郭孟楊 高薇 袁林 綜述 姚開虎 審校

（國家兒童醫(yī)學(xué)中心/首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院/北京市兒科研究所微生物研究室/教育部兒科重大疾病研究重點實驗室，北京 100045）

B族鏈球菌（group BStreptococcus，GBS），亦稱為無乳鏈球菌，是一種革蘭陽性條件致病菌。GBS常定植于妊娠期婦女陰道、直腸或肛周，可導(dǎo)致圍產(chǎn)期孕婦和新生兒感染［1］。新生兒GBS 感染類型主要包括腦膜炎或敗血癥，患兒死亡風(fēng)險較高?；诋a(chǎn)后發(fā)病時間，新生兒GBS感染分為GBS早發(fā)型疾病（GBS early-onset disease，GBS-EOD）和GBS 晚發(fā)型疾病（GBS late-onset disease，GBSLOD）兩種類型。產(chǎn)后0～6 d 發(fā)病的定義為GBSEOD，主要因為垂直傳播和/或產(chǎn)時誤吸所致，臨床主要表現(xiàn)為肺炎、敗血癥或腦膜炎，多在生后12～48 h 發(fā)生，使用產(chǎn)時抗生素預(yù)防（intrapartum antibiotic prophylaxis，IAP）策略可降低GBS-EOD的發(fā)生率［1-2］。關(guān)于GBS-LOD的發(fā)病時間，不同國家的定義存在些許差異。英國將產(chǎn)后7～90 d 發(fā)病者定義為GBS-LOD［3］，更多研究采用了美國疾病控制與預(yù)防中心（Centers for Disease Control and Prevention，CDC）的定義，將產(chǎn)后7～89 d 發(fā)病者定義為GBS-LOD［4］。我國2021 年《預(yù)防圍產(chǎn)期B族鏈球菌?。ㄖ袊＜夜沧R》［5］將產(chǎn)后7 d 至3個月發(fā)病的定義為GBS-LOD。GBS-LOD 的主要臨床表現(xiàn)為菌血癥、腦膜炎，亦可見器官或軟組織感染［4］。

十多年來，國內(nèi)對新生兒GBS 感染越來越重視，孕婦GBS 定植篩查和IAP 在很多地方得到推廣。發(fā)達國家在新生兒GBS 感染疾病負擔(dān)評估和預(yù)防措施等方面也提出了一些新的觀點和建議。本文綜述近十年來新生兒GBS 感染流行現(xiàn)狀、國內(nèi)外預(yù)防策略研究進展，以期引起國內(nèi)同行對相關(guān)疾病的重視，提高認識，積極探索適合中國國情的預(yù)防和控制新生兒GBS感染的方案。

1 新生兒GBS感染流行現(xiàn)狀

據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，全球約15%的孕婦（每年近2 000 萬）存在GBS 的陰道定植，每年導(dǎo)致約15萬名嬰兒死亡，超50萬名嬰兒早產(chǎn)［6］。有研究評估了全球GBS 疾病負擔(dān)，估計2020 年全球近半數(shù)GBS 所致死亡病例分布于撒哈拉以南的非洲地區(qū)，在該地GBS 病死率高達23%［7］。英國和愛爾蘭新生兒GBS-EOD 發(fā)病率約為0.53‰，遠高于GBS-LOD （0.27‰）［8］。美國最新研究表明，2006—2015 年美國GBS-EOD 的發(fā)生率從0.37‰下降至0.23‰；GBS-LOD發(fā)病率穩(wěn)定在0.31‰，已高于GBS-EOD，這可能與IAP 主要預(yù)防GBS-EOD有關(guān)［9］。

我國臺灣省新生兒GBS 感染發(fā)生率2011—2016 年呈下降趨勢，由3.5‰降至0.7‰，其中GBS-EOD 的發(fā)病率由2.8‰降至0～0.6‰，而GBSLOD 則趨于穩(wěn)定，約0.7‰［10］。Zhu 等［11］觀察了2014—2017 年49 908 名孕婦的新生兒感染情況，發(fā)現(xiàn)新生兒GBS-EOD 的發(fā)病率為1.48‰，有GBS定植的孕婦所產(chǎn)新生兒GBS-EOD 的發(fā)病率為8.77‰，其中未實施IAP的孕婦所產(chǎn)嬰兒GBS-EOD的發(fā)病率為5.14%，是實施IAP 的孕婦（0.78%）的近7 倍。有學(xué)者系統(tǒng)性回顧了2018 年之前發(fā)表的關(guān)于我國GBS 感染的41 篇研究，數(shù)據(jù)來自我國15 個省、直轄市，提示我國嬰兒侵襲性GBS 發(fā)病率為0.55‰～1.79‰，病死率為6.45%～7.1%［12］。此外，一項關(guān)于我國2000—2018 年嬰幼兒GBS 感染的系統(tǒng)性回顧分析顯示，嬰兒GBS-EOD 的發(fā)病率（0.38‰）高于GBS-LOD（0.18‰）［13］。目前我國尚缺乏統(tǒng)一的GBS 篩查和臨床檢測方案，研究中采用的方法不一致，而技術(shù)水平的差異可能更大，這些都可能影響發(fā)病率的數(shù)據(jù)。

2 新生兒GBS感染的危險因素

2.1 GBS-EOD

新生兒GBS-EOD 的首要危險因素為母親孕期GBS 定植。Zhu 等［11］研究顯示GBS 定植孕婦所生新生兒GBS-EOD 發(fā)病率（8.77‰）是無GBS 定植孕婦（0.3‰）的29倍。其他GBS-EOD的危險因素還包括妊娠期菌尿、既往妊娠嬰兒患GBS 病、絨毛膜羊膜炎、胎齡小于37 周、極低出生體重兒（＜1 500 g）、胎膜早破、羊膜內(nèi)感染［1，11］。據(jù)報道，不同國家和地區(qū)的孕婦GBS 平均定植率約為18%，南亞和東亞國家報道的定植率最低（11%～12.5%），而加勒比地區(qū)的定植率最高（34.7%）［14］。我國孕婦GBS定植率為3.7%～14.52%，已有研究中2/3 的省市報道孕婦GBS 定植率超7%［12］。此外，2019—2020 年的多中心研究報道，孕晚期孕婦GBS培養(yǎng)陽性率為11.29%（1 850/16 384），確診的16 例新生兒GBS-EOD 病例中，母親在孕晚期確定為GBS定植者12例，母親為陰性者4例［15］。

2.2 GBS-LOD

目前GBS-LOD 的感染來源尚不明確，與孕期GBS 定植和產(chǎn)后水平傳播均相關(guān)。國外有研究表明，GBS 篩查陽性的孕婦，所產(chǎn)新生兒患GBSLOD 的風(fēng)險增加4.15 倍［16］。但母體定植尚不能完全解釋所有GBS-LOD，因為使用IAP（已知可減少孕期GBS 定植所造成的感染）后其發(fā)病率并未顯著降低［10］。推測其他GBS-LOD 的危險因素包括接觸受GBS 污染的乳汁、早產(chǎn)、院內(nèi)護理措施/消毒措施不到位等。

3 GBS-EOD的預(yù)防

目前國內(nèi)外主要采用孕婦產(chǎn)前篩查結(jié)合IAP策略預(yù)防新生兒GBS-EOD 感染，有效降低了GBSEOD 發(fā)病率［9-10，15］。IAP 主要通過減少GBS 在孕婦陰道、胎兒或新生兒體表和黏膜的定植，以及抗生素在新生兒血液中達到GBS 的最低抑菌濃度（minimum inhibitory concentration，MIC）時可抑殺細菌等以預(yù)防疾病發(fā)生［1］。

3.1 孕婦IAP篩查方案

2020 年美國婦產(chǎn)科學(xué)會（American College of Obstetricians and Gynecologists，ACOG）第797號意見替代了美國CDC 2010 年指南，關(guān)于篩查和IAP的建議包括：（1）所有妊娠36～37周的孕婦均應(yīng)采集陰道下段（陰道口附近）和直腸拭子進行細菌培養(yǎng)（使用同一拭子），GBS 培養(yǎng)陽性者需接受IAP；在臨產(chǎn)前或羊膜未破裂時選擇行剖宮產(chǎn)者無需IAP；（2）若產(chǎn)時GBS培養(yǎng)結(jié)果未知，但存在任一危險因素的孕婦應(yīng)實施IAP，如分娩時胎齡＜37周、胎膜早破（premature rupture of membranes，PROM）、胎膜破裂≥18h、產(chǎn)時發(fā)熱≥38℃；如無危險因素，可采集陰道、直腸標本進行核酸擴增檢測或根據(jù)先前妊娠中已知GBS 定植史作為參考，確定是否需要IAP；（3）孕期有GBS菌尿癥狀或之前分娩過GBS感染的新生兒的孕婦，無需做陰道-直腸拭子細菌培養(yǎng)，直接在產(chǎn)時給予IAP［1］。與2010 年 美 國CDC 方 案 比 較，2020 年ACOG 推 薦 的妊娠期GBS定植篩查時間有所不同，由妊娠35～37周修改為36～37周。這是因為產(chǎn)前培養(yǎng)至出生間隔超過5周時，培養(yǎng)結(jié)果對產(chǎn)時GBS定植情況的預(yù)測準確性顯著降低，故修改普遍篩查時間有助于妊娠≥41 周孕產(chǎn)婦的管理［1］。此外，ACOG 方案建議在檢測GBS的同時明確產(chǎn)婦對青霉素的過敏狀況，并且明確建議檢測分離菌株對克林霉素的敏感性，以指導(dǎo)后續(xù)治療［1］。

我國2021 年《預(yù)防圍產(chǎn)期B 族鏈球菌病（中國）專家共識》［5］關(guān)于IAP 的建議與2020 年ACOG第797號意見的主要不同之處在于，我國推薦妊娠期定植篩查時間仍然為妊娠35～37周。

一項系統(tǒng)性研究發(fā)現(xiàn)，95 個國家中有60 個明確了IAP實施的具體措施，其中58%使用普遍篩查方案，42%使用高危因素評估方案［17］。英國皇家婦產(chǎn)科學(xué)院（Royal College of Obstetricians and Gynaecologists）最新指南并不建議孕婦產(chǎn)前行普遍GBS 篩查，推薦使用高危因素評估方案［18］。除了可能達到的預(yù)防效果，決策使用何種方案實施IAP，不同國家或地區(qū)還需要考慮民族、文化和傳統(tǒng)習(xí)俗等各方面的因素，才能更好推廣。

3.2 IAP的抗生素選擇

3.2.1 IAP 的抗生素選擇 ACOG 建議IAP 及其給藥方案見圖1［1］。青霉素過敏是易被輕視的重要問題，應(yīng)在行GBS 培養(yǎng)的同時明確孕婦對青霉素是否過敏，評估其過敏反應(yīng)風(fēng)險，以指導(dǎo)后續(xù)用藥［1］。

我國專家共識與此建議不同之處在于在使用抗生素前均要行青霉素皮試，若皮試陰性則首選靜脈注射青霉素，或氨芐西林；若陽性，則在頭孢類抗生素不過敏或頭孢唑林皮試陰性時靜脈注射頭孢唑林，否則根據(jù)菌株對克林霉素的敏感性選用克林霉素或萬古霉素［5］。英國最新指南對于青霉素嚴重過敏者，推薦直接使用萬古霉素，不再推薦克林霉素［18］。這與英國GBS 菌株對克林霉素耐藥增加密切相關(guān)［3］，但在耐藥率水平相當(dāng)?shù)陌拇罄麃喞ナ刻m，2022 年最新指南仍建議使用林可霉素（或克林霉素）作為青霉素嚴重過敏時的替代治療［19］。

3.2.2 GBS的耐藥性 中國細菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)公布的2021 年數(shù)據(jù)顯示，來自全國各省市共5 052 株GBS對青霉素、萬古霉素、利奈唑胺、頭孢噻肟和頭孢吡肟均敏感，對左氧氟沙星、克林霉素和紅霉素的耐藥率分別為47.9%、59.7%和74.5%［20］。2016—2020 年，英國GBS 菌血癥的分離菌株對克林霉素的耐藥率從25%增加到31%，對紅霉素耐藥率從31%增加到36%［8］。亦有研究表明，克林霉素在澳大利亞耐藥率也已上升至32%［21］。此外，美國有學(xué)者報道了2例分離自血液的侵襲性GBS菌株對萬古霉素的敏感性降低，MIC 均為4 mg/L（GBS萬古霉素敏感的MIC判定標準為≤1 mg/L）［22］。非洲南部的一項回顧性研究報道分離自孕婦陰道的GBS 對萬古霉素均出現(xiàn)了敏感性降低，紙片擴散法和E-test 法檢測的不敏感率分別為30.2%（13/43）和37.2%（16/43）［23］。但目前并未有公認的GBS萬古霉素中介和耐藥的判定界值，對萬古霉素敏感性降低的菌株還需研究核實。

近年來也出現(xiàn)了青霉素不敏感GBS 菌株的報道。美國一項研究從2015 年的侵襲性GBS 菌株中發(fā)現(xiàn)了6 株細菌對青霉素不敏感，其MIC 值均≥0.25 mg/L （青霉素敏感的MIC 判定標準為≤0.12 mg/L）［24］。國內(nèi)外有研究報道了青霉素不敏感的GBS 菌株（或敏感率低于100%，或直接報道了中介率或耐藥率）［25-26］，但目前沒有公認的GBS青霉素中介和耐藥的判定界值，報道的不敏感菌株也需核實。歐洲抗生素敏感性檢測委員會（European Committee on Antibiotic Susceptibility Testing）定義了GBS青霉素耐藥的界值，對非腦膜炎致病株的界值為MIC＞0.25 mg/L，腦膜炎致病株 的界值為MIC＞0.125 mg/L［27］。

4 GBS-LOD的預(yù)防

相較于GBS-EOD，盡管IAP 可延遲GBS-LOD癥狀的發(fā)生，但對降低其發(fā)病率的收效甚微［9］，GBS-LOD 危險因素不明確，涉及因素較多，增加了預(yù)防難度。目前國內(nèi)尤其缺乏關(guān)于新生兒GBSLOD的研究。

4.1 母乳喂養(yǎng)管理

有研究發(fā)現(xiàn)，母嬰感染的GBS 菌株分子分型相同，且GBS 可通過對GBS-LOD 患兒的母乳喂養(yǎng)逆行定植于母乳中，從而導(dǎo)致患兒GBS 反復(fù)感染［28］。國外報道了一對間隔3 周出生且皆行母乳喂養(yǎng)的雙胞胎，同時被確診為GBS-LOD，排除其他因素后，研究認為母乳是其GBS-LOD 的潛在來源［29］。對于乳汁培養(yǎng)陽性且嬰兒出現(xiàn)GBS-LOD時，建議采取以下措施：（1）母親使用氨芐西林或阿莫西林（7～10 d）聯(lián)合利福平（4～7 d）干預(yù)；（2）對GBS 培養(yǎng)陽性的母乳進行巴氏殺菌或停止母乳喂養(yǎng)直至母乳GBS 培養(yǎng)（或PCR）陰性。但澳大利亞進行的多中心回顧性研究表明，母乳喂養(yǎng)并未有增加嬰兒患GBS-LOD 的風(fēng)險，不推薦常規(guī)檢測母乳［30］。

4.2 非母親來源的因素管理

約1/3的GBS-LOD病例與護理和醫(yī)護人員等因素有關(guān)。與足月新生兒相比，GBS的院內(nèi)傳播在住院時間較長的早產(chǎn)兒中更為常見［31］。值得注意的是盡管大多數(shù)病例的住院時間有重疊，但也有報道住院時間并無重疊的連續(xù)病例，且不同病例間間隔長達50 d，故除了病例間的水平傳播外，仍有存在院內(nèi)的潛在傳播風(fēng)險，需要規(guī)范醫(yī)務(wù)工作人員的手衛(wèi)生及環(huán)境的定期消殺工作［32］。研究提示院內(nèi)咽部攜帶GBS 的醫(yī)護工作者及患兒亦可能為傳染源［32］。對于是否應(yīng)該對醫(yī)護工作者的GBS 定植狀態(tài)進行監(jiān)測仍存爭議。

5 疫苗免疫

孕期接種GBS 疫苗不但可以預(yù)防新生兒GBS疾病，也可規(guī)避前述IAP存在的諸多弊端，如不能降低GBS-LOD 發(fā)病率等。GBS 感染可刺激人體產(chǎn)生針對細菌莢膜多糖的抗體，但普遍認為莢膜多糖為非T細胞依賴性抗原，刺激B細胞產(chǎn)生IgM 抗體但并不會誘導(dǎo)抗體類別的轉(zhuǎn)換，故不可通過胎盤傳遞給嬰兒，孕期注射該類疫苗對于預(yù)防新生兒GBS 疾病價值不大［33］。已經(jīng)進入臨床試驗階段的是以外源蛋白為載體的莢膜多糖-蛋白結(jié)合疫苗，此類疫苗應(yīng)用蛋白質(zhì)作為載體，與GBS 莢膜多糖結(jié)合，多選用破傷風(fēng)類毒素及白喉毒素?zé)o毒突變體197（non-toxic diphtheria toxin mutant 197，CRM197）作為蛋白質(zhì)載體，增強了莢膜多糖抗原的免疫原性，但有包含多糖抗原血清型數(shù)量有限（僅包括Ⅰa、Ⅰb、Ⅱ等6個型別）、價格昂貴等局限性［34］。碳水化合物-外源性蛋白載體結(jié)合疫苗和蛋白疫苗具有潛在的預(yù)防所有不同血清型GBS 疾病的作用，已有一款蛋白疫苗開展了臨床Ⅰ期研究［35］。

雖然目前還沒有GBS 疫苗獲批使用，但世界衛(wèi)生組織明確表示2026 年以前，至少有一種GBS疫苗可獲得使用許可，到2030 年至少有10個國家會使用疫苗［36］。

6 存在GBS 感染危險因素新生兒的臨床管理

美國兒科學(xué)會 （American Academy of Pediatrics）最新指南建議，具有患GBS-EOD 及早發(fā)型敗血癥風(fēng)險較高的新生兒（因?qū)m頸機能不全、早產(chǎn)、胎膜早破、羊膜腔內(nèi)感染和/或急性或其他原因不明的胎兒狀態(tài)不穩(wěn)定而早產(chǎn)的新生兒），應(yīng)于產(chǎn)后對其進行血培養(yǎng)并立即經(jīng)驗性給予抗生素治療。當(dāng)高度懷疑GBS-EOD 時應(yīng)考慮在不對新生兒臨床狀況造成影響的前提下進行腰椎穿刺采集腦脊液進行細菌培養(yǎng)及分析。對具有早產(chǎn)適應(yīng)證（如母親先兆子癇或其他非感染性疾病、胎盤功能不全或胎兒生長受限）、剖宮產(chǎn)等因素的新生兒，可行血培養(yǎng)和臨床監(jiān)測。若母親有行IAP的適應(yīng)證但未給予足夠藥物（分娩前青霉素、氨芐青霉素或頭孢唑啉≥4 h），或若在分娩過程中出現(xiàn)任何其他感染情況，應(yīng)在產(chǎn)后對新生兒進行血培養(yǎng)并立即給予經(jīng)驗性抗生素。若母親無IAP適應(yīng)證，亦應(yīng)密切觀察出生時狀況良好的新生兒，并對出生后呼吸和/或心血管系統(tǒng)不穩(wěn)定的新生兒進行血培養(yǎng)并經(jīng)驗性給予抗生素治療［37］。

7 結(jié)語

新生兒GBS 疾病負擔(dān)仍然是當(dāng)前需要解決的全球性問題。產(chǎn)前篩查結(jié)合IAP方案是目前預(yù)防新生兒GBS 疾病的主要措施，可有效降低GBS-EOD的發(fā)病率，但存在不能降低GBS-LOD 發(fā)病率、引起抗生素耐藥、在低收入國家難以開展等弊端。孕期疫苗免疫可以彌補當(dāng)前預(yù)防策略的不足，但疫苗使用效果、接受度，以及與其他孕期接種疫苗是否存在相互影響等還需進一步研究，同時仍要考慮到疫苗制備的成本及其在低收入國家使用的可行性。此外，低收入國家GBS 疾病負擔(dān)的數(shù)據(jù)缺乏及缺少統(tǒng)一的疾病監(jiān)測體系，難以開展預(yù)防和控制措施的效果評估。衛(wèi)生工作者應(yīng)在已有工作基礎(chǔ)上，結(jié)合國情優(yōu)化IAP方案，重視抗生素管理、細菌耐藥性變化等有關(guān)工作要求，在臨床工作中加強對新生兒，尤其是存在感染風(fēng)險因素患兒的管理，還應(yīng)加強GBS 疫苗研發(fā)，以及與致病菌株血清型監(jiān)測等的相關(guān)研究，從多方面促進新生兒GBS疾病的防控，保障新生兒健康。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。