肖瑩,徐陽

患兒,男,3歲3個月,近6個月頭顱進性增大,3月前有頭顱摔傷史,2021年2月10日頭部再次摔傷后于武漢市兒童醫(yī)院神經(jīng)外科住院治療,2月13日頭部MRI示雙側(cè)額顳頂部硬膜下積液,大腦縱裂區(qū)、小腦幕區(qū)及左側(cè)額枕葉腦表面異常信號群,硬膜下出血多,考慮左側(cè)頂骨骨折可疑,給予輸注紅細胞及血小板、丙種球蛋白、止血、營養(yǎng)神經(jīng)等治療,過程中多次出現(xiàn)抽搐,給予丙戊酸鈉及咪達唑侖泵治療,未見抽搐發(fā)作后,咪達唑侖泵改為左乙拉西坦口服溶液口服。2月16日骨穿提示急性淋巴細胞白血病。2月19日開始按CCCG-ALL2020方案誘導(dǎo)緩解治療:窗口期(地塞米松磷酸鈉注射液6 mg/m2,2月19日—2月22日),2月23日開始口服潑尼松,2月23日給予長春新堿及柔紅霉素化療,為求進一步診療來我院,門診以“急性淋巴細胞白血病”收入兒童血液病科。

近期患兒精神食欲睡眠正常,大便一般,小便困難,體力、體質(zhì)量無明顯下降,否認傳染病史及家族遺傳病史,否認食物藥物過敏史,曾有血制品輸注史。否認其他特殊疾病史。入院體檢:體溫36 ℃,心率88 次/min,呼吸21 次/min,貧血面容,發(fā)育不良,神志清醒,精神反應(yīng)可。頭顱畸形,前額突出。全身皮膚少許陳舊性瘀斑,淺表淋巴結(jié)不大,口腔黏膜無充血、光滑完整,未見出血點,咽無充血,雙側(cè)扁桃體無腫大,雙肺呼吸音清晰,腹平軟,肝脾觸診不配合,四肢肌力肌張力正常,未引出病理反射。血常規(guī):白細胞計數(shù)0.83×109/L,中性粒細胞0.25×109/L,血紅蛋白82 g/L,血小板計數(shù)82×109/L,生化常規(guī):丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶24 U/L,天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶32 U/L,白蛋白38.9 g/L,總膽紅素7.9 μmol/L,總膽汁酸1.5 μmol/L,乳酸脫氫酶257 U/L,胰淀粉酶16 U/L,脂肪酶14.1 U/L,肌酸激酶24 U/L,鉀4.95 mmol/L,鈉136.1 mmol/L,肌酐16 μmol/L↓;彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)全套:凝血酶原時間12.7 s,活化部分凝血活酶時間34.6 s,纖維蛋白原2.22 g/L,D-二聚體定量1.37 μg/ml↑;氨基末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)45 pg/ml,高敏心肌肌鈣蛋白I 2.4 pg/ml,鐵蛋白558.5 μg/L↑。入院診斷:(1)急性淋巴細胞白血病(B系);(2)硬膜下血腫;(3)繼發(fā)性癲癇;(4)幽門螺旋桿菌感染。入院后給予醋酸潑尼松片每天37.5 mg分3次口服(早上15 mg,中午12.5 mg,晚上10 mg,2月24日—2月26日),地塞米松片(27.5 mg,2月27日);注射用磷酸肌酸鈉0.5 g溶于5%葡萄糖注射液50 ml靜脈滴注,每天1次;注射用還原性谷胱甘肽0.9 g溶于5%葡萄糖注射液50 ml靜脈滴注,每天1次;注射用蘭索拉唑10 mg溶于0.9%氯化鈉注射液50 ml靜脈滴注,每天1次;注射用頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉0.5 g溶于5%葡萄糖注射液100 ml靜脈滴注,每天1次。2月27日11時52分給予患兒皮下注射重組人粒細胞集落刺激因子注射液,2 min左右,患兒突發(fā)頭面部皮膚紅,口唇逐漸浮腫,顏色逐漸蒼白,精神變差,嗜睡狀,心電監(jiān)護儀:心率126 次/min,呼吸頻率28 次/min。血氧飽和度95%,血壓86/31 mmHg,聽診雙肺呼吸音粗,未聞及明顯啰音;心率快,律齊,未聞及明顯雜音;四肢末梢稍涼。立即給予患兒氧氣吸入(3 L/min)、生理鹽水100 ml快速靜脈滴注,靜脈推注地塞米松磷酸鈉注射液1.5 mg等處理,請示二線醫(yī)師后,立即轉(zhuǎn)入PICU繼續(xù)治療。入科后后輔檢:血常規(guī):白細胞計數(shù)2.54×109/L↓,中性粒細胞1.41×109/L↓,血紅蛋白86.0 g/L↓,血小板計數(shù)115.0×109/L↓;心肌肌鈣蛋白I(cTnI)、B型鈉尿肽(BNP)、血氣指標(biāo)、C反應(yīng)蛋白(CRP)及降鈣素原(PCT)無明顯異常;DIC全套:凝血酶原時間15.0 s↑,纖維蛋白原1.32 g/L↓,活化部分凝血活酶時間30.0 s↓,凝血酶時間20.1 s↑,D-二聚體定量1.16 μg/ml↑,立即予以吸氧,重癥監(jiān)護,生理鹽水?dāng)U容糾正休克,繼續(xù)予以抗感染(注射用頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉)、激素(地塞米松片37.5 mg口服,早上15 mg,中午12.5 mg,晚上10 mg)、保護臟器、輸血(1 U去白細胞懸浮紅細胞,2月28日)、補液等對癥支持治療。3月2日,患兒病情平穩(wěn)后轉(zhuǎn)至兒童血液病科病房繼續(xù)治療。住院28 d,患兒順利進行化療治療,一般情況尚可,準予出院。

討 論本例患兒住院期間使用重組人粒細胞集落刺激因子注射液后,立即出現(xiàn)休克癥狀,暫不知此前使用過該藥,但此后再未使用該藥,同種癥狀再未出現(xiàn),因此認為患兒的休克與重組人粒細胞集落刺激因子注射液有很強的時間相關(guān)性。檢索PubMed、中國知網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)庫(截至2021年7月1日),檢索到國內(nèi)曾有重組人粒細胞集落刺激因子注射液引起休克的文獻,同時說明書中有記錄休克不良反應(yīng)[1-2]。根據(jù)《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測工作手冊》關(guān)于藥品不良反應(yīng)的5項評價標(biāo)準,該患兒的休克很可能是重組人粒細胞集落刺激因子注射液所致。

人粒細胞集落刺激因子是人體內(nèi)源性的一種造血因子,主要作用于粒細胞系的造血祖細胞,誘導(dǎo)使其分化、成熟并具備功能。利用基因重組計數(shù)得到的重組人粒細胞集落刺激因子,目前已經(jīng)作為常規(guī)用藥,用于預(yù)防及治療因放化療而導(dǎo)致的骨髓抑制[3]。李舜等[4]對1981年—2011年發(fā)表在Medline、PubMed、Cochrane library、EM-BASE、CBM、CNKI、VIP等數(shù)據(jù)庫上527篇文獻,進行Meta分析后,結(jié)果顯示,重組人粒細胞集落刺激因子所致的不良反應(yīng)主要包括:頭痛、畏寒發(fā)熱、骨骼肌肉痛、失眠、皮疹、消化道反應(yīng)、局部反應(yīng)、感冒樣反應(yīng)、肝功能指標(biāo)異常、乏力。最常見的不良反應(yīng)是骨骼肌肉痛、頭痛、乏力等癥狀,休克、成人型呼吸窘迫綜合征、幼稚細胞增加、急性腎功能衰竭、心、腦、肺梗死等嚴重不良反應(yīng)較為罕見,國內(nèi)外僅以少數(shù)個案報道。重組人粒細胞集落刺激因子引起的休克的機制尚不明確,目前作者認為可能與過敏反應(yīng)有關(guān)[5-6]。

過敏反應(yīng)是一種不可預(yù)測的發(fā)作迅速、癥狀明顯、或可危及生命的全身性反應(yīng)。當(dāng)肥大細胞或嗜堿性粒細胞受到致敏原的刺激后,將釋放出組胺、一氧化氮、類胰蛋白酶、血小板活化因子和白介素等炎性因子[7]。這些炎性因子累及身體某些部位時,可發(fā)生紅疹、瘙癢、周圍性水腫、呼吸功能紊亂等過敏反應(yīng),嚴重時導(dǎo)致全身性毛細血管擴張、血漿外滲、有效血容量下降,則可能導(dǎo)致過敏性休克。盡管過敏反應(yīng)表現(xiàn)出相似的臨床特征,但是潛在的發(fā)病機制可能不同,主要分為IgE介導(dǎo)和非IgE介導(dǎo)的過敏反應(yīng)[7]。其中IgE介導(dǎo)的過敏反應(yīng)是最常見的發(fā)病機制,首先致敏原刺激機體產(chǎn)生大量的特異性IgE抗體,IgE抗體和效應(yīng)細胞上的高親和力受體(FcεRⅠ)結(jié)合形成復(fù)合物,當(dāng)同一致敏原再次進入機體后,與之前形成的lgE抗體-FcεRⅠ復(fù)合物結(jié)合,導(dǎo)致肥大細胞和嗜堿性粒細胞脫顆粒,從而產(chǎn)生過敏反應(yīng)。非IgE介導(dǎo)的過敏反應(yīng)可分為免疫性過敏反應(yīng)和非免疫性過敏反應(yīng)。免疫性過敏反應(yīng)主要由IgG或補體介導(dǎo),而非免疫性過敏反應(yīng)則通過某些受體(比如G蛋白偶聯(lián)受體)直接激活肥大細胞和嗜堿性粒細胞。

藥源性過敏性休克是以藥物作為特異性過敏原作用于機體而導(dǎo)致以周圍循環(huán)障礙為主的全身速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)[8]。通常與藥物使用的劑量無明顯關(guān)聯(lián),發(fā)病前難以預(yù)測,并且發(fā)生率低,病死率高,屬B型藥品不良反應(yīng)[9]。藥源性過敏性休克發(fā)作迅速,通常在用藥后數(shù)分鐘到數(shù)小時內(nèi)發(fā)生[10]。患者出現(xiàn)休克的典型癥狀,并與用藥相關(guān)聯(lián)而被懷疑為藥源性過敏性休克時,醫(yī)護人員應(yīng)根據(jù)治療原則立刻采取穩(wěn)定呼吸系統(tǒng)和循環(huán)系統(tǒng)的治療措施,以挽救患者生命。藥源性過敏性休克的基本治療原則包括:(1)迅速識別過敏反應(yīng),判斷過敏源,并立即停止一切可疑過敏藥物的應(yīng)用,停止手術(shù),若為全身麻醉則使用最小劑量的吸入麻醉藥;(2)尋求其他醫(yī)護人員的幫助并組織搶救治療團隊;(3)檢查和保護呼吸道,吸入純氧,必要時氣管內(nèi)插管進行機械通氣,以便快速恢復(fù)氧飽和度;(4)輸入2 L晶體液,必要時重復(fù),若患者出現(xiàn)低血壓則抬高下肢;(5)腎上腺素的應(yīng)用。腎上腺素是過敏性休克的首選治療藥物,其余任何藥物的應(yīng)用均不應(yīng)該延遲腎上腺素的治療[11]。腎上腺素治療效果不佳時,應(yīng)根據(jù)患者具體的臨床癥狀及過敏原不同加用其他藥物如舒更葡糖、胰高血糖素、亞甲藍等進行治療。

雖然重組人粒細胞集落刺激因子上市時間久,療效確切,盡管藥品說明書及相關(guān)用藥指南中有提及重組人粒細胞集落刺激因子可致過敏性休克,但該不良反應(yīng)發(fā)生率極低,同時臨床缺乏關(guān)于此藥安全性的高證據(jù)等級系統(tǒng)性評價,并且藥物性休克屬于B型不良反應(yīng),其發(fā)生不可預(yù)測[12-13]。且發(fā)生后不及時搶救,會導(dǎo)致患兒死亡,因此希望借此進一步完善該藥的用藥方案,讓臨床保持關(guān)注,對于臨床上遇到輸注重組人粒細胞集落刺激因子期間出現(xiàn)的過敏性休克癥狀,要高度警惕懷疑為重組人粒細胞集落刺激因子的藥物不良反應(yīng),及時采取救治措施,避免致死性事件的發(fā)生。

利益沖突:所有作者聲明無利益沖突。