王飛 劉璐 薛瑩 石丹 安新江

（徐州醫(yī)科大學(xué)附屬徐州兒童醫(yī)院心血管內(nèi)科，江蘇徐州 221006）

兒童多系統(tǒng)炎癥綜合征（multisystem inflammatory syndrome in children，MIS-C）發(fā)生在既往或近期感染新型冠狀病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）或有明確接觸史的兒童中，患兒通常出現(xiàn)發(fā)熱、低血壓、多器官功能衰竭和炎癥標(biāo)志物顯著升高［1］，雖然部分臨床癥狀與川崎病表現(xiàn)類似，但重癥率明顯高于川崎病［2-3］。自2022 年12 月底國(guó)內(nèi)新型冠狀病毒感染（coronavirus disease 2019，COVID-19）疫情傳播以來(lái)，徐州醫(yī)科大學(xué)附屬徐州兒童醫(yī)院心血管內(nèi)科2023 年1—2 月連續(xù)收治MIS-C 患兒4例，本研究對(duì)4例患兒病例資料進(jìn)行分析，總結(jié)MIS-C的臨床特點(diǎn)，以提高兒科醫(yī)生對(duì)MIS-C的認(rèn)識(shí)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性收集2023 年1—2 月在徐州醫(yī)科大學(xué)附屬徐州兒童醫(yī)院心血管內(nèi)科住院治療的4 例MIS-C患兒的臨床資料。所有患兒符合世界衛(wèi)生組織制定的MIS-C 診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］：（1）年齡＜19 歲；（2）發(fā)熱≥3 d；（3）至少有2種伴隨癥狀（包括皮疹或雙側(cè)非化膿性結(jié)膜炎、低血壓或休克、心血管功能障礙、凝血功能異常、腹痛等胃腸道癥狀）；（4）實(shí)驗(yàn)室檢查提示炎癥指標(biāo)升高；（5）排除微生物引起的炎癥；（6）存在COVID-19 相關(guān)證據(jù)。本研究獲徐州醫(yī)科大學(xué)附屬徐州兒童醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（2023-06-08-K12），患兒及家屬均知情同意。

1.2 臨床資料收集

收集患兒的臨床資料，包括人口學(xué)信息、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果（血常規(guī)、生化指標(biāo)、細(xì)胞因子、凝血功能）、心臟及腹部影像學(xué)結(jié)果、治療及預(yù)后等。

2 結(jié)果

2.1 一般資料及臨床表現(xiàn)

4例患兒中，男1例，女3例，中位年齡為3歲7 個(gè)月（范圍：2 歲至3 歲9 個(gè)月），發(fā)病前3～5 周均有一過(guò)性發(fā)熱癥狀，其中2 例經(jīng)SARS-CoV-2 抗原檢測(cè)后明確有SARS-CoV-2 感染；另2 例有家族成員SARS-CoV-2 核酸檢測(cè)陽(yáng)性，為COVID-19 患者密切接觸者。4 例患兒入院前4～5 d 均有不同程度的發(fā)熱、軀干及四肢皮疹、雙眼球結(jié)膜充血，伴嘔吐、腹痛、食欲差等消化道癥狀。4例患兒病初均于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院靜脈輸液抗感染治療，效果欠佳，入院前均出現(xiàn)持續(xù)高熱不退。

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查

4 例患兒入院后查血常規(guī)均有血紅蛋白降低，其中3例合并血小板減少，3例淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)偏低。4例患兒C反應(yīng)蛋白（C reactive protein，CRP）、降鈣素原、白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-6 等炎癥指標(biāo)均顯著升高，其中3例合并血清鐵蛋白水平升高。4例患兒均有D-二聚體、氨基末端腦鈉肽前體升高，3例肌鈣蛋白I升高。見(jiàn)表1。2例血小板減少患兒完善骨髓細(xì)胞學(xué)檢查提示粒系明顯增生，紅系增生減低，巨核細(xì)胞明顯增生，血小板減少。

表1 4例MIS-C患兒實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

2.3 影像學(xué)檢查

心臟彩超檢查發(fā)現(xiàn)2 例患兒冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張，Z值分別為2.42、2.30，并存在射血分?jǐn)?shù)（ejection fraction，EF）降低，其中1例合并心包積液。腹部彩超提示3例患兒存在腹水。見(jiàn)表2。

表2 4例MIS-C患兒影像學(xué)檢查結(jié)果

2.4 治療與預(yù)后

4 例患兒首先均給予單次大劑量（2 g/kg）靜脈注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）并口服大劑量阿司匹林［30～50 mg/(kg·d)］治療，首次IVIG 輸注后發(fā)熱癥狀均未明顯好轉(zhuǎn)，炎癥指標(biāo)無(wú)明顯下降，加用甲潑尼龍琥珀酸鈉10 mg/(kg·d)靜脈滴注后體溫逐漸降至正常，但仍有2例（患兒1、3）因炎癥指標(biāo)下降不明顯，給予第2次IVIG治療?；純后w溫正常3 d后阿司匹林改為小劑量［3～5 mg/(kg·d)］口服繼續(xù)抗血小板，甲潑尼龍琥珀酸鈉應(yīng)用3 d 后改為口服醋酸潑尼松［1 mg/(kg·d)］維持。治療第10～12 天患兒2 EF 仍僅為55%，心包積液未完全吸收，患兒3、4 腹水未完全吸收，但所有患兒炎癥指標(biāo)已降至正常，血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)正常，無(wú)陽(yáng)性體征，出院后繼續(xù)口服醋酸潑尼松及阿司匹林治療。治療17～20 d后4 例患兒復(fù)查血常規(guī)+CRP 均正常；患兒3、4 腹水明顯減少；患兒2 EF 恢復(fù)正常，心包積液完全吸收，患兒2、3冠狀動(dòng)脈仍有輕度擴(kuò)張，Z值分別為2.65、2.40，繼續(xù)給予小劑量阿司匹林及醋酸潑尼松口服治療。

3 討論

MIS-C 是SARS-CoV-2 在全球蔓延后，在兒童患者中發(fā)現(xiàn)的一種類似川崎病的新型臨床綜合征，首次于2020 年4 月26 日?qǐng)?bào)道［5］，美國(guó)疾病預(yù)防控制中心及世界衛(wèi)生組織將其命名為MIS-C［4，6］。與典型川崎病相比，發(fā)病年齡相對(duì)更大（多見(jiàn)于6～15歲），更容易出現(xiàn)多系統(tǒng)功能受累，尤其是心功能障礙及消化道癥狀，同時(shí)炎癥因子、心肌損傷指標(biāo)升高更為明顯。MIS-C 病情危重，一旦發(fā)病，可在短時(shí)間內(nèi)快速進(jìn)展并惡化［5］。本研究4例患兒臨床表現(xiàn)除了川崎病典型特征外，存在持續(xù)高熱，炎癥指標(biāo)明顯升高，有不同程度的消化道癥狀，同時(shí)有心功能受損、血常規(guī)及凝血功能異常，部分患兒出現(xiàn)冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張、心包積液及腹水，炎癥反應(yīng)強(qiáng)度及多臟器受累程度明顯高于一般川崎病。

MIS-C 的發(fā)病機(jī)制尚不明確，既往研究數(shù)據(jù)中，MIS-C 病例高峰與COVID-19 病例高峰具有時(shí)間及地理相關(guān)性，其延遲時(shí)間與獲得性免疫應(yīng)答時(shí)間相吻合［7］。本研究4 例患兒均于感染SARSCoV-2后4～6周起病，提示MIS-C與COVID-19存在密切關(guān)系，可能是病毒感染后的異常免疫反應(yīng)［8］。MIS-C 病例中，血清鐵蛋白、CRP、降鈣素原等炎癥相關(guān)標(biāo)志物顯著升高，且血清細(xì)胞因子水平如IL-4、IL-6、IL-12、IL-23、腫瘤壞死因子-α等也明顯升高，因此免疫反應(yīng)的細(xì)胞因子風(fēng)暴在MIS-C中發(fā)揮了重要作用［9］，引起全身炎癥反應(yīng)及多器官功能受累。也有文章指出，MIS-C的發(fā)病機(jī)制可能與COVID-19 引起的血管內(nèi)皮損傷有關(guān)［10］，SARSCoV-2 還可利用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2 進(jìn)入細(xì)胞，因血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2受體廣泛分布于心、肺、胃腸道、腎等器官的內(nèi)皮細(xì)胞，病毒會(huì)誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生廣泛免疫反應(yīng)，導(dǎo)致相應(yīng)多臟器受損［11］。

MIS-C的治療與川崎病類似，主要包括對(duì)癥支持治療、免疫調(diào)節(jié)治療、抗病原微生物治療等。根據(jù)我國(guó)《兒童新型冠狀病毒感染診斷、治療和預(yù)防專家共識(shí)（第四版）》［12］建議，IVIG 是最主要的針對(duì)MIS-C患兒的治療方法，但與典型川崎病相比，MIS-C對(duì)首次IVIG治療的抵抗率更高，更需要輔助糖皮質(zhì)激素治療。本研究患兒首次IVIG 治療無(wú)效，均加用糖皮質(zhì)激素抗炎治療，表明加強(qiáng)抗炎治療的重要性。

目前MIS-C病例報(bào)告主要集中在歐美國(guó)家，國(guó)內(nèi)因COVID-19 疫情傳播時(shí)間較晚，迄今病例報(bào)告較少［13］。雖然不同于川崎病主要發(fā)生于亞裔人種，既往報(bào)道MIS-C 在拉美裔及非裔人群中發(fā)病率更高［14］，但考慮我國(guó)人口基數(shù)大，2022年12月底以來(lái)疫情大規(guī)模傳播后兒童患病率高，我國(guó)MIS-C發(fā)病人數(shù)有可能進(jìn)一步增加。本研究4例患兒年齡均為2～4歲，發(fā)病年齡偏小，與國(guó)外MIS-C主要見(jiàn)于6～15 歲兒童有較大差異［7］，因國(guó)內(nèi)尚缺乏類似病例報(bào)告，可能與數(shù)據(jù)量偏少有關(guān)，但不排除存在不同人種的易感性差異。此外，由于隨訪時(shí)間較短，冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張等并發(fā)癥發(fā)生率及長(zhǎng)期預(yù)后情況尚不明確，有待于長(zhǎng)期隨訪觀察。針對(duì)COVID-19后續(xù)可能發(fā)生的MIS-C仍需積極識(shí)別與救治。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。