唐志平

患兒,男,4歲。因全身皮膚干燥脫屑4年于2013年7月1日來(lái)院就診。患兒出生時(shí)呈火棉膠嬰兒狀,全身包裹一層火棉狀白色膠膜。頭發(fā)、眉毛稀疏,眼瞼輕度外翻,皮膚粗糙、脫屑,面部皮紋加深,呈老人貌,身體活動(dòng)度差。出生4個(gè)月后出現(xiàn)眼角膜混濁、角膜上血管翳,頭皮覆厚層痂皮,呈黑褐色蠣殼樣改變,后軀干四肢出現(xiàn)大片褐色鱗屑。患兒2歲學(xué)說(shuō)話,4歲方能走路,且行動(dòng)較同齡人遲緩。調(diào)查其家系3代共8人,父母非近親結(jié)婚,家系中其他成員未見(jiàn)類似疾病。入院查體:身高90 cm,體質(zhì)量11 kg,頭發(fā)、眉毛缺失,全身皮膚干燥、脫屑,角化過(guò)度(圖1)。頭頂覆蓋厚層黑褐色圬痂,伴有惡臭。耳后淋巴結(jié)腫大,指(趾)甲增厚、分離并發(fā)白,牙齒發(fā)育正常。眼科檢查:雙眼均有角膜混濁,角膜血管翳(圖2);聽(tīng)力檢查:左耳中度耳聾,右耳重度先天感音神經(jīng)性耳聾。實(shí)驗(yàn)室檢查:血白細(xì)胞12.5×109/L,生化、梅毒、艾滋、血清IgG均未見(jiàn)異常,頭皮膿性分泌物培養(yǎng):金黃色葡萄球菌呈陽(yáng)性,頭皮處黃痂真菌鏡檢示菌絲陽(yáng)性,培養(yǎng)結(jié)果為白色念珠菌。指(趾)甲真菌檢查均陰性。組織病理檢查:臀部見(jiàn)表皮高度角化過(guò)度,角質(zhì)層增厚,局部角化不全,表皮乳頭瘤樣增生,顆粒層增厚,真皮淺層淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)(圖3)。抽取家系成員外周血5 ml,提取DNA,PCR特異性擴(kuò)增GJB2基因,并進(jìn)行雙向DNA測(cè)序,結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者GJB2 c.148G>A(D50N)突變,患者家系其他成員均未發(fā)現(xiàn)此突變(圖4)。

圖1 全身皮膚干燥、脫屑,角化過(guò)度 圖2 角膜混濁,角膜血管翳

注:角質(zhì)層網(wǎng)欄狀角化過(guò)度,表皮突下延呈乳頭瘤樣增生,顆粒層增厚,真皮淺層血管周圍稀疏,以淋巴細(xì)胞為主的炎細(xì)胞浸潤(rùn)。圖3 臀部組織病理學(xué)檢查結(jié)果(HE染色,×400)

注:A.患兒GJB2 148 位堿基發(fā)生 c.148G→A突變; B.家系中其他成員GJB2外顯子2測(cè)序結(jié)果未見(jiàn)突變圖4 患兒和家系其他成員基因測(cè)序結(jié)果

根據(jù)臨床表現(xiàn)、病理特點(diǎn)結(jié)合基因測(cè)序結(jié)果診斷為角膜炎—魚(yú)鱗病—耳聾(keratitis-ichthyosis-deafness,KID)綜合征。給予口服阿維A、抗生素,外用維生素E乳膏、尿素潤(rùn)膚露等,并外用莫匹羅星軟膏聯(lián)合舍他康唑乳膏抗感染治療,角膜炎給予外用環(huán)孢素眼藥水及人工淚液,神經(jīng)性耳聾建議佩戴助聽(tīng)器以改善認(rèn)知功能,目前患兒隨訪中。

討 論角膜炎—魚(yú)鱗病—耳聾綜合征是一種罕見(jiàn)的先天性外胚層發(fā)育不良性皮膚病,以魚(yú)鱗病樣角化過(guò)度、血管性角膜炎、感音神經(jīng)性耳聾為臨床特征。它最早在1915年由Burns報(bào)道,Senter及其團(tuán)隊(duì)在1978年描述了此綜合征,但直到1981年,Skinner等才系統(tǒng)地描述了18個(gè)病例,對(duì)臨床三大特征進(jìn)行了總結(jié),并正式命名為KID綜合征。該綜合征主要由縫隙連接蛋白基因家族的 GJB2基因突變所致。診斷主要依據(jù)3個(gè)臨床特征,部分患者還可伴有毛發(fā)稀疏、眉毛脫落、睫毛脫落、瘢痕性禿發(fā),指(趾)甲營(yíng)養(yǎng)不良、牙齒畸形、少汗、精神發(fā)育遲滯、腦Dandy-Walker畸形等。部分學(xué)者提出 KID 綜合征患者可能存在免疫缺陷,對(duì)細(xì)菌和真菌的易感性增加[1]。KID綜合征患者發(fā)生鱗狀細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)較高,發(fā)生率為12%～15%[2]。2004年國(guó)內(nèi)報(bào)道首例KID綜合征患者,表現(xiàn)為典型的角化過(guò)度、血管性角膜炎及雙側(cè)重度感音神經(jīng)性耳聾,以及掌跖角化、毛發(fā)缺失、甲營(yíng)養(yǎng)不良、口周皺褶、反復(fù)皮膚感染、齲齒及腦Dandy-Walker畸形[3],隨訪6年后發(fā)生了鱗狀細(xì)胞癌和增生性外毛根鞘瘤[4]。隨著病例數(shù)的增加和臨床特征的總結(jié),發(fā)現(xiàn)并非每例KID患者都具有魚(yú)鱗病、角膜炎、聽(tīng)力障礙等三大主要特征,部分患者會(huì)以某一個(gè)或某幾個(gè)癥狀較突出,不同的基因突變所致的臨床表現(xiàn)不甚一樣,即使相同的基因突變臨床表型也存在差異。目前國(guó)內(nèi)報(bào)道的KID綜合征均具有角膜炎、魚(yú)鱗病和耳聾的典型表現(xiàn),6例為D50N突變,1例為S17F突變,3例未做基因檢測(cè)。這與國(guó)外報(bào)道的多數(shù)為D50N突變一致,國(guó)外也有報(bào)道G45E、A88V、N14K、D50Y、G11E、G12R、A40V、N14Y、M34T等突變類型。該患兒有典型的魚(yú)鱗病樣皮損、角膜血管翳、耳聾的典型癥狀,且頭皮有嚴(yán)重的感染,甚似皮膚黏膜念珠菌病,病原學(xué)檢查為金黃色葡萄球菌和白色念珠菌, 指(趾)甲為典型的原發(fā)病損害,無(wú)真菌感染,最后通過(guò)基因檢測(cè)確診為KID綜合征。因此建議臨床上有嚴(yán)重魚(yú)鱗病傾向或伴有嚴(yán)重皮膚黏膜念珠菌感染者,應(yīng)盡早做GJB2基因診斷,以防漏診或誤診為慢性皮膚黏膜念珠菌病。KID綜合征本質(zhì)是基因突變,目前沒(méi)有特效療法。有報(bào)道稱口服維甲酸可改善皮膚角化癥狀,張錫寶等[3]曾報(bào)道1例國(guó)內(nèi)16歲KID綜合征患者,口服阿維A及外用維A酸乳膏治療有效。對(duì)KID患者的眼部癥狀可外用人工淚眼、抗生素、糖皮質(zhì)激素、環(huán)孢素A,部分患者癥狀有所改善,但并不能阻止血管性角膜炎的進(jìn)行性發(fā)展[5]。國(guó)外學(xué)者嘗試過(guò)角膜表面切削術(shù)、異體角膜移植、羊膜移植、板層和穿透性角膜移植等治療方法,但都沒(méi)有阻止視力的進(jìn)行性喪失[6]。Caye等[7]報(bào)道結(jié)膜下注射貝伐單抗可阻止早期血管性角膜炎的進(jìn)展,但遠(yuǎn)期療效尚未肯定。KID患者耳聾通常是先天性的,佩戴助聽(tīng)器可以改善,早期佩戴可較早改善患者學(xué)習(xí)、認(rèn)知和社會(huì)交往能力,對(duì)于重癥患者可嘗試耳蝸植入,但該方法手術(shù)復(fù)雜、費(fèi)用較高,易受皮膚感染導(dǎo)致失敗率增加,目前成功案例較少[8]。