盛芳芳，許汝福，張 蓉

（中國人民解放軍陸軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院，重慶 400037）

非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者在肺癌患者中占比超過85%。NSCLC 臨床癥狀較隱匿，確診時(shí)多已發(fā)展為中晚期，喪失了手術(shù)治療的時(shí)機(jī)，化學(xué)藥物治療（簡稱化療）成為此階段的主要治療手段［1-2］。目前，NSCLC 一線化療仍以順鉑為基礎(chǔ)，順鉑是《NCCN 非小細(xì)胞肺癌臨床實(shí)踐指南（中國版，2011 年）》《衛(wèi)生部肺癌規(guī)范化診治指南（2011）》推薦的首選一線治療藥物。隨著紫杉醇、多西他賽等紫杉類新抗腫瘤藥物的出現(xiàn)，含鉑雙藥方案已逐漸成為中晚期NSCLC 治療的標(biāo)準(zhǔn)方案。其中，紫杉醇聯(lián)合順鉑（TP）方案為中晚期NSCLC 的一線治療方案，其有效性已獲證實(shí)，1 年生存率為35%～40%，優(yōu)于單藥治療。有關(guān)TP 方案治療晚期NSCLC 的系統(tǒng)評價(jià)報(bào)道在文獻(xiàn)質(zhì)量、證據(jù)等級、結(jié)局指標(biāo)、療效及不良反應(yīng)方面的結(jié)果均有一定差異，故對部分系統(tǒng)評價(jià)進(jìn)行再評價(jià)十分必要。系統(tǒng)評價(jià)再評價(jià)在為證據(jù)使用者提供某一研究領(lǐng)域證據(jù)概覽的同時(shí)，還能從更高層面對系統(tǒng)評價(jià)/ Meta 分析的證據(jù)進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)，其證據(jù)資源等級更高，解決臨床問題的時(shí)效性和可行性更強(qiáng)［3］。本研究中采用AMSTAR - 2 量表及GRADE 評估工具對已發(fā)表的TP 方案治療NSCLC 的系統(tǒng)評價(jià)/Meta 分析進(jìn)行再評價(jià)，以整合該領(lǐng)域研究證據(jù)，并評估其在方法學(xué)質(zhì)量和證據(jù)質(zhì)量方面的現(xiàn)狀和存在的問題，以便為該領(lǐng)域臨床研究提供更集中可靠的證據(jù)?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、The Cochrane Library、Web of Science、萬方（WanFang）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)（SinoMed）、中國知網(wǎng)（CNKI）、維普（VIP）等數(shù)據(jù)庫。檢索時(shí)限為各數(shù)據(jù)庫自建庫起至2022年4月7日。采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式進(jìn)行檢索，中文檢索詞為“非小細(xì)胞肺癌”“紫杉醇”“順鉑”“系統(tǒng)評價(jià)”“Meta 分析”“薈萃分析”“元分析”等；英文檢索詞為“non-small cell lung cancer”“NSCLC”“Paclitaxel”“Cisplatin”“metaanalysis”“systematic review”等。同時(shí)查閱已納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：研究類型為系統(tǒng)評價(jià)或Meta 分析，設(shè)計(jì)方法不限；研究對象為臨床病理/ 細(xì)胞學(xué)檢查證實(shí)的Ⅲ-Ⅳ期NSCLC 患者，其年齡、性別、種族、發(fā)病時(shí)間和來源不限；干預(yù)措施（觀察組）為TP 方案，對照措施（對照組）為其他藥物聯(lián)合順鉑治療；結(jié)局指標(biāo)包括①有效率，②1 年生存率，③白細(xì)胞減少發(fā)生率，④中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率，⑤血小板減少發(fā)生率，⑥貧血發(fā)生率，⑦惡心嘔吐（等消化系統(tǒng)反應(yīng)）發(fā)生率。

排除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；非中、英文文獻(xiàn)；會議摘要、評論、基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)、傳統(tǒng)綜述；未包含本研究涉及的結(jié)局指標(biāo)；數(shù)據(jù)不全且無法聯(lián)系原作者的文獻(xiàn)；與干預(yù)措施無關(guān)的系統(tǒng)評價(jià)或Meta 分析；中醫(yī)藥療法之間的研究比較。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

由2名研究人員分別按文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，通過閱讀題目、摘要及全文篩選文獻(xiàn)，如遇分歧，討論解決或咨詢第三方。采用統(tǒng)一的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)提取表，提取內(nèi)容包括：第一作者、發(fā)表年份、干預(yù)措施、對照措施等基本信息；文獻(xiàn)檢索、納入研究、研究樣本及對納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)等系統(tǒng)評價(jià)方法學(xué)信息；對各結(jié)局指標(biāo)的定量統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果及主要結(jié)論。

1.4 評價(jià)方法

1.4.1 方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)

采用AMSTAR - 2 量表對納入研究進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)。量表共16 個條目，根據(jù)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的符合程度分別評價(jià)為“是”“否”“部分是”，其中條目2，4，7，9，11，13，15 為關(guān)鍵條目。研究的可信度分級為“高”“中等”“低”“極低”。

1.4.2 證據(jù)等級評價(jià)

采用GRADE 評估工具從研究的局限性、不一致性、間接性、不精確性和發(fā)表偏倚5 個方面對納入研究的結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量評級，降1級為中級證據(jù)，降2級為低級證據(jù)，降3 級為極低級證據(jù)。局限性：降1 級表示納入研究未分配隱藏或未設(shè)盲法（即有偏倚風(fēng)險(xiǎn)）；不降級表示不存在該情況（下同）。不一致性：降1級表示結(jié)果存在異質(zhì)性（I2>50%）。間接性：降1級表示無兩藥的直接比較，僅通過相同對照措施來間接比較。不精確性：降1 級表示納入研究的樣本量太?。倶颖玖?400）或95%置信區(qū)間（CI）范圍過寬。發(fā)表偏倚：降1 級表示倒漏斗圖顯示不對稱，或納入研究數(shù)量<5且結(jié)果為陽性，存在發(fā)表偏倚的可能。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用RevMan 5.3 軟件進(jìn)行Meta 分析。連續(xù)型變量采用風(fēng)險(xiǎn)差（RD）及其95%CI分析，二分類變量資料采用比值比（OR）及其95%CI分析；其余指標(biāo)采用描述性分析。各研究結(jié)果間若無明顯異質(zhì)性（P> 0.1，I2<50%），則采用固定效應(yīng)模型分析；反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。采用倒漏斗圖評估發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索與篩選

初步檢索共獲得相關(guān)文獻(xiàn)637 篇，經(jīng)剔重、閱讀題目、摘要及全文后，最終納入9 篇文獻(xiàn)［4-12］。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Fig.1 Flow chart of study screening

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征

9 篇文獻(xiàn)中包括英文文獻(xiàn)1 篇、中文文獻(xiàn)8 篇；系統(tǒng)評價(jià)4 篇、Meta 分析5 篇，發(fā)表時(shí)間均為2010 年至2020 年。其中3 篇文獻(xiàn)采用Cochrane 手冊推薦的偏倚分析評估工具進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)，4 篇文獻(xiàn)采用Jadad 量表，2 篇未提及。納入文獻(xiàn)的基本特征見表1（其中，RCT為隨機(jī)對照試驗(yàn)；順為順鉑；長為長春瑞濱，吉為吉西他濱，伊為伊立替康；放化療為放射治療和化療）。

表1 納入系統(tǒng)評價(jià)/Meta分析的基本信息Tab.1 Basic information of included systematic reviews/Meta-analyses

2.3 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價(jià)

方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)：9篇文獻(xiàn)中1篇為中級［4］，其他均為極低級［5-12］。僅有1 篇英文文獻(xiàn)有成文的計(jì)劃書并已注冊［4］；9 篇文獻(xiàn)均未說明納入研究類型的原因［4-12］；2篇文獻(xiàn)未采用雙人重復(fù)式文獻(xiàn)選擇和數(shù)據(jù)提?。?，11］；1 篇文獻(xiàn)提供了排除文獻(xiàn)清單并說明原因［4］；2 篇文獻(xiàn)未采用偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)工具進(jìn)行評價(jià)［7，10］；5 篇文獻(xiàn)未對發(fā)表偏倚進(jìn)行充分調(diào)查［5，7，9-10，12］；9 篇文獻(xiàn)均未報(bào)告潛在利益沖突來源［4-12］。詳見表2（帶#條目為關(guān)鍵條目；帶*的“是”為“部分是”）。

表2 納入文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)結(jié)果Tab.2 Results of methodological quality evaluation of included studies

結(jié)局指標(biāo)的證據(jù)質(zhì)量分級：納入文獻(xiàn)的結(jié)局指標(biāo)共46 個，其中高級質(zhì)量指標(biāo)7 個（15.22%），中級質(zhì)量指標(biāo)15 個（32.61%），低級質(zhì)量指標(biāo)11 個（23.91%），極低級質(zhì)量指標(biāo)13 個（28.26%）。導(dǎo)致降級的因素主要為局限性（54.35%）、不一致性（34.78%）、不精確性（41.30%）及發(fā)表偏倚（39.13%），結(jié)果見表3。

表3 納入文獻(xiàn)的GRADE證據(jù)等級評價(jià)結(jié)果Tab.3 Results of evidence quality evaluation of included studies by GRADE assessment tool

2.4 結(jié)局指標(biāo)分析

有效率：有9 篇文獻(xiàn)［4-12］報(bào)道，涉及患者9 897 例。各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P<0.000 01，I2=89%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果表明，觀察組有效率與對照組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異［RD =0.03，95%CI（- 0.03，0.09），P=0.33］，倒漏斗圖提示存在發(fā)表偏倚。詳見圖2。

圖2 有效率的Meta分析森林圖及倒漏斗圖Fig.2 Meta-analysis forest plot and inverted funnel plot（effective rate）

1 年生存率：有6 篇文獻(xiàn)［4-5，8-11］報(bào)道，涉及患者6 670 例。各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P= 0.000 2，I2=82%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果表明，觀察組1 年生存率與對照組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異［RD =0.04，95%CI（- 0.02，0.10），P= 0.20］，倒漏斗圖提示存在發(fā)表偏倚。詳見圖3。

圖3 1年生存率的Meta分析森林圖及倒漏斗圖Fig.3 Meta-analysis forest plot and inverted funnel plot（one-year survival rate）

白細(xì)胞減少發(fā)生率：有8 篇文獻(xiàn)［5-12］報(bào)道，涉及患者4 207 例。各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P =0.004，I2=71%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果表明，觀察組白細(xì)胞減少發(fā)生率與對照組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異［OR =1.23，95%CI（0.92，1.66），P=0.16］，倒漏斗圖提示存在發(fā)表偏倚。詳見圖4。

圖4 白細(xì)胞減少發(fā)生率的Meta分析森林圖及倒漏斗圖Fig.4 Meta-analysis forest plot and inverted funnel plot（leukopenia）

中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率：有3 篇文獻(xiàn)［4-5，10］報(bào)道，涉及患者6 036 例。各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P<0.000 01，I2=90%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，觀察組與對照組中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率無顯著差異［OR =0.98，95%CI（0.68，1.40），P= 0.90］，倒漏斗圖提示存在發(fā)表偏倚。詳見圖5。

圖5 中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率的Meta分析森林圖及倒漏斗圖Fig.5 Meta-analysis forest plot and inverted funnel plot（neutropenia）

血小板減少發(fā)生率：有8篇文獻(xiàn)報(bào)道［4-8，10-12］，涉及患者8 004例。各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P<0.000 01，I2= 95%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，觀察組血小板減少發(fā)生率顯著低于對照組［OR=0.35，95%CI（0.15，0.77），P=0.01］，倒漏斗圖提示存在發(fā)表偏倚。詳見圖6。

貧血發(fā)生率：有4 篇文獻(xiàn)［4-5，7，10］報(bào)道，涉及患者5 404 例。各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P =0.000 1，I2 =85%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，觀察組貧血發(fā)生率顯著低于對照組［OR =0.55，95%CI（0.31，0.98），P= 0.04］，倒漏斗圖提示存在發(fā)表偏倚。詳見圖7。

圖7 貧血發(fā)生率的Meta分析森林圖及倒漏斗圖Fig.7 Meta-analysis forest plot and inverted funnel plot（anemia）

惡心嘔吐發(fā)生率：有9 篇文獻(xiàn)［4-12］報(bào)道，涉及患者9 491 例。各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P < 0.000 01，I2=91%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，觀察組惡心嘔吐發(fā)生率與對照組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異［OR=1.03，95%CI（0.68，1.56），P=0.90］，倒漏斗圖提示存在發(fā)表偏倚。詳見圖8。

圖8 惡心嘔吐發(fā)生率的Meta分析森林圖及倒漏斗圖Fig.8 Meta-analysis forest plot and inverted funnel plot（nausea and vomiting）

3 討論

化療為延長晚期NSCLC 患者生存期、提高其生活質(zhì)量的重要手段。鉑類藥物與化療藥物聯(lián)用可提高療效，減少藥品不良反應(yīng)。紫杉醇為抗微管藥物，通過抑制微管蛋白的解聚，將腫瘤細(xì)胞的有絲分裂阻滯于G/M 期，進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤作用。順鉑屬細(xì)胞周期特異性藥物，效果顯著，與多種藥物聯(lián)用可發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤作用，增強(qiáng)臨床治療的有效性［13］。唐柳媚［14］的研究發(fā)現(xiàn)，順鉑聯(lián)合環(huán)吡酮胺對人肺癌細(xì)胞A549 有協(xié)同抗腫瘤作用，通過調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡相關(guān)的Bcl-2 家族蛋白的表達(dá)對線粒體功能造成障礙，同時(shí)誘導(dǎo)A549 細(xì)胞內(nèi)的氧化還原狀態(tài)失衡，引起細(xì)胞氧化應(yīng)激造成其凋亡。全吉淑等［15］的研究表明，大豆異黃酮與順鉑聯(lián)用時(shí)，其抑制A549 細(xì)胞生長的效應(yīng)顯著強(qiáng)于單獨(dú)用藥。宋天嬌［16］的研究顯示，雷公藤氯內(nèi)酯醇可通過PI3K 途徑誘導(dǎo)A549細(xì)胞自噬并增加其對順鉑的敏感性。

TP方案兩藥具有協(xié)同作用，可有效抑制腫瘤細(xì)胞的分化、增殖，阻止腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞周期進(jìn)展（從G1期發(fā)展為S 期）。黃鏡等［17］的研究認(rèn)為，可考慮TP 方案作為晚期食管癌的主要治療方案。另有研究發(fā)現(xiàn)，TP 方案治療晚期NSCLC 療效較好，毒副反應(yīng)可耐受，可保證患者的生活質(zhì)量［18-19］。朱越［20］通過分析患者血清癌抗原125、組織多肽抗原等指標(biāo)水平，發(fā)現(xiàn)紫杉醇腹腔熱灌注化療聯(lián)合TP 方案治療晚期上皮性卵巢癌的療效優(yōu)于單用TP 方案。針對非手術(shù)治療局部晚期宮頸癌患者，采用TP新輔助化療方案可提高近期療效，促進(jìn)腫瘤縮小，顯著降低腫瘤標(biāo)志物水平，且不增加副作用［21］。

目前，有關(guān)TP 方案與其他藥物聯(lián)合順鉑治療晚期NSCLC 的系統(tǒng)評價(jià)在文獻(xiàn)質(zhì)量、證據(jù)等級、結(jié)局指標(biāo)等方面均存在差異，結(jié)果也不一致。基于此，本研究中篩選了國內(nèi)外常用的8 個數(shù)據(jù)庫中有關(guān)TP 方案治療NSCLC 的系統(tǒng)評價(jià)/Meta 分析文獻(xiàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，TP 方案治療NSCLC 的系統(tǒng)評價(jià)/Meta 分析文獻(xiàn)普遍能遵循報(bào)告規(guī)范，但方法學(xué)質(zhì)量、證據(jù)質(zhì)量亟待提高；結(jié)局指標(biāo)表明，TP方案與其他藥物聯(lián)合順鉑方案在有效率和1年生存率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但在不良事件方面，可降低血小板減少及貧血的發(fā)生率，而消化道不良反應(yīng)、白細(xì)胞減少及中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，可為臨床制訂藥物治療方案提供依據(jù)。

綜上所述，TP方案治療NSCLC有一定優(yōu)勢，但目前有關(guān)系統(tǒng)評價(jià)/ Meta 分析文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量較低，TP方案治療NSCLC 是否有優(yōu)勢仍需長期和全面的研究，本研究結(jié)果可為臨床治療NSCLC提供一定依據(jù)。