[摘要]口腔鱗狀細胞癌（OSCC）發(fā)病率高，侵襲性強，預(yù)后差，多發(fā)生于60歲以上老年人。腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAMs）作為腫瘤微環(huán)境（TME）中重要的細胞成分之一，其表面受體在 OSCC發(fā)展中具有重要作用。腫瘤細胞分泌的蛋白可以與TAMs表面受體結(jié)合，介導(dǎo)細胞信號通路使 TAMs的表型或功能發(fā)生變化，進而影響腫瘤細胞的生物學(xué)行為，但具體機制尚未完全闡明。本文重點概述了TAMs表面受體在OSCC發(fā)展中作用的研究進展，并為 OSCC的基礎(chǔ)研究和臨床治療提供一定的理論依據(jù)。

[關(guān)鍵詞] 口腔鱗狀細胞癌；腫瘤相關(guān)巨噬細胞；表面受體

doi：10.3969/j.issn.1674-7593.2023.02.022

Research Progress on the Role of Tumor -associated Macrophage Surface ReceptorsintheDevelopmentofOralSquamousCellCarcinoma

WangYeyuan1，ChenHaoyue1，LiuShuchang'，SongZhengbo1，LiBo12**

1Experimental Teaching Center，School and Hospital ofStomatology，China Medical University，Shenyang 110002;2Department of Oral AnatomyandPhysiology，HospitalofStomatology，JilinUniversity，Changchun 130021

Correspondingauthor：LiBo，email：972638190@qq.com

[Abstract] Oralsquamouscllcarcinoma（OSCC）hasahighmorbidity，stronginvasivenessandpoorprognosis，and mainlyoccursinelderlypeopleover 60 yearsold.Asanimportantcellularcomponentoftumormicroenvironment（TME），tumoras- sociatedmacrophages（TAMs）playanimportantroleinthedevelopmentofOSCC.ProteinssecretedbytumorcellsbindstoTAMs surface receptors and mediate cellsignaling pathways to change the phenotype or function of TAMs，thus affecting the biological behavioroftumorcells.However，thespecificmechanismhasnotbeenfllyclarified.ThisreviewfocusesontheroleofTAMssurfacere- ceptorsinthedevelopmentofOSCC，andprovidesatheoreticalbasisforbasicresearchandclinicaltreatmentofOSCC.

[Keywords]Oralsquamouscellcarcinoma;Tumorassociatedmacrophages;Surfacereceptors

口腔鱗狀細胞癌（Oral squamous cell carcino- ma，OSCC） 是全球第七大常見惡性腫瘤，占所有口腔癌的90%以上，易發(fā)生局部浸潤、頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠處轉(zhuǎn)移，預(yù)后不良1-。OSCC 發(fā)病率隨著年齡增長而大幅度上升，多發(fā)生于60歲以上老年人。腫瘤微環(huán)境（Tumor microenvironment，TME）是目前 OSCC 侵襲進展的研究熱點，其中腫瘤相關(guān)巨噬細胞（Tumor associated macrophages，TAMs）是 OSCC基質(zhì)中浸潤細胞的主要亞群之一，在TME的調(diào)控中發(fā)揮關(guān)鍵作用2。TAMs有兩種不同表型：一種是常規(guī)激活的（Th1類分子）促炎抗腫瘤的M1表型；另一種為TME（Th2類分子）所誘導(dǎo)的M2表型，這類細胞具有異質(zhì)性，他們不僅支持腫瘤侵襲與轉(zhuǎn)移，而且參與腫瘤的免疫抑制3。TAMs 表面與OSCC有關(guān)的受體有：人類甘露糖受體CD206、人類清道夫受體CD163、Toll樣受體等；另外，還包括多種趨化活化相關(guān)的細胞因子受體，如：白細胞介素1（Interleukin 1，IL-1）受體、集落刺激因子1（Colony -stimulating factor 1，CSF-1） 受體、趨化因子受體等。這些分子不僅可以用于 TAMs標記計數(shù)，還可作為腫瘤擴散的獨立檢測指標4-57。本文擬對TAMs表面受體介導(dǎo)的腫瘤細胞與TAMs之間的交互在 OSCC進展中的作用作一綜述，期望通過對該生物學(xué)行為的研究開拓臨床抗腫瘤治療。

1TAMs表面受體在OsCC進展中的作用

1.1人類甘露糖受體CD206的作用

人類甘露糖受體CD206是一種具有多個聚糖結(jié)合域的內(nèi)吞型跨膜蛋白，其配體可以是細菌及其產(chǎn)物，也可以是腫瘤代謝物或其他人造蛋白6。用人造分子RP-182 改變該受體構(gòu)象可以抑制腫瘤生長，延長生存期，并使M2型巨噬細胞激活，引發(fā)內(nèi)吞、吞噬-溶酶體形成、自噬和將M2型改編為M1型巨噬細胞7。OSCC產(chǎn)生的纖溶酶原激活物抑制劑-1（Plasminogen activator inhibitor 1， PAI-1） 和 IL-8 有助于單核細胞向CD206*TAMs 分化8。通過流式細胞術(shù)分析發(fā)現(xiàn)，CD206*TAMs 比CD163*和 CD204*TAMs能產(chǎn)生更多表皮生長因子（Epidermalgrowthfactor，EGF），與 CD206* TAMs共培養(yǎng)的OSCC更具有增殖和侵襲的能力， EGF受體的抗體強烈抑制此過程°。CD206*M2 TAMs 通過信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子3（Signal transducerandactivatorof transcription 3，STAT-3） 激活，誘導(dǎo)和維持促瘤微環(huán)境，分泌大量的血管內(nèi)皮生長因子（Vascular endothelial-derived growth factor，VEGF）、轉(zhuǎn)化生長因子β（Transforminggrowthfactorbeta，TGF-β）、EGF、尿激酶纖溶酶原激活物（Urokinase -typeplasminogenactivator，uPA）和幾種基質(zhì)金屬蛋白酶（Matrix metallopro- teinase，MMP）， 促進腫瘤進展、免疫抑制、血管生成、轉(zhuǎn)移和化療耐藥[10]。

1.2人類清道夫受體CD163的作用

CD163往往作為 TAMs的免疫組化標記物。 CD163+TAMs促進腫瘤浸潤侵襲，其增多與腫瘤、淋巴結(jié)以及轉(zhuǎn)移分期呈顯著正相關(guān)11?？赡苁蔷哂性撌荏w的TAMs使腫瘤產(chǎn)生免疫抑制。在黑色素瘤實驗?zāi)Ｐ椭?，特異性耗竭CD163*TAMs 將出現(xiàn)細胞毒性T 細胞的浸潤并伴隨炎癥單核細胞的動員，顯著促進了腫瘤的消退12。通過觀察OSCC患者M2型 TAMs相關(guān)標志物CD163和 CD204的表達，發(fā)現(xiàn) TAMs同時分泌 IL-10 和表達程序性死亡配體1（Programmeddeathligand 1，PD-L1）， 可能是TAMs對 T 細胞的負性調(diào)節(jié)，從而促進OS- CC 侵襲轉(zhuǎn)移[13。果糖2，6-二磷酸酶3（Fruc- tose-2，6-biphosphatase3，PFKFB3）的產(chǎn)生水平與人OSCC 中 CD163的表達呈正相關(guān)，該結(jié)果表明PFKFB3可能通過影響人 OSCC中 TAMs 表面 CD163的表達而參與腫瘤血管生成141。靶向該受體將利于抵抗腫瘤的免疫抑制。

1.3集落刺激因子1受體的作用

集落刺激因子受體（Colony -stimulatingfactor receptor，CSFR） 種類繁多，CSF 是髓系干細胞轉(zhuǎn)化為單核巨噬細胞所必備的因子之一?；熾y治的結(jié)直腸癌細胞釋放CSF 與 CSFR 結(jié)合，招募TAMs 上調(diào) PD-L1，進而導(dǎo)致化療耐藥和預(yù)后不良[15-16]。CSFR 抑制劑可以使TAMs從 M2型向M1型復(fù)極化171。OSCC大樣本研究發(fā)現(xiàn)，CSF-1的水平與TAMs 浸潤呈正相關(guān)，CSF-1 信號阻斷劑 BLZ945不僅抑制OSCC生長，而且CSF-1 表達與 TAMs浸潤同步顯著降低[181。說明OSCC 微環(huán)境中產(chǎn)生的CSF-1 趨化并與TAMs 表面CSF-1 受體結(jié)合從而促進OSCC細胞增殖。在口腔癌中，CSF-1常與 EMT的轉(zhuǎn)錄激活因子TWIST1共表達并伴隨著TAMs的浸潤，預(yù)示CSF-1 通過激活CSF-1 受體誘導(dǎo)TAMs的趨化，從而促進OSCC的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，進而侵襲能力增強[19]。所以，靶向阻斷該 TAMs 表面CSF-1 受體與腫瘤細胞之間的環(huán)路是抗腫瘤生長的重要方法之一。

1.4Toll 樣受體的作用

Toll樣受體（Toll -likereceptors，TLR）是重要的模式識別受體，在TAMs上有多種TLR， 如： TLR2、4、7、8、9等。其配體種類也很豐富，如：高遷移率族蛋白 B1（Highmobilitygroupbox-1，HMGB1）等腫瘤細胞釋放的蛋白、各種急性期蛋白、藥物和細菌代謝產(chǎn)物等。但受體介導(dǎo)的作用不一樣，TLR4信號可促腫瘤生長，而TLR7、TLR8 和TLR9可抗腫瘤L201。

鐵死亡（Ferroptosis）是一種過度的脂質(zhì)過氧化誘導(dǎo)的調(diào)節(jié)性細胞死亡形式，是關(guān)鍵的腫瘤抑制機制21]。鐵死亡的腫瘤細胞釋放 HMGB1等蛋白可以結(jié)合骨髓來源細胞表達的TLR4， 促進其向成熟細胞的分化22]。用多層碳納米管，通過激活 TLR4/NF-kB 信號通路，使M2極化的 TAMs向 M1轉(zhuǎn)化，從而有效阻止小鼠肺癌細胞的轉(zhuǎn)移[23。α1酸性糖蛋白（Alpha 1-acidglycoprotein，AGP） 通過與TLR4的共受體CD14結(jié)合，并誘導(dǎo)TLR4 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，調(diào)控 PD-L1的表達和TAMs中 IL-6的產(chǎn)生，進而加強腫瘤免疫抑制24-。有學(xué)者將一種胞外囊泡樣人參來源的納米顆粒（Ginseng -de- rivednanoparticles，GDNPs）作為 TLR4的配體，通過MyD88的信號傳導(dǎo)途徑使M2向 M1表型極化，從而導(dǎo)致頭頸鱗癌細胞凋亡[25]。結(jié)直腸癌細胞可分泌組織蛋白酶K（CathepsinK，CTSK）介導(dǎo)腸道菌群失調(diào)，并依賴TLR4促進 M2型巨噬細胞活化，從而加速結(jié)直腸癌進展[261?？谇恢幸泊嬖诙ㄖ簿海琌SCC也有可能通過此類途徑加速進展。還有學(xué)者將人舌鱗癌Cal27細胞用慢病毒轉(zhuǎn)基因，使其過表達乙醛脫氫酶超家族蛋白ALDH3A1， 發(fā)現(xiàn)ALDH3A1的過表達可以抑制Cal27細胞分泌IL-6， 從而抑制TAMs 的 TLR4激活，進而抑制腫瘤相關(guān)炎癥反應(yīng)27。小鼠口服鐵皮石斛多糖（Dendrobiumofficinalepolysaccharide，DOP）到達 TME， 可靶向結(jié)合TAMs的 TLR2， 促進其向M1極化，從而抑制小鼠腫瘤生長[28]。TLR7和 TLR 8的激動劑可以將TAMs 從M2型逆轉(zhuǎn)為 M1型，進而減少腫瘤細胞的輻射抗性以及抑制腫瘤生長29-301。用聚合物膠束做載體運輸免疫調(diào)節(jié)劑咪喹莫特 R837作用于 TAMs中溶酶體膜的TLR7上，減少了 TME中的免疫抑制3。

1.5白細胞介素1受體的作用

白細胞介素1受體（Interleukin 1 receptor， IL-1R） 可被IL-1α和 IL-1β活化，而IL-1Ra可以拮抗其活性。IL-1R與其配體結(jié)合主要通過 MyD88/NF-kB 和絲裂原活化蛋白激酶（Mitogen - activated protein kinase，MAPK）兩條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑發(fā)揮作用，也有研究表明，IL-1R/MyD88軸通過調(diào)控程序性死亡1（Programmeddeath1，PD-1）的表達維持TAMs 的免疫抑制功能，促進黑色素瘤等腫瘤的生長[32-33]。頭頸鱗癌細胞向TAMs 釋放IL-1β引導(dǎo)單核細胞聚集，并通過IL-1R 介導(dǎo) TAMs向 M2表型轉(zhuǎn)化，使其具有免疫抑制的能力[34]。被IL-1β轉(zhuǎn)化為M2表型后，TAMs還可以釋放IL-1β。OSCC 和 TAMs通過IL-1β/IL-1R和缺氧等誘導(dǎo)上調(diào)的 C-X-C基序趨化因子受體4（C-X-Cmotifchemokinereceptors4， CXCR4）或基質(zhì)細胞衍生因子-1α（Stromal cell derived factor -1 alpha，SDF-1α）及 ERK 信號通路的激活，從而共同誘導(dǎo) MMP-9和 MMP-13 的表達以促進OSCC 遷移和侵襲35。綜上所述，IL- 1R 可調(diào)控 TAMs， 維持其免疫抑制的作用，阻斷該通路是潛在的抗惡性腫瘤進展的途徑之一。

1.6趨化因子受體的作用

趨化因子受體家族屬于七跨膜受體家族，即 G 蛋白耦聯(lián)受體超家族，TAMs上有很多該種受體。微環(huán)境中的腫瘤相關(guān)成纖維細胞（Tumor associatedfibroblast，CAF）通過CXCL12或 CXCR4途徑有效地吸引單核細胞，并誘導(dǎo)其向M2表型的TAMs極化，這些極化后的TAMs 促進了OSCC 中腫瘤干細胞的形成，促進 OSCC增殖，減少凋亡，促進遷移L36]。該受體家族龐大，配體眾多，研究空間大，有望成為基于TAMs的 OSCC的治療靶點之一。

1.7 其他受體的作用

TAMs表面受體眾多，是今后基于受體的治療手段的研究方向之一。腫瘤相關(guān)內(nèi)皮細胞（Tumor -associated endothelial cells，TECs）異常表達和分泌的熱休克蛋白A12B（HeatshockproteinA12B，HSPA12B）可能部分通過氧化型低密度脂蛋白受體1（Oxidizedlowdensitylipoproteinreceptor 1，OLR1）被巨噬細胞吞噬，導(dǎo)致 PI3K/Akt/ mTOR 信號通路激活，出現(xiàn) M2標志物表達升高371。有實驗者用免疫組化染色發(fā)現(xiàn)TAMs 細胞在內(nèi)生性O(shè)SCC比外生性O(shè)SCC表達更多的受體補丁蛋白（Patched-1，PTCH），其配體是音猬因子（Sonichedgehog，SHH），SHH 的自分泌作用誘導(dǎo)腫瘤侵襲，而其旁分泌作用控制著OSCC 間質(zhì)與實質(zhì)的相互作用[38]。TAMs從人頭頸鱗癌細胞分泌的胞外囊泡中獲得CD73并表達在細胞膜上，通過 CD73/NF-kBp65信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑促進TAMs分泌免疫抑制分子，如LAG3、CD279和 CD274， 以及炎癥因子，如 IL-6、IL-10、腫瘤壞死因子α（Tumornecrosisfactoralpha，TNF-α）、TGF-β1， 反過來增加腫瘤的免疫逃逸和侵襲能力[39]。微生物代謝釋放出的色氨酸衍生物激活TAMs的芳基烴受體，進而抑制抗腫瘤免疫[40]。

2展望

TAMs是 OSCC微環(huán)境中重要的細胞成分之一，其表面受體在多種腫瘤進展的過程中起到重要作用，如免疫抑制、血管生成、基質(zhì)破壞以及運動趨化。深入研究TAMs表面受體的具體機制，將有望為OSCC的診斷和治療提供更多的靶點。

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（2022-07-18收稿）