelet count，interleukin 6（IL-6） levels，F(xiàn)ib levels，NLR，the proportion of hospitalizations with combined heart failure，and the utilization of mechanical ventilation treatment（Plt;0.05）.Multi-factor logistic regression analysis showed that age，NLR，F(xiàn)ib，and the presence of heart failure emerged as independent risk factors（Plt;0.05）.ROC curve analysis showed that the area under the curve（AUC） of NLR combined with Fib in predicting in-hospital mortality in AECOPD patients was significantly higher than that of NLR and Fib individually（Plt;0.05）.ConclusionAECOPD patients with elevated NLR and Fib level at admission serve as significant indicators of increased mortality risk during hospitalization.The combined assessment of NLR and Fib demonstrates the potential to predict short-term mortality risk in this patient population.

［Key words］Chronic obstructive pulmonary disease;Acute exacerbation;Neutrophil-to-lymphocyte ratio;Fibrinogen

慢性阻塞性肺疾病（Chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是臨床常見的呼吸系統(tǒng)疾病，主要特征為不可逆性氣流阻塞，具有較高的發(fā)病率和致死率，尤其多見于中老年人群，據(jù)統(tǒng)計(jì)全球每年超過300萬人死于COPD，已成為全球最常見的三大致死性疾病之一［1-2］。近年來，COPD發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，部分國家的40歲以上人群中，COPD發(fā)病率高達(dá)20%，導(dǎo)致了嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和公共衛(wèi)生問題［3-4］。慢性阻塞性肺疾病急性加重期（Acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）是COPD的病情進(jìn)展階段，患者會(huì)出現(xiàn)劇烈咳嗽、呼吸困難，甚至誘發(fā)呼吸衰竭和死亡，導(dǎo)致死亡率增加［5］。早期預(yù)測(cè)AECOPD住院期間死亡風(fēng)險(xiǎn)、及時(shí)識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)人群、提前采取更有力的針對(duì)性治療對(duì)降低患者死亡率至關(guān)重要。作為炎癥性疾病，白細(xì)胞介素6（Interleukin-6，IL-6）、降鈣素原（Procalcitonin，PCT）等炎癥標(biāo)志物已用于COPD的篩查，但均需特殊設(shè)備且檢測(cè)價(jià)格高，不適合作為基層醫(yī)院和廣大患者的一線篩查手段［6］。中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（Neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）是通過血常規(guī)指標(biāo)計(jì)算，檢測(cè)方便且價(jià)格低廉，臨床證實(shí)其可作為膿毒癥、社區(qū)獲得性肺炎等急危重癥的分子標(biāo)志物［7-8］。在COPD中，有研究者認(rèn)為加重期患者的NLR顯著升高，有助于AECOPD的早期診斷和預(yù)測(cè)評(píng)估［9］，但部分研究認(rèn)為NLR對(duì)于AECOPD的診斷敏感性較低，對(duì)其預(yù)后的預(yù)測(cè)效能亦較低［10-11］。纖維蛋白原（Fibrinogen，F(xiàn)ib）是應(yīng)激性反應(yīng)蛋白，可反映呼吸道炎癥反應(yīng)和血流動(dòng)力學(xué)改變，有望作為AECOPD的分子標(biāo)志物［12］。本研究探索NLR聯(lián)合Fib預(yù)測(cè)AECOPD住院死亡的臨床效能，報(bào)道如下。

1對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象

選取2013年1月～2021年12月在哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院住院治療的656例AECOPD患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①診斷標(biāo)準(zhǔn)符合COPD防治全球倡議組織制定的指南（2018版）［13］；②年齡＞60歲；③入院時(shí)臨床資料完整，無明顯缺失；④出院信息明確。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并血液系統(tǒng)疾病、自身免疫性疾病、嚴(yán)重的心血管疾病或其他危及生命的疾??；②近期使用免疫抑制劑、抗生素、抗凝藥物者；③近期輸血、獻(xiàn)血的患者；④合并其他的呼吸系統(tǒng)疾病，如結(jié)核病、肺癌等；⑤住院期間自愿放棄治療的患者。本研究符合赫爾辛基宣言，已通過倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。根據(jù)住院期間轉(zhuǎn)歸情況，將656例患者分為死亡組48例（7.32%）、存活組608例（92.68%）。

1.2方法

通過住院患者電子病歷系統(tǒng)提取入院時(shí)臨床資料：①人口信息學(xué)資料：性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)（Body mass index，BMI）、合并高血壓、糖尿病等；②生命特征：入院時(shí)血壓、心率、呼吸頻率等；③實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)（入院2 h完成標(biāo)本采集）：血常規(guī)（中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板）、炎癥指標(biāo)（IL-6、PCT）、Fib等；④住院期間合并癥：肺炎、呼吸衰竭、心力衰竭；⑤治療措施：糖皮質(zhì)激素、機(jī)械通氣等。計(jì)算NLR，NLR=中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)×100%。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS23.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料滿足正態(tài)性分布，以±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用多因素logistic回歸分析AECOPD住院死亡的危險(xiǎn)因素，并采用ROC曲線對(duì)NLR聯(lián)合Fib預(yù)測(cè)AECOPD住院死亡的效能進(jìn)行評(píng)定，曲線下面積（AUC）的組間比較采用Delong檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組入院時(shí)臨床資料比較

死亡組年齡、入院時(shí)血小板、IL-6、Fib、NLR水平、住院期間合并心力衰竭，進(jìn)行機(jī)械通氣治療的比例高于存活組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

2.2AECOPD住院死亡危險(xiǎn)因素的多因素分析

以單因素分析中差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)為自變量，AECOPD患者住院期間生存情況為因變量（住院期間死亡=1，存活=0）進(jìn)行多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示年齡、NLR、Fib、心力衰竭是AECOPD患者住院期間死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見表2。

2.3NLR、Fib預(yù)測(cè)AECOPD住院死亡的效能分析

ROC曲線分析顯示，NLR、Fib分別以14.15、6.05 g/L為臨界值，預(yù)測(cè)AECOPD住院死亡的AUC分別為0.729、0.721。兩者聯(lián)合預(yù)測(cè)的AUC為0.863，顯著高于單獨(dú)預(yù)測(cè)（P＜0.05），見圖1、表3。

3討論

我國人口基數(shù)大，COPD患者多，初步估計(jì)我國約有1億COPD病例［14］。COPD進(jìn)展為AECOPD時(shí)，約三分之一患者需住院治療，不僅影響患者生活質(zhì)量，還嚴(yán)重消耗了醫(yī)療資源［15］。Teng等對(duì)906例AECOPD患者進(jìn)行了回顧性研究，發(fā)現(xiàn)28 d死亡率為4.2%［11］。Rahimirad等對(duì)315例AECOPD患者的研究中，住院期間70例（22.2%）死亡［16］。本研究對(duì)我院連續(xù)9年656例AECOPD患者進(jìn)行的系統(tǒng)研究顯示，住院期間死亡率為7.32%，與最新報(bào)道結(jié)果相近（6.6%）。提示AECOPD住院期間死亡風(fēng)險(xiǎn)仍需高度警惕［17］。AECOPD死亡風(fēng)險(xiǎn)在不同研究之間存在差異，可能與研究時(shí)間點(diǎn)、病例的年齡等因素有關(guān)。

通過分子標(biāo)志物及時(shí)識(shí)別預(yù)后不良高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體，進(jìn)而早期個(gè)體化干預(yù)，精準(zhǔn)治療，對(duì)降低院內(nèi)死亡率具有重要意義。由于AECOPD為炎癥性疾病，因此炎癥因子作為分子標(biāo)志物具有天然優(yōu)勢(shì)。NLR是新型炎癥標(biāo)志物，其主要反應(yīng)急性炎癥反應(yīng)，急性炎癥反應(yīng)時(shí)淋巴細(xì)胞減少，而中性粒細(xì)胞持續(xù)被分泌核募集，表現(xiàn)為NLR迅速升高，其升高程度與急性炎癥反應(yīng)程度呈正相關(guān)；而在非炎癥或慢性炎癥時(shí)NLR則無明顯升高［18］。既往在社區(qū)獲得性肺炎、重癥肺炎、膿毒癥等呼吸道相關(guān)疾病中，已證實(shí)隨NLR升高，患者的CURB-65評(píng)分逐漸升高，提示NLR可反映疾病的嚴(yán)重程度［7-8，19］。Teng等比較了AECOPD患者住院期間NLR變化情況，發(fā)現(xiàn)隨病情好轉(zhuǎn)，NLR逐漸降低，入院時(shí)NLR是患者轉(zhuǎn)入ICU、28 d死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［11］。本研究結(jié)果顯示，死亡組入院時(shí)NLR顯著升高，且多因素logistic回歸分析顯示，NLR升高是AECOPD住院死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，符合既往報(bào)道?？赡転橐韵略颍孩貯ECOPD時(shí)，中性粒細(xì)胞分泌多種趨化因子，引起炎癥損傷；②炎癥反應(yīng)可誘發(fā)氧自由基增多，引起氧化應(yīng)激損傷［9］。

有研究者對(duì)NLR預(yù)測(cè)AECOPD院內(nèi)死亡的臨床價(jià)值進(jìn)行了探索，發(fā)現(xiàn)雖然總體效能尚可（AUC：0.833），但預(yù)測(cè)的敏感性卻較低（62.1%）［20］。Emami Ardestani等研究發(fā)現(xiàn)NLR以6.90為臨界值，預(yù)測(cè)AECOPD院內(nèi)死亡的敏感性為60.87%，特異性為73.29%［21］。Rahimirad等也得到了類似的結(jié)果，NLR預(yù)測(cè)AECOPD住院死亡的AUC僅為0.72（95% CI：0.62～0.81），提示單獨(dú)NLR預(yù)測(cè)AECOPD短期死亡風(fēng)險(xiǎn)的臨床效能有限［16］。本研究ROC曲線分析顯示，NLR預(yù)測(cè)AECOPD住院死亡的AUC為0.729，靈敏度、特異度分別為66.67%、78.62%，基本符合上述報(bào)道?？赡苁怯捎谌梭w存在多個(gè)復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，單個(gè)指標(biāo)在其中發(fā)揮的作用相對(duì)有限。

Fib是肝臟合成的糖蛋白，與細(xì)胞黏附、吞噬等活動(dòng)有關(guān)，其含量升高提示微血栓形成，加重肺組織缺血［22］。研究顯示，炎癥反應(yīng)和全身低灌注可誘發(fā)AECOPD肺部組織損傷，引起凝血功能異常，升高的Fib可作用于血管平滑肌細(xì)胞，破壞內(nèi)皮細(xì)胞屏障，直接促進(jìn)血栓形成［23］。居建剛發(fā)現(xiàn)，AECOPD患者血漿Fib水平與CRP、IL-6、IL-8 均呈正相關(guān)，與肺功能呈負(fù)相關(guān)［24］。郝興亮等對(duì)AECOPD患者進(jìn)行了回顧性分析，多因素logistic回歸分析校正混雜因素后發(fā)現(xiàn)Fib升高組院內(nèi)預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)增加5.7倍［25］。本研究多因素logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ib升高是AECOPD患者院內(nèi)死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示Fib與該類人群死亡風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系密切。進(jìn)一步行ROC曲線分析，發(fā)現(xiàn)Fib預(yù)測(cè)AECOPD患者院內(nèi)死亡的靈敏度達(dá)87.50%，但AUC為0.721，提示其預(yù)測(cè)效能為中等，可能與其未全面反映炎癥反應(yīng)程度有關(guān)［26］。NLR與Fib相結(jié)合則可彌補(bǔ)單獨(dú)NLR靈敏度較低的局限性，兩者聯(lián)合預(yù)測(cè)的AUC高達(dá)0.863，且靈敏度和特異度均較高，具有較好的臨床應(yīng)用前景。

本研究局限性為：①回顧性單中心研究，可能存在混雜因素的影響；②未對(duì)NLR、Fib進(jìn)行動(dòng)態(tài)檢測(cè)，單次結(jié)果可能存在誤差；③NLR、Fib與AECOPD患者遠(yuǎn)期預(yù)后的關(guān)系需進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上所述，入院時(shí)NLR、Fib升高是AECOPD患者住院期間死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，兩者結(jié)合可預(yù)測(cè)該類人群短期死亡風(fēng)險(xiǎn)，且NLR、Fib檢測(cè)方便，價(jià)格低，結(jié)果易解讀，尤其適用于基層醫(yī)院。后期可進(jìn)一步探究NLR、Fib與AECOPD患者死亡的關(guān)系，以促進(jìn)NLR、Fib的臨床轉(zhuǎn)化，改善AECOPD患者預(yù)后。

參考文獻(xiàn)

［1］Labaki WW，Rosenberg SR.Chronic obstructive pulmonary disease［J］.Ann Intern Med，2020，173（3）：ITC17-ITC32.

［2］Singh D，Agusti A，Anzueto A，et al.Global Strategy for the Diagnosis，Management，and Prevention of Chronic Obstructive Lung Disease：the GOLD science committee report 2019［J］.Eur Respir J，2019，53（5）：1900164.

［3］Iheanacho I，Zhang S，King D，et al.Economic burden of chronic obstructive pulmonary disease（copd）：a systematic literature review［J］.Int J Chron Obstruct Pulmon Dis，2020，15：439-460.

［4］Rehman AU，Hassali M，Muhammad SA，et al.The economic burden of chronic obstructive pulmonary disease（COPD） in Europe：results from a systematic review of the literature［J］.Eur J Health Econ，2020，21（2）：181-194.

［5］Mir T，Uddin M，Khalil A，et al.Mortality outcomes associated with invasive aspergillosis among acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease patient population［J］.Respir Med，2022，191：106720.

［6］Chen YW，Leung JM，Sin DD.A systematic review of diagnostic biomarkers of COPD exacerbation［J］.PLoS One，2016，11（7）：e158843.

［7］Huang Z，F(xiàn)u Z，Huang W，et al.Prognostic value of neutrophil-to-lymphocyte ratio in sepsis：A meta-analysis［J］.Am J Emerg Med，2020，38（3）：641-647.

［8］Lee H，Kim I，Kang BH，et al.Prognostic value of serial neutrophil-to-lymphocyte ratio measurements in hospitalized community-acquired pneumonia［J］.PLoS One，2021，16（4）：e0250067.

［9］El-Gazzar AG，Kamel MH，Elbahnasy O，et al.Prognostic value of platelet and neutrophil to lymphocyte ratio in COPD patients［J］.Expert Rev Respir Med，2020，14（1）：111-116.

［10］劉元明，文璐，肖三玲，等.慢性阻塞性肺疾病急性加重患者外周血中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值、紅細(xì)胞分布寬度的診斷價(jià)值及相關(guān)性分析［J］.中國呼吸與危重癥監(jiān)護(hù)雜志，2021，20（12）：842-845.

［11］Teng F，Ye H，Xue TJ.Predictive value of neutrophil to lymphocyte ratio in patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease［J］.PLoS One，2018，13（9）：e0204377.

［12］Kim TH，Oh DK，Oh YM，et al.Fibrinogen as a potential biomarker for clinical phenotype in patients with chronic obstructive pulmonary disease［J］.J Thorac Dis，2018，10（9）：5260-5268.

［13］Mirza S，Clay RD，Koslow MA，et al.COPD Guidelines：A Review of the 2018 GOLD Report［J］.Mayo Clin Proc，2018，93（10）：1488-1502.

［14］Wang C，Xu J，Yang L，et al.Prevalence and risk factors of chronic obstructive pulmonary disease in China（the China Pulmonary Health［CPH］ study）：a national cross-sectional study［J］.Lancet，2018，391（10131）：1706-1717.

［15］Ho TW，Tsai YJ，Ruan SY，et al.In-hospital and one-year mortality and their predictors in patients hospitalized for first-ever chronic obstructive pulmonary disease exacerbations：a nationwide population-based study［J］.PLoS One，2014，9（12）：e114866.

［16］Rahimirad S，Ghaffary MR，Rahimirad MH，et al.Association between admission neutrophil to lymphocyte ratio and outcomes in patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease［J］.Tuberk Toraks，2017，65（1）：25-31.

［17］肖華葉，梁斌苗，歐雪梅.中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值在慢性阻塞性肺疾病急性加重期中的價(jià)值［J］.中國呼吸與危重監(jiān)護(hù)雜志，2021，20（2）：85-90.

［18］Sakurai K，Chubachi S，Irie H，et al.Clinical utility of blood neutrophil-lymphocyte ratio in Japanese COPD patients［J］.BMC Pulm Med，2018，18（1）：65.

［19］薛劍，趙磊，王瑜玲，等.血糖不穩(wěn)定指數(shù)和中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值對(duì)腦梗死合并肺部感染患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值［J］.國際老年醫(yī)學(xué)雜志，2022，43（4）：397-401.

［20］Lu F Y，Chen R，Li N，et al.Neutrophil-to-lymphocyte ratio predicts clinical outcome of severe acute exacerbation of COPD in frequent exacerbators［J］.Int J Chron Obstruct Pulmon Dis，2021，16：341-349.

［21］Emami Ardestani M，Alavi-Naeini N.Evaluation of the relationship of neutrophil-to lymphocyte ratio and platelet-to-lymphocyte ratio with in-hospital mortality in patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease［J］.Clin Respir J，2021，15（4）：382-388.

［22］Burchette JE，Campbell GD，Geraci SA.preventing hospitalizations from acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease［J］.Am J Med Sci，2017，353（1）：31-40.

［23］Shi XS，Li HY.Anticoagulation therapy in patients with chronic obstructive pulmonary disease in the acute exacerbation stage［J］.Exp Ther Med，2013，5（5）：1367-1370.

［24］居建剛，徐武成，吳曉婷，等.慢性阻塞性肺疾病急性加重期血漿纖維蛋白原的變化及臨床意義［J］.浙江醫(yī)學(xué)，2021，43（3）：306-309.

［25］郝興亮，王瑩瑩，張建，等.血清基質(zhì)金屬蛋白酶-12、纖維蛋白原、Clara細(xì)胞分泌蛋白-16聯(lián)合臨床特征預(yù)測(cè)慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)［J］.實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2021，37（4）：458-462.

［26］Mohan M，Parthasarathi A，SKC，et al.Fibrinogen： a feasible biomarker in identifying the severity and acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease［J］.Cureus，2021，13（8）：e16864.

（2022-09-13收稿）